TRAMADOL v nové lékové formě s 24 hodinovým uvolňováním ALEXANDRA ŠULCOVÁ Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav, Brno

TRAMADOL syntetický derivát opioidu kodeinu (metabolit antidepresiva trazodonu) hydrochlorid tramadolu (racemická forma 2 enantiomerů) 1977 – dosud : ve více než 100 zemích (Shipton, 2000)

slabé opioidy (tramadol): Podle VAS (vizuálně analogové škály hodnocení bolesti) a třístupňového analgetického žebříčku WHO slabé opioidy (tramadol): VAS 4 – 7 II. stupeň

Podle: Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti Doležal a kol., Bolest, 2006, 9: 9-18; www. svl.cy/Files/public/svl/Dp_2004/Farmakoterapie_Bolesti.pdf t r a m a d o l i v I. stupni při kontraindikaci inhibitorů COX a nesteroidních antiflogistik (75-100 mg) v II. stupni 75 mg případně s paracetamolem 650 mg

HYDROCHLORID TRAMADOLU (= racemická směs 2 enantiomerů) oba enantiomery i M1 (O-desmetyltramadol) jsou analgeticky účinné (+) enantiomer - selektivní ligand μ opioidních receptorů, ale jen s nízkou afinitou (10x nižší než kodein) - inhibitor reuptaku 5-HT (-) enantiomer - podporuje uvolňování noradenalinu (NA) - inhibitor reuptaku NA M1 = A + B Raffa a kol., 1995; Scott a kol., 2000; Cnota a kol., 2005

HYDROCHLORID TRAMADOLU (= racemická směs 2 enantiomerů) oba enantiomery i M1 (O-desmetyltramadol) jsou analgeticky účinné - MECHANISMUS A) inhibicí μ receptorů potlačení vedení signálů vzestupnou dráhou bolesti B) serotonergními a adrenergními účinky podpora descendentního analgetického systému M1 = A + B Raffa a kol., 1995; Scott a kol., 2000; Cnota a kol., 2005

HYDROCHLORID TRAMADOLU (= racemická směs 2 enantiomerů) bioekvivalence analgetické účinnosti při srovnání - morfin s.c. / tramadol p.o. (i.m.): 10 mg / 150 mg (100 mg) 20 mg / 300 mg (200 mg) 30 mg / 450 mg (300 mg) 40 mg / 600 mg (400 mg)

HYDROCHLORID TRAMADOLU (= racemická směs 2 enantiomerů) nežádoucí účinky (Arfken a Cicero, 2003; Mongin a kol., 2004) - nízký potenciál závislosti, abstinenční sy. mírný - nevolnost zvracení, zácpa - neaktivují peptické ulcerace toxikologie (Murray, 2002; Mathiesen a kol., 2004) - nebyly prokázány žádné histopatologické, neuropatologické, teratogenní, mutagenní, karcinogenní účinky

Při léčbě chronické bolesti je důležité dosáhnout kontinuálního analgetického působení bez návratu bolesti mezi aplikacemi analgetika přípravky s postupným prodlouženým uvolňováním léčiva správné dávkovací schéma

Farmakokinetika tramadolu léková forma s rychlým uvolňováním (Lintz a kol., 1986) Cmax - do 2 hod t1/2 = 5 - 6 hod aplikace 4 – 6 x denně léková formy s prodlouženým uvolňováním “SINGLE UNIT FORM“ nižší Cmax, delší Tmax, prodloužená účinnost “MULTIPLE UNIT FORMS“ různé navázání léčiva, s různě rychlým uvolňováním

přípravky s postupným prodlouženým uvolňováním léčiva mívají pomalý nástup účinku při chronickém podávání však lze dosáhnout ustálené účinné hladiny analgetika v krvi POŽADAVEK - - pokud možno co nejdelší intervaly mezi dávkami při zachování ustálené hladiny léčiva v krvi

HYDROCHLORID TRAMADOLU (= racemická směs 2 enantiomerů) optimální krevní hladina pro analgetické působení s minimalizováním nežádoucích účinků: 100 – 300 ng/ml NOAX uno – Medicom International s.r.o. - výše uvedená plasmatická hladina do 2 hod. - přetrvává 14 – 16 hod. - neklesá pod 100 ng/ml do 24 hod.

NOAX uno – Medicom International s.r.o.

Technologie CONTRAMID® - NOAX uno Tableta ze 2 částí: vnější obal s ¼ dávky dobře rozpustného tramadolu, která se uvolní do 2 hod po podání unikátní gelové jádro, uvolňující zbytek dávky během 22 - 24 hod léčivo vázáno v síťově uspořádané amylóze (CONTRAMID®, Labopharm, US Patent)

léčivo vázáno v síťově uspořádáné amylóze (CONTRAMID®, Labopharm, US Patent) vnější vrstva amylózového jádra formuje semipermeabilní membránu, prodlužující a zpomalující působení tekutin na rozpouštění léčiva

Technologie CONTRAMID® - formování semipermeabilní membrány (zobrazení nukleární magnetickou resonancí) Max. 45 min 8 hod 16 hod Min. Biomacromolecules. 2005;6(6):3367-72

léčivo vázáno v síťově uspořádáné amylóze (CONTRAMID®, Labopharm, US Patent) vnější vrstva amylózového jádra formuje semipermeabilní membránu, prodlužující a zpomalující působení tekutin na rozpouštění léčiva amylózové jádro v GIT bobtná, povrch se stává gelovitým a porézním → z něj relativně konstantní uvolňování léčiva

NOAX uno - Technologie CONTRAMID® TABLETY nutno polykat celé, nepoškozené a s větší dávkou tekutiny 1x DENNĚ, nejlépe večer současné požití potravy může zvýšit Cmax až o 50%, 75% biologická dostupnost se však nemění (Mongin a kol., 2004)

Rozdíly plasmatických hladin tramadolu u každého z 23 subjektů po první a druhé dávce Rozdíly plasmatických hladin tramadolu (μg/l) Čas (h) www.medscape.com: Cnota et al., Clin Drug Invest, 2005, 25(7):435-443

NOAX uno MONOCRIXO®LP → u NOAX uno rychlejší návrat k vyrovnané 200 mg, 1x denně t1/2 6. 1 hod. 200 mg, 1x denně t1/2 8 - 9 hod. při vynechání 1 dávky při chronickém užívání → u NOAX uno rychlejší návrat k vyrovnané terapeutické hladině

Tramadol Contramid® (NOAX uno , Medicom International, s.r.o.) III. fáze klinického zkoušení probíhala mezinárodně v multicentrickém a otevřeném uspořádání s velkými počty pacientů (v 21 centrech, ve 4 zemích – Anglie, Francie, Maďarsko, Rusko)

Tramadol Contramid® (NOAX uno , Medicom International, s.r.o.) ZÁVĚRY: III. fáze klinického zkoušení, cca 1000 pacientů titrovaných pro optimální individuální dávkování 200 -300 mg/den/12 týdnů ZÁVĚRY:

ZÁVĚRY: 24 hod. analgetický efekt srovnatelný s ostatními dostupnými formami tramadolu účinné plasmatické koncentrace v kratším čase a stabilnější než po ostatních SR formách srovnatelná toxikologická bezpečnost ; signifikantně menší výskyt nežádoucích účinků: závratí, zvracení a bolestí hlavy snášenlivost a bezpečnost přípravku se zvyšuje při chronickém podávání (cca 500 pacientů po 6 měsíců; 250 pacientů po 12 měsíců)

KONTRAINDIKACE léčby Tramadolem Contramid® hypersensitivita k tramadolu hypersesnitivita k ostatním složkám přípravku otravy látkami s tlumivým účinkem na CNS těžká insuficience jater neléčená epilepsie souběžná léčba karbamazepinem kojení léčba IMAO v posledních 15 dnech

ZÁVĚRY (pokr.): Tramadol Contramid® - v ČR registrovaný NOAX uno (Medicom International, s.r.o) je vhodným analgetickým léčivem u akutních i chronických středních (VAS 4 –7) a nejsilnějších bolestí (VAS 7 –10). NOAX uno - tabblety à 100 mg, 200 mg, 300 mg (Počáteční dávka 100mg/den, při potřebě zvyšovat o 100 mg každý 2. – 3. den až do výše 400 mg/den.)

Děkuji za pozornost