Mechanizované Si nanočástice (MSNPs): Nový zlom v teranostice Jiří Hlubuček
Obsah Úvod Způsoby aktivace Pokroky v oblasti biologie co jsou MSNPs světlem pH redoxně enzymaticky Pokroky v oblasti biologie in vitro – autonomní, kontrolované in vivo
Úvod MSNPs mají 3 složky: pevný nosič – nejčastěji MCM - 41 „užitečný náklad“ – léčiva, zobrazovací činidla vnější mechanizmus – rotaxany a pseudorotaxany Rotaxan [2] monovrstva rotaxanů na povrchu nosiče schéma uvolnění obsahu pórů pomocí rotaxanu [1]
Vnější mechanizmus A) lineární stonek – připojení rotaxanu k povrchu SNPs B) vtokové kroužky – zadržují náklad C) alternativní kroužkové vazebné místo nebo slabý štěpitelný bod D) uzávěry na koncích stonků Vnější mechanizmus ve formě rotaxanu [3]
Rotaxany CBPQT4+ (cyclobis-(paraquat-p-phenylene)) – nedostatek e- BHEEN (1,5-bis[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]naphthalene) – přebytek e- Velká afinita - navléknutí Makrocyklus CBPQT⁴⁺[4] Stonek BHEEN [5]
Způsoby aktivace Nevodná rozpouštědla Vodné roztoky Změnou redoxního potenciálu Světlem Vodné roztoky Změnou pH Enzymaticky
Redoxní aktivace Bistabilní rotaxany - možnost otevírání a uzavírání TTF [6] Redoxní aktivace Bistabilní rotaxany - možnost otevírání a uzavírání CBPQT4+ - větší afinita k TTF TTF + Fe(ClO4)3 . 6H2O -> TTF2+ TTF2+ + kys. askorbová -> TTF DNP (1,5-dioxynaphthalene) TTF (tetrathiafulvalene) Oxidace - uzavření Redukce - otevření TTF2+ Schema posunu uzávěru CBPQT4+ [1]
Aktivace světlem A) Fotosenzitizátor – fotoindukovaný přenos Trans a cis azobenzen [8] Aktivace světlem A) Fotosenzitizátor – fotoindukovaný přenos elektronů na CBPQT4+ B) Fotoaktivní azobenzenové „nanopoháněče“ Nepřetržitá fotoizomerizace Trans konformace Viditelné světlo UV Cis konformace Azobenzenové „nanopoháněče“ uvnitř póru MSNP [7]
pH aktivace ve vodě Supramolekulární systém uzávěr - α-CD (cyklodextrin) stonek – obsahuje anilínové skupiny α-cyklodextrin [9] Protonace dusíkových atomů při nižším pH – snížení vazebné afinity Uvolnění léčiva z duté mezoporézní SNP pomocí pH [10]
pH aktivace ve vodě Imobilizované kroužky - β-CD Pohyblivé stonky - rhodamine B/benzidin Schopnost uvolnit nejdříve malé a potom velké částice β –cyklodextrin [9] Štěpitelné iminové dvojné vazby Fosfonátová SNP Nanopísty aktivované pomocí pH [11]
Enzymatická aktivace Biokompatibilní, enzym-citlivý nanokontejner PEG Esterově vázaný adamantyl Schema funkce nanokontejneru [12]
Pokrok v oblasti biologie Intracelulární dodání léčiv pomocí SNPs Bez vnějšího mechanismu Pouze hydrofobní léčiva (paclitaxel – cytostatikum) Prázdné SNPs – netoxická vozidla pro dodávání léčiv do buněk První úspěšné fungování MSNPs v buňkách Azobenzeny a campothecin (CPT), ozáření 413 nm, povrchové Apoptóza pankreatických rakovinných buněk důsledkem uvolnění CPT po ozáření 1 min(a), 3 min(b), 5 min(c), 10 min(d) [1]
Autonomní in vitro uvolnění Neutrální prostředí – β-CD vázán na benzimidazol Kyselé prostředí – protonace, uvolnění β-cyklodextrin [1] Benzimidazol [1] Hoechst 33342, used to image the internal compartments of cells, or doxorubicin, a powerful cancer therapeutic drug which induces apoptosis Doxorubicin a Hoechst 33342 [1] Protonace benzimadazolu v kyselém prostředí [1]
Kontrolované in vitro uvolnění Magnetická aktivace – kov nebo oxid kovu MCSNPs (magnetic-core silica nanoparticles) Teplotně citlivé zařízení Doxorubicin CB6 [1] Zn dopovaný nanokrystaly Fe3O4 Uvolnění léčiva z MCSNP oscilací magnetického pole [1]
Kontrolované in vitro uvolnění Zobrazení MCSNPs – rhodamin B Dodávání léčiv, sledování velikosti nádoru Buňky karcinomu prsu. MCSNPs bez magnetického pole(a), 16 % buněk zabito při aplikaci oscilujícího mag. pole bez doxorubicinu(b), 37 % buněk zabito - MCNSPs s doxorubicinem po aplikaci mag. pole(c). [1]
Počáteční studie na zvířatech SNPs netoxické a fungující pro dodávání léčiv in vivo Fluorescentní SNPs myším 10 dní dávka 1 mg/den Vylučování z organismu Uchovávání a dodávání CPT do nádorových tkání Schéma ukazuje jak MSNPs, pokud jsou vpraveny do organismu s nádorovým onemocněním, jsou schopny se lokalizovat uvnitř a okolo nemocné tkáně a zobrazit signál (diagnóza), a uvolnit léčiva k eliminaci nemocných buněk (léčba) [1]
Reference [1] Ambrogio, M. W. et al. Mechanized silica nanoparticles: a new frontier in theranostic nanomedicine. Accounts of Chemical Research, 2011, vol. 44, no. 10. PMID: 21675720 PMCID: PMC3196789. p. 903–913. DOI: 10.1021/ar200018x. [2] Rotaxane. 2014 [cit. 27. prosinec 2014]. URL <http://en.wikipedia.org/wiki/Rotaxane> [3] Yan, H. et al. A Photoswitchable [2]Rotaxane Array on Graphene Oxide. Asian Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 1, no. 4. p. 314–318. DOI: 10.1002/ajoc.201200102. [4] Miljanić, O. Š. â Stoddart, J. F. Dynamic donor–acceptor [2]catenanes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, vol. 104, no. 32. PMID: 17670941PMCID: PMC1941822. p. 12966–12970. DOI: 10.1073/pnas.0704136104. [5] 1,5-bis[2-(hydroxyethoxy)ethoxy]naphthalene | ChemSpider. [cit. 28. prosinec 2014]. URL <http://www.chemspider.com/Chemical- Structure.25933635.html> [6] Tetrathiafulvalene. 2014 [cit. 27. prosince 2014]. URL <http://en.wikipedia.org/wiki/Tetrathiafulvalene>
Reference [7] Cotí, K. K. et al. Mechanised nanoparticles for drug delivery. Nanoscale, 2009, vol. 1, no. 1. p. 16–39. DOI: 10.1039/B9NR00162J. [8] Azobenzene. 2014 [cit. 27. prosince 2014]. URL <http://en.wikipedia.org/wiki/Azobenzene> [9] Cyclodextrin. 2014 [cit. 27. prosince 2014]. URL <http://en.wikipedia.org/wiki/Cyclodextrin> [10] Du, L. et al. Controlled-access hollow mechanized silica nanocontainers. Journal of the American Chemical Society, 2009, vol. 131, no. 42. PMID: 19799420. p. 15136–15142. DOI: 10.1021/ja904982j. [11] Zhao, Y.-L. et al. pH-operated nanopistons on the surfaces of mesoporous silica nanoparticles. Journal of the American Chemical Society, 2010, vol. 132, no. 37. PMID: 20799689. p. 13016–13025. DOI: 10.1021/ja105371u. [12] Patel, K. et al. Enzyme-Responsive Snap-Top Covered Silica Nanocontainers. Journal of the American Chemical Society, 2008, vol. 130, no. 8. p. 2382–2383. DOI: 10.1021/ja0772086.
Děkuji za pozornost