Management nežádoucích účinků trojkombinační léčby HCV Petr Husa Klinika infekčních chorob FN Brno a LF MU, MHD 2012. Sympozium Roche, Karlovy Vary, 16. května 2012 HCV, hepatitis C virus.

BOC, TVR - inhibitory HCV NS3/4A proteázy Bacon: p1208D; VICTRELIS Summary of Product Characteristics: p14A Váží se kovalentně, ale reverzibilně, na aktivní místo HCV NS3, tím přerušují štěpení polyproteinu a tak inhibují virový replikační proces1 Kombinovaná terapie DAA+PEG-IFN+RBV působí2 Přímo proti replikaci HCV Stimuluje hostitelskou imunitní reakci proti viru Ray: p2159A (perm req) Lopez-Labrador: p163A, p164A,B BOC, TVR inhibují tvorbu proteinů potřebných pro replikaci HCV Host cell Surface receptors HCV Key points: VICTRELISTM (boceprevir) is a new specific and direct-acting antiviral non-structural (NS)3/4A protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) genotype 1 that targets the HCV life cycle by blocking the activity of the NS3/4A protease1 Background: VICTRELIS covalently but reversibly binds to the HCV NS3 active site, interrupting the cleavage activity and inhibiting the viral replication process1 Bacon: p1208D; VICTRELIS Summary of Product Characteristics: p14A X X 1. Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. 2. Lopez-Labrador F. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2008:3:157–167. 3. Adapted from Ray SC et al. In: Mandell GL et al. Principles and Practices of Infectious Diseases. 7th ed. Churchill Livingstone Elsevier; 2010:2157–2185. 2 Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:1207–1217. VICTRELIS Summary of Product Characteristics. 2

Nežádoucí účinky léčby DAAs

TVR – souhrn nežádoucích účinků

BOC – souhrn nežádoucích účinků

Anémie

SPRINT-2: BOC a anémie

TVR a anémie (souhrn studií)

TVR a časový vývoj anémie (souhrn studií fázi II a III)

Management anémie ve studiích s BOC a TVR

TVR – vliv anémie a redukce RBV na SVR

BOC – vliv anémie, redukce RBV a EPO na SVR

Management anémie při léčbě DAAs Četnost výskytu a hloubka anémie jsou při léčbě BOC/TVR častější než při terapii pouze PEG-IFN/RBV Možnosti ovlivnění: Redukce dávky ribavirinu Podání EPO Podání transfuzí Dosažení SVR není žádnou léčbou anémie ovlivněno

Exantém

Exantém při léčbě telaprevirem (TVR) velmi častý - 50-55% léčených v klinických studiích TVR mělo exantém - výskyt asi o 20 % častější než při léčbě pouze PEG-IFN a RBV většinou (> 90%) byla vyrážka ekzematózní, mírná, odpovídající na léčbu charakter exantému odlišný od alergického, podobný vyrážce, která se vyskytuje u léčby PEG-IFN/RBV dosud se vyskytlo jen několik případů těžkých kožních reakcí, po vysazení léčby se zcela upravily Key Point Telaprevir- and boceprevir-based therapy have the potential to significantly improve SVR rates among HCV genotype 1-infected treatment-naive patients. However, with these increased response rates there are also additional patient management considerations. Particularly, telaprevir may lead to increases in anemia, rash and anorectal events, which are generally manageable and do not lead to discontinuation. In addition, boceprevir can increase the occurrence of anemia and dysgeusia. Notes Treatment with DAAs may result in additional patient management considerations. With telaprevir treatment, increased rash, anemia and anorectal events have been recorded.1–4 With boceprevir treatment, increased anemia and dysgeusia events may occur.5,6 Rash events with telaprevir are generally mild or moderate and can be managed using the rash management plan implemented for Phase 3 trials. Study drug interruption is generally not needed for grade 1 rash. For grade 2 rash, treatment interruption is sometimes required, in which case the telaprevir component should be removed from the regimen first. For grade 3 rash, telaprevir treatment must be stopped immediately. Rash adverse events resulted in 6% discontinuation of telaprevir, were manageable and reversible upon cessation of treatment. Anemia was observed at higher frequency in patients treated with boceprevir and telaprevir. Anemia occurred in around 30% of patients treated with telaprevir and half of patients treated with boceprevir. Patients treated in the SPRINT-1 boceprevir trial frequently received erythropoietin. However, erythropoietin was not allowed during telaprevir dosing in the PROVE trials. References 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A. 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A. 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04. 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/ UCM252562.pdf 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206. 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17. 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17 15

Mírný exantém (Stupeň 1) Kožní erupce lokalizované a/nebo s omezenou distribucí Svědění +/- Přerušení léčby TVR není obvykle nutné Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr 16

TVR – vyrážka – stupeň 1 Hezode C. PHC 2012

TVR – vyrážka – stupeň 1 Weiland O. PHC 2012

Středně závažný exantém (Stupeň 2) difuzní erupce do 50 % povrchu těla s/bez povrchového olupování, pruritu nebo postižení sliznic Přerušení léčby TVR není obvykle nutné Pokud je přerušení léčby nutné (např. progredující vyrážka), vysadit nejprve TVR Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV topicky KS, lokálně nebo celkově antihistaminika, nechodit na slunce Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr 19

TVR – vyrážka – Grade 2

TVR – vyrážka – stupeň 2 Weiland O. PHC 2012

Závažný exantém (Stupeň 3) generalizovaná kožní erupce postihující buď >50% tělesného povrchu nebo provázená některým z dalších příznaků nebo těžkou alterací celkového stavu vesikuly nebo buly povrchové ulcerace sliznic epidemální detachment palpovatelná purpura drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) erythema multiforme (EM) acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) Léčbu TVR ihned zastavit Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr 23

Život ohrožující kožní projevy (Stupeň 4) toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom generalizované bulózní erupce Okamžité a trvalé ukončení léčby TVR i ostatními podávanými léky Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

Dysgeusia

Dysgeusia Velmi častá při léčbě BOC (37-43 %) Kovová (hořká) pachuť v ústech Vede ke zhoršení chuti k jídlu, nevolnosti, podílí se na váhovém úbytku Léčba dysgeusie = obtížná: Často pít Často jíst malé dávky potravy Individuální přístupy dle tolerance

Anorektální syndrom

Anorektální syndrom po TVR Objevuje se většinou během prvních 2 týdnů léčby Hlášen jako anální pruritus, anorektální diskomfort, hemorrhoidy Týká se asi 25 % léčených Mechanismus vzniku není jasný Léčba symptomatická: Lokální anestetika (při pálení) Steroidní masti (při svědění) Systémová antihistaminika Léčba TVR může pokračovat Výrazné zlepšení nebo úplné vymizení po skončení léčby TVR

Interakce s jinými léky

Lékové interakce BOC/TVR BOC/TVR jsou inhibitory CYP3A4 BOC je primárně metabolizován aldo-ketoreduktázou a částečně CYP3A4/5, telaprevir jen CYP3A4 Zhruba polovina všech užívaných léků je metabolizována CYP3A4 Seznam lékových interakcí je velmi dlouhý Nutné ověření metabolických cest všech léků podávaných současně s BOC/TVR

Léky kontraindikované při léčbě BOC/TVR Léková třída Kontraindikace s BOC[1] Kontraindikace s TVR[2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A Antimycobacterials Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone Neuroleptic Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz