ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY

FARMAKOKINETIKA Zabývá se procesy, které modifikují časový průběh koncentrace léčiva v organismu a popisuje je vhodnými farmakokinetickými parametry Vliv organismu na lék absorpce distribuce eliminace (biotransformace, exkrece)

Použití farmakokinetických principů ve farmakoterapii Zjištění vztahu mezi účinkem a efektivním koncentračním rozmezím v krvi nebo v plazmě Výpočet vhodného dávkovacího intervalu za účelem stanovení optimálního dávkovacího schématu Výpočet důležitých farmakokinetických parametrů

ABSORPCE def. jako přechod léčiva biologickými membránami z místa aplikace do krevního oběhu v někt. pří. se neuplatní → inhalace aerosolů bronchodilatancií, systémová i.v. aplikace, tj. přímo do krevního oběhu ovlivněna: fyz.chem. vlastnostmi léčiva koncentrací léčiva, pH prostředí, velikostí absorpční plochy, cirkulací v mí. absorpce u každého orgánu GIT uvést také něco málo k ovlivnění absorpce na dané úrovni – tzn. : zrychlení a zpomalení vyprázdnění žaludku, zvýšená/snížená motilita GIT (běžně, lékově navozená), interference s potravou, krevní průtok orgány GITu, fyzchem. vl lč, lékové formy… U i.v. podání: celá D se dostává do systémového řečiště, rychlý nástup účinku. Výhodné např. u léčiv s úzkým terap. rozmezím, špatně vstřebatelných, silně dráždivých, s metabolismem 1. průchodu, v urgentních stavech. Nevýhodou je zejm. riziko embolie, nelze použít retardované LF (zatím experimentální-nanočásticové, lipozomy, magnetický targetting).

Cesty transportu léčiv

Dutina ústní a sublinguální absorpce sliznice dutiny ústní – silně prokrvená, tenká epitelová vrstva, lipidová bariéra → vstřebání především lipofilních léčiv př. nitroglycerin (NTG) apomorfin, fentanyl, tramadol nástup účinku do 15 minut

Žaludek kyselé prostředí, pH = 1-3 rozklad některých léčiv → enterosolventní obal usnadňuje absorpci slabých kyselin (paracetamol, salicylany, barbituráty) potlačením jejich disociace ion trapping bazických látek může vést i k vylučování parenterálně podaných léčiv do žaludku (morfin)

Tenké střevo hlavním místem vstřebání většiny p.o. podaných léčiv (zejm. proximální i jejunum) především vstřebání lipidovou difúzí přenašečové systémy (levodopa – přenašeč pro Phe, 5 – FU – přenašeče pro U a T) absorpční plocha (řasy, klky, mikroklky) cca 200 m2 pH = 5-8, místem vstřebávání slabých K a B ovšemže také spousta selektivních přenašečů

Tlusté střevo, rectum absorpce z tlustého střeva méně významná – malá absorpční plocha, hutný obsah omezuje kontakt se sliznicí rektum – nevelká, ale dobře prokrvená absorpční plocha léčivo podané per rectum se vyhne kyselému obsahu žaludku, střevním enzymům a částečně i metab. 1. průchodu játry Děti, zvracení, bezvědomí

Absorpce léčiv v plicích plíce – místem absorpce i eliminace inhalačních celkových anestetik velká rychlost dějů ← velká plocha plic 50-100 m2, bohaté prokrvení, slabá membr., hnací silou rozdíl parciál. tlaků mezi alveolem a krví rychlý nástup účinku, vyhnutí se first – pass efektu, lokální aplikace léčiva na místo účinku (antiastmatika) natrií kromoglykás – absorpce lipidovou difúzí a aktivním transportem

Absorpce kůží léčiva obvykle aplikovaná na kůži pro lokální působení většina léčiv se neporušenou kůží absorbuje špatně pro nedostatečnou lipofilitu léčebné využití našly transdermální formy estrogenů, NTG, skopolaminu (emeze), nikotinu (odvykání kouření)

Absorpce po parenterálním podání intramuskulární (i.m.) a podkožní (s.c.) většinou efekt rychleji než po p.o. podání, po i.m. podání než po s.c. (← lepší prokrvení svalů) výhoda: není metab. 1. průchodu játry, relativně rychlý nástup účinku nevýhoda: bolestivost, riziko tkáň. nekróz, mikrobiální kontaminace, poškození nervů, Hoigné sy.

Absorpce látek a biologická ekvivalence Absorpce je charakterizována rychlostí a rozsahem děje Biologická dostupnost: rozsah, ve ketrém léčivo dosáhne systémové cirkulace a následně pak místa svého účinku Závisí na způsobu podání léčiva Je určována z poměru AUC p.o. a AUC i.v.

DISTRIBUCE přesun léčiva ze systémové cirkulace do tkání nebo tělesných tekutin Faktory ovlivňující distribuci: vazba na plazmatické bílkoviny Regionální rozdíly pH Transportní mechanismy permeabilitě kapilár rozsahu prokrvení F – CH vlastnostech léčiva (lipofilita, ionizace)

Propustnost kapilár endotelové bu. (mají mezibu. póry, umožňují „bulk flow“ palzm. vody s nízkoMr léčivy) – velikost molekuly určuje rychlost přesunu přes kapiláry velké molekuly mohou přecházet pinocytózou těsné spoje (endotel CNS)→ základ HEB sertoli-sertoli junctions také tight …

Vazba na plazmatické proteiny jen málo léčiv rozpuštěno v plazmatické vodě → většina ve vazbě na plazmat. mol. kyselá léčiva – vázaná zejm. na albumin zásadité l. – hl. lipoproteiny, β-globulin, α1-kyselý glykoprotein jen volné léčivo může: prostoupit stěnou kapilár, být metabolizováno a vylučováno, vázat se např. na receptor a vyvolat účinek Albumin – váže hojně slabě kyselé l.; 1 nebo 2 mol. kyselého léčiva se váží na 1 mol. albuminu nespecif. vazbami, mnoho léčiv vzájemně soutěží o vazebné místo → l. s vyšší afinitou vytěsňují léčiva s nižší afinitou, tj. významné hl. u l. s vazbou nad 90% (př. warfarin a NSAID interakce, methotrexát vytěsňován ASA, ta navíc zvyšuje jeho renální exkreci…, PAD (tolbutamid), sulfonamidy… saturace vazebných míst – snadno dojde k předávkování. Alfa1-kyselý glykoprotein- jeho hla. stoupají zejm. po operacích, ve stresu; vazba bazických léčiv a bilirubinu – IT: PEN, sulfonamidy, salicyláty, fenylbutazon – vytěsnění bilirubinu a jádrový ikterus u novorozenců (ještě nerozvinutý detox. s kys. glukuronovou)

Distribuční objem Vd Farmakokinetický parametr v posuzování procesu dispozice léčiv v organismu fiktivní objem, ve kterém by se při rovnoměrném rozptýlení léčiva vytvořila stejná koncentrace jako v plazmě Mnoho léčiv má vyšší Vd než skutečný V tělesných kompartmentů

Distribuce léčiv do tělesných tekutin a tkání Distribuční kompartment Vd (l) léčivo Krevní plazma 4 Heparin, warfarin, furosemid Intersticiální tekutina 10 – 20 Aspirin, ampicilin, streptomycin Intrasticiální tekutina 22 – 42 Methyldopa, nitroglycerin Tuková tkáň > 70 DDT, thiopental Kosti, zuby Tetracykliny,

Tělesné kompartmenty

Distribuce léčiv silná vazba na plazmatické proteiny (↓ intenzita, oddálení, prodloužení účinku léčiva) zdánlivý distribuční objem (Vd) nehomogenní distribuce (vazba na plazmat. proteiny ↓ Vd, vazba na extravaskulární tkáně ↑ Vd) akumulace léčiv (chlorpromazin, chlorochin – sítnice, tetracykliny – kosti…)

ELIMINACE proces, při kterém se odstraňuje aktivní forma léčiva z organismu

ELIMINACE se dělí na METABOLISMUS (chemická přeměna molekuly léčiva) a EXKRECI (vyloučení léčiva z organismu) rychlost, jakou je léčivo eliminováno z organismu je funkcí metabolismu i exkrece je popisována f.-kinetickými parametry: eliminační poločas (T1/2) systémová clearance (CL, ml.čas-1)

METABOLIZACE Princip: zvýší polaritu léčiva, čímž usnadní vyloučení léčiva z organismu dochází k chemické přeměně molekuly léčiva → tvorba látek s: výrazně redukovanou farmakologickou aktivitou (pentobarbital) s přibližně stejnou aktivitou (metamfetamin→amfetamin) výrazně potencovanou aktivitou (proléčiva~prodrugs, enelapril→enelaprilát)

2 FÁZE BIOTRANSFORMACÍ I. FÁZE, tzv. nesyntetická – zahrnuje oxidace, redukce a hydrolýzu II. FÁZE, tzv. syntetická, konjugační (konjugace – navázání endogenní komponenty) některá léčiva vstupují přímo do II. fáze metabolizace, jiná mohou být exkretována bez konjugace

I. FÁZE zavedení polární funkční skupiny do molekuly léčiva (-OH, -NH2, -COOH) rce. ve většině případů katalyzovány monooxygenázovým systémem CYP 450 OXIDAČNÍ REAKCE: hydroxylace(pentobarbital→hydroxypentob.) O-dealkylace (kodein→morfin) O-deaminace (amfetamin→fenylpropan) N-oxidace (imipramin, morfin) oxidace alif. alkoholů (ethanol→acetaldehyd→k.octová)

I. FÁZE MINORITNÍ REDUKČNÍ REAKCE: HYDROLYTICKÉ REAKCE: reduktázy – výskyt v ER i cytosolu; navíc MO v ileu a kolon bohaté na reduktázy → mohou přispívat k metabolismu xenobiotik zejm. azoredukce (prontosil→sulfanilamid) nitro-redukce, redukce aldehydů, ketolátek HYDROLYTICKÉ REAKCE: většina enzymů vně ER, kdekoli - hydrolázy AChE, BuChE, amidázy sukcinylcholinový polymorfismus

II. FÁZE - KONJUGACE konjugace reaktivní skupiny s endogenní molekulou: k. glukuronová, sulfát, glycin, acetát, glutathion, aminokyseliny zisk téměř vždy farmakologicky neaktivního, hydrofilního metabolitu

TYPY KONJUGAČNÍCH REAKCÍ

GLUKURONIDOVÁ KONJUGACE nejčastější metabolická reakce substráty obsahují –OH, -NH-, -COOH skupiny katalyzuje je UDP-glukuronyltransferáza – přítomná v játrech, ledvinách, střevě, plicích kofaktorem kys. glukuronová metabolity se exkretují do žluči a tenkého střeva odkud se mohou znovu resorbovat podobně endogenní l. se steroidní strukturou, patol. stavy: kernikterus, gray-baby sy., crigler-najar. sy., gilbertův sy. – pokud bude čas

SULFÁTOVÁ KONJUGACE 2. nejdůležitější syntetická reakce v bu. cytoplazmě enzym: sulfotransferáza kofaktorem je 3-fosdoadenosin-5-fosfosulfát (PAPS) saturabilní ← výsledek deplece PAPS např. ASA, steroidy, methyldopa

N-ACETYLACE enzym N-acetyltransferáza – přítomná v bu. cytoplazmě mnoha tkání (játra, střeva, ledviny, plíce, placenta) kofaktorem je acetyl-CoA polymorfismus: rychlí a pomalí metabolizátoři isoniazidu acetylderiváty sulfonamidů → nízká rozpustnost ve vodě → precipitace a krystalurie (prevencí dostatečný příjem tekutin)

METHYLACE, KONJUGACE S GLUTHATHIONEM, AMINOKYSELINAMI METHYLACE: enzym methyltransferasa – v cytosolu a ER mnoha orgánů; kofaktorem S-adenosylmethionin; různé N-, O-, S-methyl deriváty tvořeny různými methyltransferázami (COMT) GLUTATHIONOVÁ KONJUGACE: typické pro aromatické sloučeniny; N-acetylcysteinové deriváty → exkrece močí AMINOKYSELINOVÁ KONJUGACE: zejm. karboxylové kyseliny; konjugace s glycinem, taurinem, glutaminem, ornithinem

Faktory ovlivňující biotransformaci léčiv věk farmakogenetické aspekty (SNP) mezidruhové rozdíly (sulfanilamid) patologické stavy (hepatitis, cirhóza) pohlaví potrava současné podání více léčiv (inhibice, indukce) intestinální mikroflóra

EXKRECE vylučování léčiv z organismu do vnějšího prostředí probíhá podle obecných zákonitostí přechodu látek přes biologické membrány nejdůležitější cestou jsou ledviny, dále exkrece do žluči, sliznicí střev, plícemi, mateřským mlékem, menší význam má exkrece slinami, slzami a potem

RENÁLNÍ EXKRECE ledviny – hlavní exkreční orgán řady léčiv, zvl. hydrofilních 4 procesy renální exkrece léků: glomerulární filtrace aktivní tubulární sekrece pasivní tubulární reabsorpce aktivní tubulární reabsorpce

Glomerulární filtrace (GF) hydrostatický tlak hnací silou ultrafiltrace plazmy → primární moč (zdravý dospělý asi 120 ml/min) renální exkreci léčiva GF určuje: velikost molekuly a vazba na plazmatické proteiny fenestrace v endothelu kapilár umožní prostup mol. cca 20 000 D, léčiva vázaná na bí., zejm albumin (Mr = 68 000 D) bariérou tém. neprocházejí (heparin, dextran) → GF léčiv vysoce vázaných na albumin je jen málo účinná

Glomelurální filtrace

Pasivní tubulární reabsorpce reabsorpce 99% primární moči v renálních tubulech → konc. gradient pro zpětnou difúzi léčiva z lumen tubulu do cirkulace vysoce lipofilní léčiva – dobrý prostup, až z 99% reabsorbována pasivní difúzí → vylučována ledvinami velmi pomalu vysoce polární léčiva (digoxin, aminoglykosidová atb) prostupují tubuly minimálně → významná renální exkrece mnohá léčiva slabé kyseliny či baze → jejich ionizace a prostupnost tubuly závisí na pH moče (alkalizace moči NaHCO3 ↑v elimin. barb., ASA)

Pasivní tubulární reabsorpce

Aktivní tubulární sekrece na plazmatické (krevní) straně buněk prox. tubulu existují 2 nezávislé sekreční systémy: pro organické anionty (např. PEN, cefalosporiny, salicyláty…) pro organické kationty (např. morfin, dopamin, amilorid, thiamin…) slabé kyseliny mohou soutěžit o aktivní tubulární transport, který je saturabilní (př. PEN a probenecid)

Souhrn sekrečních a reabsorbčních dějů v proximálním tubulu

Aktivní tubulární reabsorpce probíhá v proximálních tubulech např. pro ionty, aminokyseliny, glukózu transportní systémy jsou na luminální straně buňky kyselina močová – podléhá v proximálním tubulu aktivní sekreci i aktivní reabsorpci

JATERNÍ EXKRECE přestup: krev→játra → játra→žluč endotel jaterních sinusoidů velmi porózní → léčiva s menší Mr než albumin snadno dosahují extracelulárního prostoru; do hepatocytů pronikají léčiva aktivním transportem a lipidovou difúzí exkrece léčiv do žluči → aktivní transportní systémy na kanalikulární membráně hepatocytu (transportéry: a) aniontů, b) kationtů, c) neionizovaných molekul, d) těžkých kovů)

ENTEROHEPATÁLNÍ CIRKULACE některá léčiva sekretovaná do žluče se pasivně reabsorbují v tenkém střevě šetří endogenní l. (ŽK, vit. D, B12, k. listovou, estrogeny) a prodlužuje účinek léčiv (morfin, fenytoin, TTC) aktivní uhlí, cholestyramin → mohou cirkulaci přerušit mnoho léčiv ve střevě ve formě konjugátů, např. s k. glukuronovou → β-glukuronidázy, sulfatázy MO

EXKRECE PLICEMI některé plyny a páry → vylučování primárně prostou difúzí rychlost eliminace dána rychlostí dýchání, průtokem krve plicemi, rozpustností l. v krvi oxid dusný→ málo rozpustný v krvi, vylučován rychle, tém. rychlostí, kterou krev dodává látku do plic → rychlé probuzení z narkózy ether → vysoce rozpustný, velké depo v krvi → pomalé probuzení z narkózy, pomalý úvod do anestezie plicní exkrece ethanolu využívá dopravní policie

EXKRECE DO MLÉKA nejvýznamnější lipidová difúze látek rychle pronikají lipofilní látky pH mateřské mléka cca 7,0 → kumulování slabých bazí (morfin, beta blokátory…), u slabých kyselin naopak rovněž aktivní transport (ranitidin) kojení může bránit vzniku „abstinenčního syndromu“ u novorozenců matek léčených např. fenobarbitalem léčivo může kontraindikovat kojení

EXKRECE POTEM A SLINAMI hlavně lipidová difúze přes epitelové bb. žláz difúze vodními póry (malé molekuly, př. urea) aktivní transport je sporný stanovení hladin léčiv ve slinách (bezbolestné, korelace s hla. volné plazmat. frakce léčiva, např. fenytoin) léčivo eliminované slinami → „chuť“ léčiva po i.v. podání exkrece léčiv a metabolitů potem → dermatitidy

MATEMATICKÝ POPIS OSUDU LÉKU V ORGANISMU FARMAKOKINETIKA (FK) MATEMATICKÝ POPIS OSUDU LÉKU V ORGANISMU

Kompartmentová analýza FK model – nejjednodušší hypotetická struktura, v níž je časový průběh konc. léčiv podobný jako v plazmě reálného organismu (při f-ter. vystačíme většinou s 1- až 2- kompartmentovým modelem) kompartment (oddíl) – jednotka o urč. objemu, ve které je lék rovnoměrně rozptýlen; rychlostní konstanty vyjadřují rychlost přesunu léku mezi kompartmenty

Schéma p.o. a i.v. podání – 1-kompartmentový model

Dvoukompartmentový model centrální kompartment – odpovídá v reálném org. obvykle krvi a dobře prokrveným orgánům (srdce, játra, ledviny) periferní kompartment – hůře prokrvené tkáně (svaly, tuk) distribuční fáze α – pokles plazmat. hladin léku způsobený eliminací (exponenciála b) distribucí (přesun z plazmy do tkání (exponenciála a) eliminační fáze β – projev eliminace léku, jehož distribuce už skončila

Schéma extravaskulárního p. o. podání a i. v Schéma extravaskulárního p.o. podání a i.v. podání – 2 – kompartmentový model

distribuční fáze β distribuční fáze α

Lineární (nesaturační) FK FK většiny léčiv podaných v terapeutických dávkách řídí se kinetikou 1. řádu rychlost děje je přímo úměrná koncentraci léčiva (GF, biotransformace) nebo koncentračnímu rozdílu (difúze) Koncentrace léčiva se snižuje monoexponenciálně

Nelineární (saturační) FK kinetika 0. řádu; méně častá Rychlost eliminace léčiva je konstantní, nezávislá na plazmatické koncentraci Příč. Omezení rychlosti biotransformace léčiva dostupností enzymu či kofaktoru Fenytoin, ethanol

Vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací léku LINEÁRNÍ FK: přímá úměra mezi dávkou léku a jeho plazmat. koncentrací v odpovídajícím časovém intervalu po podání např. dvojnásobná dávka → dvojnásobné zvýšení plazmat. koncentrací v ustáleném stavu u daného jedince NELINEÁRNÍ FK: se řídí kinetikou 0. řádu, např. eliminace EtOH, fenytoinu, salicylátů po vyšších dávkách malé zvýšení dávky → velké zvýšení koncentrací → riziko předávkování!!!

Kinetika 1. řádu (lineární) a 0. řádu (nelneární)

Absorpce a biologická dostupnost BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (BIOAVAILABILITY) – určuje, jaký podíl léčiva z podaného LP se dostane do systémového řečiště neúplná BAV (špatný rozpad tbl., degradace…) BAV je 100% po i.v. podání

AUC (area under the curve, plocha pod křivkou) používá se k výpočtům F AUC je integrací časového průběhu koncentrací F = AUC p.o./AUC i.v. …hodnota BAV TESTY BIOEKVIVALENCE (BAV) porovnání různých firemních LP s obsahem stejného léčiva podaného shodným způsobem → generikum a originální LP

Absorpční konstanta Ka vyjadřuje rychlost absorpce konstanta 1. řádu, má rozměr [hod-1] poločas absorpce (hod) = 0,693/ Ka velikost Ka ovlivní tvar, ale ne velikost AUC retardované lékové formy: často mají jinou farmakokinetiku, např. 0. řádu LAG TIME –interval mezi podáním léčiva a objevením se léčiva v systémové krvi

Distribuční objem Vd fiktivní objem, ve kterém by se při rovnoměrném rozptýlení léčiva vytvořila stejná koncentrace jako v plazmě výpočet (1-kompartmentový model: Vd = D/co

Klinický význam Vd → určení nárazové dávky při pravidelném dávkování léčiv s dlouhým poločasem by dosažení ustálených koncentrací trvalo neúměrně dlouho nárazová dávka (loading dose, LD): naplněním Vd rychle navodí žádoucí terapeutickou koncentraci LD = Vd . Css Css - je požadovaná koncentrace v ustáleném stavu

Celková clearance léčiva CL objem krve nebo plazmy, který se za časovou jednotku úplně očistí od sledované látky všemi eliminačními procesy rozměr: objem za čas (l.h-1), (ml.min-1) CL = rychlost eliminace/koncentrace vyjadřuje schopnost organismu vylučovat léčivo všemi eliminačními orgány a cestami (ledviny, plíce, pot, játra…)

rychlost dávkování Ro = CL x css Klinický význam CL → odhad udržovací dávky léčiva při opakovaném podání nebo při kontinuální infúzi rychlost dávkování Ro = CL x css při poklesu CL ne polovinu (např. při renální poruše) → k dosažení požadované css je nutné snížit dávkování na polovinu CELKOVÁ CLEARANCE RENÁLNÍ EXTRARENÁLNÍ (ZEJM. JATERNÍ)

Biologický poločas T1/2, eliminační konstanta Ke Ke (rozměr h-1 nebo min-1) vyjadřuje rychlost eliminace jako podíl z léčiva přítomného v těle vyloučený za časovou j. názornější je vyj. Ke pomocí T1/2 biologický poločas (poločas eliminace) T1/2, T0,5 je doba, za kterou poklesne množství léčiva v těle na ½. Také hladina farmaka v plazmě klesne na ½, u 2-kompartmentového modelu toto platí v eliminační β fázi

Vztah mezi Ke a T1/2 T1/2 = 0,693/ Ke = 0,7/ Ke naopak Ke = 0,693/ T1/2 = 0,7/ T1/2 biol. poločas odráží změny dvou hlavních primárních FK parametrů a CL: T1/2 = 0,693 x Vd / CL T1/2 se tedy prodlužuje v důsledku poklesu CL nebo zvětšení Vd

Klinický význam T1/2 T1/2 vyjadřuje pokles plazmatických hladin v eliminační fázi za dobu 4 – 5 biol. poločasů se ↓ hladina o cca 95%, eliminace je téměř skončena při opakovaném podání nebo při infúzi stálou rychlostí se css dosáhne za dobu 4 - 5 poločasů Př. hodnot T1/2 : dopamin: 2-5 min (podává se v i.v. infúzi) penicilin: 30-60 min digoxin: 36 hod (1,5 dne) amiodaron: cca 1 měsíc

Proč se vytvoří SS za 4-5 T1/2 Vznik ustáleného stavu (SS) při opakovaném podávání léčiva v intervalech 1 poločasu

Příklad 1A Nemocný J.K. byl hospitalizován pro pneumonii vyvolanou gramnegativními mikroorganismy. Pro antibiotickou léčbu byl vybrán tobramycin. U nemocného byl zjištěn distribuční objem (Vd) tobramycinu 45 l a celková clearance (Cl) 70 ml/min. Jakou udržovací dávku tobramycinu zvolíte pro opakované i.v. podání v intervalech 6 h, aby průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Css) dosáhla 4 mg/l?

Řešení V podmínkách ustáleného stavu plazmatické koncentrace léčiva (Css) obecně platí: rychlost přívodu = rychlost eliminace rychlost eliminace = clearance x Css = 0,07 l/min x 4 mg/ml = 0,28 mg/min = 16,8 mg/h rychlost přívodu = dávka/dávkovací interval dávka = 16,8 mg/h x 6 h = 100,8 mg

Příklad 1B jak velká by měla být nasycovací dávka, aby u nemocného J.K byl rychle navozen ustálený stav s průměrnou koncentrací tobramycinu v plazmě 4 mg/ml?

Řešení Nasycovací dávka závisí na velikosti Vd a na požadované plasmatické koncentraci v ustáleném stavu (Css) nasycovací dávka = Vd x Css = 45 l x 4 mg/l = 180 mg

Příklad 1C Za kolik hodin bude dosaženo Css (4 mg/ml) v případě, že od zahájení antibiotické léčby bude tobramycin podáván nemocnému J.K. bez nasycovací dávky, tj. v dávce 115 mg, i.v. cestou, opakovaně v intervalech 6 h?

Řešení ustálené koncentrace v plazmě bude dosaženo přibližně za dobu rovnou 4.5 – násobku biologického poločasu (t1/2) t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl t1/2 = (0,693 x 45) / 0,07 (l/min) = 445,5 min = 7,43 h časový interval potřebný k dosažení Css bude 4,5 x 7,4 = 33,3 h

příklad 2 U nemocného A.P. léčeného digoxinem se projevily příznaky intoxikace. Bylo provedeno vyšetření sérové koncentrace kardiotonika v krvi odebrané 2 h po podání s výsledkem 4 ng/ml. Renální funkce nemocného jsou v mezích normy. B Biologický poločas digoxinu u nemocného A.P. je 1,8 dne. Jak dlouho bude trvat, než plazmatická koncentrace digoxinu klesne na terapeutickou úroveň (1ng/ml)?

Řešení Plazmatická koncentrace klesne na polovinu za dobu rovnající se jednomu biologickému poločasu. Za 1,8 dne se v našem případě koncentrace sníží ze 4 ng/ml na 2 ng/ml a za dalšího 1,8 dne až na 1 ng/ml. Plazmatická koncentrace digoxinu klesne na 1 ng/ml za 3,6 dne.

Příklad 3 Verapamil a fenytoin jsou eliminovány biodegradací v játrech. Clearance verapamilu (1,5 l/min) je přibližně stejná jako průtok krve játry, zatímco clearance fenytoinu (0,1 l/min) je podstatně nižší. Jaký typ interakce je možno předpovědět, jestliže s těmito farmaky bude podán rifampicin? a. Cl verapamilu se zvýší, Cl fenytoinu se sníží b. Cl verapamilu se sníží, Cl fenytoinu se zvýší c. Cl verapamilu zůstane nezměněna, clearnace fenytoinu se zvýší d. Cl fenytoinu zůstane stejná, clearance verapamilu se zvýší

Řešení verapamil je extrahován z portální krve a metabolizován tak rychle, že jeho eliminace je limitována pouze rychlostí, s jakou je verapamil portální krví do jater dodáván, tj. průtokem krve játry. To neplatí pro fenytoin, který je extrahován a metabolizován podstatně méně. Jeho eliminace je limitována rychlostí metabolismu (clearance je mnohem nižší, nežli průtok krve játry). Jestliže se rychlost metabolismu fenytoinu zvýší vlivem indukce jaterních enzymů po podání rifampicinu, zvýší se clearance. Neplatí to pro verapamil, jelikož průtok krve játry jako limitující faktor zůstává stejný.

Příklad 5 Nemocný s A.I. s infarktem myokardu je léčen pro komorové tachyarytmie dlouhodobou i.v. infúzí lidokainu. Infúze byla zahájena v 8 h ráno, probíhá rychlostí 1,8 mg/min. Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů pro lidokain jsou: Vd = 70 l, Cl = 740 ml/min t1/2 = 1,9 h jaká bude plazmatická koncentrace lidokainu v ustáleném stavu (Css)? Za kolik hodin bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace?

Řešení Pro i.v. infúzi platí, že plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Css) Css = rychlost infúze/ Cl Css = 1,8 mg/min/0,74 l/min = 2,4 mg/l Ustáleného stavu plazmatických koncentrací bude dosaženo přibližně za 4,5 – násobek biologického poločasu eliminace lidokainu, tj. za 8,6 h od zahájení infúze.

Příklad 6 Klinický stav nemocného (komorové tachyarytmie) vyžadují infúzi prokainamidu. Biologický poločas prokainamidu je 2 h. Infúze byla zahájena v 9 h dopoledne. Ve 13 h byl odebrán vzorek krve na kontrolu plazmatické koncentrace prokainamidu. výsledek vyšetření byl 4 mg/l. Jaká bude pravděpodobná hodnota Css?

Řešení Podle křivky, která znázorňuje vztah mezi plazmatickou koncentrací a dobou infúze platí, že koncentrace dosáhne 50 % hodnoty ustáleného stavu za dobu jednoho t1/2, 75 % za dvojnásobek t1/2 atd. Od 9 h do 13 h uplynuly 4 h, tj. dvojnásobek t1/2. To znamená, že plazmatické hladiny dosáhly 75 % Css. Css bude pravděpodobně 4 mg/l x 100/75 tj. 5,3 mg/l.

Příklad 8 zdravý dobrovolník se účastní klinického zkoušení nového léku. U tohoto dobrovolníka Vd léku dosahuje 80 l a clearance 1,2 l/h. jaká bude přibližná hodnota t1/2?

Řešení t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl t1/2 = (0,693 x 80) / 1,2 (l/hod) = 46,2 h

Příklad 9 Gentamicin je dospělým nemocným s hmotností 70 – 80 kg obvykle podáván 3 – krát denně v dávce 80 mg, aby byla vrcholová plazmatická koncentrace v rozsahu terapeutického okna (cmax = 5 mg/l). Eliminace gentamicinu probíhá téměř výhradně glomerulární filtrací. Hodnota plazmatické clearance gentamicinu u dospělých s normální funkcí ledvin je 5,4 l/h. u nemocného D.P. dosahuje clearance kreatininu pouze 1/3 normální hodnoty. Jaké dávkovací schéma gentamicinu u tohoto nemocného navrhnete?

Řešení Je – li lék vylučován výhradně glomerulární filtrací a je – li u nemocného clearance snížena na 1/3, pak je i celková clearnace snížena na 1/3 a celková denní dávka léku by měla být snížena na 1/3. To je možné provést snížením jednorázové dávky na 1/3 při nezměněném dávkovacím intervalu (27 mg 3 – krát denně). Alternativně lze snížit jednorázovou dávku méně ( na ½) a prodloužit dávkovací interval (na 12 h). Druhé řešení je u gentamicinu výhodnější, protože je dosaženo vyššího rozdílu mezi vrcholovou a údolní koncentrací.

Případné dotazy ráda zodpovím na adrese estersuch@centrum.cz Děkuji za pozornost Případné dotazy ráda zodpovím na adrese estersuch@centrum.cz