Projekt ATRACTIV: design, cíle, výsledky Michal Vrablík Centrum preventivní kardiologie III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha

Standardizovaná úmrtnost v ČR 1990 - 2007

Kardiovaskulární prevence a léčba ve 21. století Životní styl Nekouřit, fyzická aktivita, mírná konzumace alkoholu, správná dieta Léky Na krevní tlak: BB, ACEI, ARB, BKK… Na krevní tuky: statiny, fibráty, ezetimib… Na krevní cukr: sulfonylurea, metformin… Na obezitu: sibutramin, orlistat Na srážení krve: ASA, warfarin…. Intervence katetrizace, stenty, bypassové operace, transplantace…

Kardiovaskulární prevence Současnost % snížení rizika Budoucnost

JAK TO ZLEPŠIT ?

Intervencí podle nových doporučení Česká společnost pro aterosklerózu Evropská kardiologická společnost Evropská společnost pro hypertenzi

Priority doporučení Manifestní KVO DM 2. typu a DM 1. typu s MAU Vysoké absolutní riziko (> 5%) Výrazně vyšší hladiny individuálních RF Příbuzní výše uvedených !

Kdo je vítěz ?

Jak utéct KVO…dosažením cílových hodnot   Populace obecně Bez KVO, riziko ≥5%, DM2, DM1 s MAU Přítomnost KVO Celkový cholesterol < 5 mmol/l < 4,5 mmol/l < 4,0 mmol/l LDL-cholesterol < 3 mmol/l < 2,5 mmol/l < 2,0 mmol/l*

Jak utéct KVO…dosažením cílových hodnot   Populace obecně Bez KVO, riziko ≥5%, DM2, DM1 s MAU Přítomnost KVO Non-HDL cholesterol (mmol/l) < 3, 8 < 3, 3 < 2, 8 Apo- B (g/l) < 1 < 0,9 < 0,8

Jak utéct KVO…dosažením optimálních hodnot HDL-Ch a TG Muži Ženy HDL-Ch (mmol/l) > 1,0 > 1,2 TG < 1,7

Prevalence zvýšení LDL cholesterolu - EUROASPIRE III S2 vs. S1 : P=0.001 S3 vs. S2 : P<0.0001 S3 vs. S1 : P<0.0001 LDL C ≥ 2.5 mmol/L for patients fasting for at least 6 hours (calculated according to Friedewald formula) www.escardio.org

Prevalence obezity EUROASPIRE III * Body mass index ≥ 30 kg/m² S2 vs. S1 : P=0.009 S3 vs. S2 : P=0.051 S3 vs. S1 : P=0.0002 www.escardio.org

Prevalence diabetu EUROASPIRE III * Self-reported history of diagnosed diabetes S2 vs. S1 : P=0.21 S3 vs. S2 : P=0.02 S3 vs. S1 : P=0.001 www.escardio.org

Projekt ATRACTIV Hodnocení možnosti redukce kardiovaskulárního rizika kombinací moderních léčebných postupů v podmínkách běžné ambulantní péče v ČR

Cíle projektu ATRACTIV Sledování výskytu rizikových faktorů kardiovaskulárního onemocnění u vysoce rizikových nemocných Analýza možností snížení KV rizika moderní léčbou arteriální hypertenze a dyslipidemie s využitím kombinační terapie Identifikace vysoce rizikových osob s genetickým postižením a jejich zařazení do specializované péče v rámci projektu MedPed Tato prezentace shrnuje první analýzu dat a výsledků sledování, další budou následovat. Výsledky skríningu geneticky podmíněných dyslipidémií budou součástí dalších výstupů projektu, které se zpracovávají.

Design projektu ATRACTIV Délka trvání 12 měsíců Průběh 10/2006 – 12/2007 Participující lékaři: celkem 464 praktičtí lékaři 453 MedPed centra 11 Zařazení pacienti: celkem 4427 mužů 2372 žen 2055 Intervence: režimová opatření + farmakoterapie DLP: atorvastatin HT: amlodipin +/- ramipril nebo perindopril nebo losartan Významná je délka trvání projektu a zastoupení všech regionů Čech a Moravy, jak praktickými lékaři, tak specialisty z MedPed center. Zařazováni byli nemocní s vysokým KV rizikem. U zařazených byla optimalizována intervence: všichni byli edukováni o zásadách změny životního stylu zaměřených na redukci hmotnosti a zvýšení pohybové aktivity. Byla upravena farmakoterapie arteriální hypertenze a dyslipidémie s využitím poznatků ze studie ASCOT- byly používány moderní kombinace antihypertenziv (ACEi a BKK) a statinu- atorvastatinu.

Základní klinická charakteristika souboru /n - 4427/ Věk (rok) 63 BMI (kg/m2) 29,9 STK (mmHg) 153 DTK (mmHg) 90 TF (tep/min) 77 Glykemie (mmol/l) 6,4 Celkový cholesterol (mmol/l) 6,8 LDL cholesterol (mmol/l) 3,9 HDL cholesterol (mmol/l) 1,6 Triglyceridy (mmol/l) 2,7 Muži (%) 47,2 Ženy (%) 52,8 Základní charakteristika účastníků ukazuje vysoké zastoupení rizikových faktorů. BMI byl těsně na hranici obezity, hodnoty krevního tlaku byly výrazně nad výší cílového TK pro vysoce rizikovou populaci. Stejně tak koncentrace celkového i LDL cholesterolu byly významně vyšší než současné cílové hodnoty pro kategorii vysokého KV rizika (tj. LDL.c < 2,5 a TC < 4,5 mmol/l). Zajímavý byl nález průměrné glykémie 6,4 mmol/l, který dokumentuje častý výskyt poruchy glukózové homeostázy (a metabolického syndromu) v české populaci v této věkové kategorii a dokládá tak známý fakt, že právě metabolický syndrom, inzulínová rezistence a diabetes mellitus 2. typu jsou nejvýznamnějšími důvody proč se zastavil pokles výskytu KVO v evropských populacích.

Přítomnost rizikových faktorů (%) Arteriální hypertenze 96. 9 Diabetes mellitus 2. typu 46. 8 Dyslipidemie 98. 6 Obvod pasu – muži (cm) 102 Obvod pasu – ženy (cm) 95 Kouření 35. 2 KV riziko – SCORE 9. 5 V souladu s předchozí charakteristikou sledovaných je patrný vysoký výskyt hlavních rizikových faktorů – kromě téměř 100% zastoupení hypertenze a dyslipidémie je významná vysoká prevalence DM 2. typu. S tím souvisí i distribuce tuku hodnocená obvodem pasu, která byla vyšší u obou pohlaví. Zastoupení kuřáctví ve sledované populaci byla také o 10% vyšší než průměr české populace. Všechny tyto faktory se podílely na vysokém celkovém KV riziku při vstupu do studie, které dosahovalo téměř 10%.

Investigátorem vedená, mezinárodní, kontrolovaná studie Design studie ASCOT 19,257 pacientů s hypertenzí ASCOT-BPLA atenolol ± bendroflumethiazid PROBE design amlodipin ± perindopril 10,305 pacientů TC ≤ 6.5 mmol/L ASCOT-LLA atorvastatin 10 mg placebo Double-blind Investigátorem vedená, mezinárodní, kontrolovaná studie

ASCOT BPLA/LLA: optimální kardiovaskulární prevence incidence / 1000 pac. let Cílový ukazatel Amlodipin  perindopril + atorvastatin Atenolol  thiazid + placebo Snížení relativního rizika Nefatální IM a fatální koronární příhoda 4.8 9.2 48% Fatální a nefatální CMP 4.6 8.2 44%

Základní charakteristiky účastníků studií ATRACTIV a ASCOT Základní charakteristiky účastníků studií Projekt ATRACTIV byl volně inspirován velkou mortalitní studií ASCOT, která ukázala, že moderní kombinační léčba antihypertenzivy a hypolipidemiky snižuje riziko cévních příhod účinněji, než léčba tradiční. Srovnání základních charakteristik účastníků obou studií ukazuje, že kromě vyššího zastoupení mužů a osob s DM 2. typu a nižšího systolického TK ve skupině nemocných ze studie ATACTIV se obě populace zásadně nelišily.

Laboratorní ukazatele účastníků studií ATRACTIV a ASCOT Laboratorní ukazatele účastníků studií V základních laboratorních markerech KV rizika byly při srovnání pacientů z ASCOT a ATRACTIV zjištěny v grafu zachycené rozdíly. Je patrné, že pacienti z Atractivu byli ve všech sledovaných parametrech horší než nemocní ze studie ASCOT. Populace obou studií se ale zásadně nelišily- v obou případech šlo o skupiny vysoce rizikových nemocných s vysokou prevalencí arteriální hypertenze, dyslipidémie a dalších RF. Proto jedním z cílů projektu ATRACTIV bylo i testování aplikovatelnosti výsledků studie ASCOT (a z nich vyplývajících doporučení pro terapii) v každodenní praxi českého lékaře.

ATRACTIV - výsledky Krevní tlak -20 -21 -11 -11 Všechny analýzy výsledků ze sledování ATRACTIV nejsou k dispozici a stále probíhají. Zatím budeme prezentovat hlavní nálezy. Optimalizace léčby arteriální hypertenze vedlo po jednom roce sledování k významným poklesům systolického i diastolického krevního tlaku bez rozdílu mezi pohlavími. Rozdíly byly významné nejen statisticky, ale i klinicky. P < 0,001

Krevní tlak v průběhu sledování ATRACTIV - výsledky Krevní tlak v průběhu sledování 132,5 80,2 152,5 90,5 Důležitým aspektem zlepšení léčby hypertenze s využitím moderní kombinace amlodipinu a ACEI(perindoprilu nebo ramiprilu) s možností volného doplnění medikace do troj- a vícekombinací je rychlost nástupu účinku. Graf ukazuje významné zlepšení systolického i diastolického krevního tlaku již při druhé návštěvě za 3 měsíce. Efekt se s délkou sledování prohlubuje až k popsaným významným poklesům TK. Průměrně bylo dosaženo cílové hodnoty diastolického TK a cílovému tlaku pro vysoce rizikovou populaci se přiblížila i hodnota Tksyst. P < 0,001

Celkový a LDL cholesterol ATRACTIV - výsledky Celkový a LDL cholesterol 23% 24% 28% 29% Kombinace režimových opatření s farmakoterapií dyslipidémie založené na atorvastatinu se promítla do zlepšení dyslipidémie. Hladiny celkového cholesterolu se snížily o čtvrtinu a téměř o jednu třetinu klesla koncentrace LDL-c. I přes dosažené výsledky je třeba zdůraznit, že většina osob ve sledování nedosáhla cílové hodnoty TC a HDL-c pro kategorii vysokého KV rizika. Z tohoto pohledu je třeba vyčkat výsledků probíhajících analýz průměrné velikosti dávek atorvastatinu a rozložení dávkovacích rozmezí spolu s vyhodnocením % dosažení cílových hodnot. P < 0,001

HDL cholesterol a triglyceridy ATRACTIV - výsledky HDL cholesterol a triglyceridy 26% 21% Současně se změnami hladin celkového a LDL-cholesterolu byl lipidogram pozitivně ovlivněn i v oblasti markerů KV rizika- triglyceridémie a hladiny HDL-cholesterolu. I přes relativní malou numerickou hodnotu nárůstu HDL-c je třeba uvést, že vzestup HDL-c o 0.026mmol/l je spojen s poklesem rizika ICHS o 2% u mužů a 3% u žen. Změna HDL-c navíc byla statisticky významná a je jistě důležitou složkou snižování KV rizika. Významné bylo také snížení průměrné koncentrace triglyceridů, které dosáhlo téměř jedné čtvrtiny u obou pohlaví. 6% 3% P < 0,001

ATRACTIV - výsledky BMI P < 0,001 .55 .65 kg/m2 kg/m2 Hladiny triglyceridémie byly kromě hypolipidemické terapie také jistě ovlivněny dalšími změnami – především snížením kalorického příjmu a vyšší fyzickou aktivitou. Tyto změny reflektují rozdíly v BMI mezi vstupní a poslední návštěvou v projektu ATRACTIV. Významný pokles BMI byl zaznamenán u obou pohlaví. P < 0,001

ATRACTIV - výsledky Obvod pasu P < 0,001 3 cm 2 cm Potěšitelné je, že změna tělesné hmotnosti byla provázena také změnou distribuce tělesného tuku. Té odpovídá pokles velikosti obvodu pasu, která se snížila u mužů i žen. P < 0,001

ATRACTIV - výsledky Glykémie Všechny změny životního stylu, pokles a redistribude tělesné hmotnosti a v neposlední řadě i vliv podávaných léků na inzulínovou sensitivitu se promítly do hladin krevního cukru. Průměrná glykémie na lačno klesla u obou pohlaví stejně a u obou pohlaví dosáhla téměř horní hranice normoglykémie.

Jakou cenu museli sledovaní zaplatit za snížení rizika ? Bezpečnost terapie v projektu ATRACTIV

Bezpečnost intervence ATRACTIV Bezpečnost intervence ALT > 3 x HLN 9 osob AST > 3 x HLN 11 osob Samozřejmě nás zajímá i bezpečnostní profil sledované intervence. Hodnocen byl výskyt subjektivních obtíží (data jsou zpracovávána) a z objektivních ukazatelů aktivita transamináz a kreatinfosfokinázy. Zajímavé bylo zjištění, že průměrná hladina ALT a CK během sledování statisticky významně klesla, aktivita AST byla nezměněna. Významnou elevaci alespoň jedné z transamináz mělo během ročního sledování 20 pacientů tedy 0,4%. U žádného nemocného nebyla zaznamenána závažná komplikace terapie *** * ** *p = ns **p < 0,001 ***p< 0,005

Výsledky projektu ATRACTIV Intenzivnější léčba kombinující změnu režimu, antihypertenzivní a hypolipidemickou léčbu přináší: Významné snížení krevního tlaku Významné zlepšení lipidogramu Pokles hmotnosti a snížení obvodu pasu Pokles glykémie Dobrou snášenlivost Minimální nežádoucí účinky Snížení celkového rizika kardio- a cerebrovaskulárních příhod

Co ukázal projekt ATRACTIV U nemocných s vysokým KV rizikem je kontrola RF nedostatečná Aplikace výsledků mortalitních studií v běžné praxi je možná a nutná Moderní léčba arteriální hypertenze založená na ACEi ve spojení s léčbou DLP statinem významně snižuje riziko Intenzivnější léčba spojující režimová opatření a kombinaci antihypertenzivní a hypolipidemické medikace je základem prevence oběhových onemocnění

Význam projektu ATRACTIV Velký počet sledovaných Nejdelší sledování v rámci obdobných projektů v ČR První sledování účinnosti komplexní intervence Zapojení všech regionů ČR Průkaz možnosti aplikace výsledků studií v praxi Prohloubení spolupráce lékařů první linie a specialistů Vyhledávání osob s geneticky podmíněnými riziky a jejich rodinných příslušníků

ATRACTIVní publikace