Edvard Ehler P a r d u b i c e Profesionální postižení CNS a PNS (průmyslová neurologie a neurotoxikologie) Edvard Ehler P a r d u b i c e

Neurologická profesionální onemocnění (ČR, 1994-2009) Nahlášeno 7 562 neurologických onemocnění (26.1 % všech profesionálních onemocnění) Jednostranná, nadměr, dlouhod zátěž (50.6%) Nadlimitní vibrace přenášené na HK (47.3%) SKT 6 798 (89.6%) UNE 578 (7.6%) Guyonův kanál 15 (0.2%) Nn radialis, peroneus, tibialis,suprascapularis, plexus brachialis (1-5)

Neurologická profesionální onemocnění Virová meningoencefalitida (klíšťová): 125 Lymeská borrelióza: 234 (neurologické komplikace mělo 27 osob – 11.5%) Chronická intoxikace: 7 (pouze muži) Z nich: organická emoční labilita 6 a organický psychosyndrom 1 Onemocnění periferních nervů způsobené chemickými látkami se nevyskytlo

Periferní neuropatie – příčiny (E.Feldman, W. Grisold, 2005) Metabolické (DM, renální, dna) Systémové choroby (vaskulitis, amyloid.) Nádory (paraneoplastické, MND syndrom Infekční (HIV, Hepatitis B, Lyme, Lepra) Zánětlivé (AIDP, CIDP, MMN) Nutriční (B12, postgastrektomická, B6,B1) Hereditární (CMT, HNPP) Toxické (průmyslové, kovy, drogy)

Toxické neuropatie - současnost Průmyslové toxiny, léky, biologické toxiny Snížení toxický neuropatií v průmyslu Zvýšení lékově podmíněných Biologické toxiny – rostlinné, zvířecí Akutní vznik/ chronická expozice

Typ poškození PNS Axonální léze („dying back“; n-hexan, sírouhlík, arzen, taxany) Neuronopatie (methylrtuť, doxorubicin, platina, pyridoxin) Myelinopatie (tellur, hexachlorofen, difterický toxin) Smíšené léze (axon + myelin) Kombinované léze (neuropatie + myopatie; chlorochin)

Axonální léze – mitochondrie, transport, membrána, proteiny

Mikrotubuly Axonální transport Polymerace /Depolymerace Vinca alkaloidy >> inhibují polymeraci Taxany >> blokují depolymeraci (rigidní,nefunkční)

Chemotherapy-induced neuropathy(CIN) (Windebank and Grisold, 2008) Tkáně: střevo, krevní, lymfatická, PNS Důvody: Ganglia – mimo HE(N) bariéru (S,A) Dlouhá vlákna (mitochondrie >energie, axonální transport, mikrotubuly) Apoptóza – program v DNA (citlivý na chemoterapii)

Toxické neuropatie Toxiny – průmyslové, léky, jiné (zevní prostředí) Vznik: expozice – biologická toxicita – závislost na dávce (kumulace) – ukončení expozice – zlepšení Experimentální model Epidemiologické studie Kazuistiky

Systémový přístup v diagnotice neuropatií

Anamnéza Cílená (znalost různých PN) Příznaky (dotazy) M/S/A pozitivní (parestézie, bolesti - neuropatické, krampy, fascikulace) negativní (slabost 50-80%, únavnost, atrofie, anestézie, ataxie, chůze – pet, klíč) autonomní (zácpa, inkontinence, pocení, pocit plnosti, ortostatické)

CIN - klinický nález Časový průběh (progresivní rozvoj, kumulace dávky, vysazení, plateau) „coasting“ (platina – progrese až měsíce) Senzitivní příznaky: parestézie – hypestézie (pozdní, více DK) chladem provokované hypestézie (Pt) „large fiber / small fiber loss“ pruritus (ganglionopathy – taxol) Lhermitte fen. pseudoathetosis/ ataxi (proprioc.) Bolest (bolestivé parestézie, často dlouhodobá)

Motorické poruchy (oslabení – nejprve distálně, akroparézy, spontánní pohyby – prsty nohou, křeče – lýtko,předloktí,akra) Autonomní příznaky (ortostatická hypotenze, zácpa, sexuální dysfunkce, retence moči; později než S – již zánik A) Composite function (mobilita, dovednost; dostatečná aferentní a eferentní kapacita PNS a centrální integrace; Barthel index, m Rankin score)

Pomocná vyšetření QST – kvantitativní testování senzitivity Neurografie – motorická a senzitivní Jehlová EMG Evokované potenciály Testy autonomních funkcí (ortostatický test, kardiální – RR variability, potní) Biopsie kůže / nervu (n.suralis) Biochemická vyšetření (krev,moč) + další (UZ, CT)

Zdravá osoba Nemocný s posturální tachykardií 54-letý muž, pure Červená sTK Žlutá dTK Růžová střední TK Zelená HR Zdravá osoba Nemocný s posturální tachykardií RR variabilita při pasivním postavení (head-up tilting) 54-letý muž, pure autonomic failure

Kožní biopsie Normální nález Barvení: PGP 9.5 – axony protilátky – kolagen IV Indikace: neuropatie tenkých vláken bolestivá neuropatie metabolická, zánětlivá n. Neuropatie (tenkých vláken)

Elektrofyziologické testy Typ léze (axonální, demyel, smíšený, blok) Lokalizace léze (neuron, kořen, kmen, ggl, terminální axon, ploténka, +- sval, +-CNS) Motorická neurografie Senzitivní neurografie F-vlna, H-reflex, blink reflex, SSEP,MEP Jehlová EMG (histogram, sumační, FR) SF EMG (+ fiber density)

Změny v počtu vláken v teritoriu jedné motorické jednotky

SF-EMG Fibre density Jitter Blocking Firing rate

F-wave H-reflex (n.tibialis)

Neuronopatie – S/ A/ M Axonopatie Proximální Distální Myelinopatie Kombinované formy

Klasifikace neuropatie na podkladě EMG nálezů (Albers JW,2003) Motorické či motorické postižení větší než senzitivní (se snížením RV či bez snížení RV) Senzitivní Smíšená senzitivně-motorická neuropatie (se snížením RV či bez snížení RV) Mononeuritis multiplex či asymetrická neuropatie

Motorické neuropatie (či více motorické než senzitivní) Arsen Sírovodík N – hexan Methyl-n-butyl keton Amiodaron Perhexilin Saxitoxin (Na-kanály) Suramin HMSN II Tomakulózní neuropatie AIDP / CIDP Dysimunitní neuropatie Lymeská borrelióza Vaskulitis

Senzitivní neuropatie či neuronopatie (bez snížení RV) Cisplatina Etylalkohol Metronidazol Nitrofurantoin Pyridoxin Thalidomid Thalium (tenká vlákna) Hereditární (Friedreich. Ataxie, senzitivní) Zánětlivé (MFS, senzitivní ganglionitis, Lyme, Sjögren) Nutriční Paraneoplastické

Mononeuritis multiplex či asymetrická neuropatie Dapson Olovo Porfyrie Trichloretylén Toxic oil syndrome L-Tryptofan Hereditární (NSPP, distální myopatie, Kennedy sy) Zánětlivé (AMAN, diabetická amyotrofie, Parsonage-Turner, MMN, MADSAM, Západonilská horečka) IBM

Neuropatie + systémové účinky Arzen: GI příznaky, hepatomegalie, Mees. proužky, anémie, gastritis, vlasy+nehty N-Hexan: iritační dermatitis, otok axonů Olovo: GI příznaky, gingivy, Mees, anémie, bazofilní tečkování, kosti Rtuť: Anorexie, gingivitis, slinění, tremor, čočka, kašel, moč.

Olovo – neurotoxické projevy Anorganické/ Organické Dospělí/ Děti Životní prostředí/ průmysl Výroba batérií Svařování Stavebnictví /demolice Gumárny Plastické hmoty Tiskárny Rafinérie – přísady Těžba rud Metalurgie Barvy, pigmenty

Lead neuropathy Převážně motorická neuropatie, více HK, extensory ruky a prstů Celkové příznaky (hmotnost, nechutenství, únava, gingivy, bolesti břicha, Mees p. Labor (mikrocytární, hypochromní anémie, bazofilní tečk, d-aminolevulová, koproporf) Axonální léze, A-CMAP/SNAP, CV mírně Th: Ca-EDTA

Thalium - toxicita Insekticida, rodenticida – výroba, užití Suicidální či homicidální (per os) Akutní intoxikace – GI příznaky, AIDP, bolestivá neuropatie, coma, exitus Delší expozice (týden) – allopecie, ataxie, Mees proužky, chorea, autonomní známky Chronická expozice – expy dysfunkce, senzomotorická polyneuropatie

Thalium - neuropatie Akutní bolestivá n. /AIDP – distální n. – chronická SM n.

Arzén Vyskytuje se v kontaminové vodě, při svařování, léčitelé (Indie), vražedný účel Akutní S-M polyneuropatie (jako GBS) – 5-10 po požití: PNP + bolesti břicha, zvracení, průjmy, palčivé bolesti nohou a rukou, pak slabost akrálně Mechanická ventilace, autonomní instabilita Morbidita/mortalita

Chronická senzitivně-motorická forma Závisí na délce expozice arzénu Diagnostika: změny na kůži (tenká), pigmentace, nehty (Mees´) Terapie akutní formy – laváž žaludku, i.v. tekutiny, cheláty (2,3-dimerkapto-1-propan-sulfonát DMPS). Terapie chronické formy – ukončení expozice + DMPS (+-)

Rtuť (mercury) Výroba batérií, fungicida, environmentální (Minimata -1961); klobouk Hg – kovová, organické a anorganické slouč. Per os (voda? výplně zubů?), páry, kůže Akutní: kognitivní a behaviorální změny („mad as a hatter“), ataxie, tremor, +- PNP Subakutní: motorická axonální PNP Chronická: bolestivá axonální S-M PNP

Akrylamid - neuropatie Expozice monomeru akrylamidu (polymer je netoxický). Při výrobě polymeru !! Absorpce – kůží, ale mírně i inhalací, GI Iritace kůže, hyperhidróza, akrohypestézie Biopsie nervů – postižení silných vláken, „paranodal axonal swelling“, ¨zmnožení filament až změny axonu EMG: snížení A CMAP /SNAP až 0 Změny CNS se upravují, neuropatie déle

Hexacarbonová neuropatie Běžné v domácnosti i průmyslu (rozpust), N-hexan, N-methyl-butyl-keton Expozice, vstup (kůže, inhalace, GI) Pomalu progredující akrohypestézie, pak bolesti lýtek, pak lehká akroparéza Paranodální demyelin, retrakce myelinu EMG: výrazné znížení NCV, BAEP, VEP Zlepšení – CNS po 2 týdnech, PNS – ještě 2-4 měsíce progrese. Neuropatie +spasticita

Organofosfáty Pesticidy, bojové látky, výroba – plasty, nafta Postižení CNS i PNS Inhbice acetylcholinesterázy (ACH – synapse) Příznaky: muskarinové, nikotinové, centrální Anxieta-ataxie-záchvaty-psych změny – koma Muskarin: nausea, zvracení, křeče v břiše, průjem, edém plic, bradykardie Nikotin: celková slabost + fascikulace

Organofosfáty - PNS Po 7-10 dnech expozice – S/M PNP (length dependent) Rozvoj myelopatie (bez regrese) Epidemie v dobách prohibice – 1930 – záměna zázvoru – „Jamaica ginger extract“ (Jake) – triortokresyl fosfátem – zlepšení chuti – až 100 000 lidí kombinovaná myelopatie+axonální neuropatie – „Jake leg“ Porucha N-M přenosu (Sri Lanka – suicidia)

Autoimunitní polyradikuloneuropatie u pracovníků na jatkách 2007 – Minnesota, Indiana – odstraňování mozků kompresní technikou Aerosol na pracovišti (částečky vepř mozků) CNS (myelitis, encefalitis) PNS (polyradikulon.) Porucha čití na končetinách + neuropat bolest Biopsie nervu – segment demyel + axonopatie+ perivaskul zánětlivé infiltráty TH: ukončení expozice + imunomodulace HNB – kořeny a distální větve

Toxický původ – otázky (Hill, 1965) Časový vztah (expozice – příznaky) Pravděpodobnost účinku (biologický efekt) Biologický gradient (dávka-odpověď) Koherence (odstranění toxinu – změna) Specifita (pouze na exponované jedince) Pevnost vazby (vysoké riziko) Konzistence (opakované expozice, studie) Diferenciální diagnostika (jiné choroby)