LEUKEMIE A MYELOPROLIFERACE   LEUKEMIE A MYELOPROLIFERACE

O jaké jde nemoci? Klonální onemocnění krvetvorby, nejčastěji vznikající poruchou kmenových buněk krvetvorby (AML, ALL, CML, myeloproliferace) nebo buněk na určitém stupni diferenciace (CLL – paměťové B buňky, naivní B buňky, ALL). Myeloproliferativní nemoci – klonální choroby kmenové krvetvorné buňky, které se projevují hromaděním elementů řady myeloidní, erytroidní a trombocytární v různém poměru (WHO - PV, ET, MMM, CML, CNL, HES-CEL, neklas. MPS). Myelodysplastické-myeloproliferativní nemoci – atyp. CML, CMML, JMML Klonální – buňka získává růstovou výhodu, nadměrné množení bez vyzrávání (AL) nebo porucha apoptózy (MPS, chronické leukemie)

Incidence leukémií Všechny leukemie 12,7/100 000 M 9,8/100 000 Ž V porovnání ze 70. lety 20. století mírně vzestupná tendence. 40 % CLL, 25 % AML, 15 % CML, 11 % ALL, 2 % HCL, 7 % ostatní Myelodysplastické syndromy 20-40/100 000

Příznaky hematoonkologických chorob Příklad ALL Příznaky nespecifické. KO určitě vyšetřit zejména u pacientů dosud zdravých, u nichž potíže (infekční) spontánně neustupují či nemizí po zahájení terapie (ATB). Nezlehčovat obtíže nemocného. Symptom Výskyt infekce, horečky krvácení zvětšení uzlin splenomegalie hepatomegalie mediastinální tumor postižení CNS postižení dalších orgánů 36 % 33 % 57 % 56 % 47 % 14 % 7 % 9 %

Jaký je rozdíl mezi akutní a chronickou LEUKEMIE Jaký je rozdíl mezi akutní a chronickou leukemií?

LEUKEMIE – ETIOLOGIE Genetická dispozice – M. Down, FA, ataxia telangiectasia Léky (cytostatika) Ionizující záření (ne CLL) Neionizující záření Socioekonomické podmínky (ALL dětí) Viry (EBV, HTLV I, HIV) Benzen, toluen, mykotoxiny, nafta, herbicidy, kouření… ?

(leukocyty, erytrocyty, trombocyty)? Co najdeme v kostní dřeni? LEUKEMIE Co najdeme v KO (leukocyty, erytrocyty, trombocyty)? Co najdeme v kostní dřeni?

Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu Krevní obraz s diferenciálním počtem leukocytů Kostní dřeň Imunofenotypizace periferní krve a kostní dřeně (ALL, CLL, LGL) Cytogenetické vyšetření (CML, AL, MDS, CLL - ?) Molekulárně genetické vyšetření (CML, APL) Cytologie a cytochemie kostní dřeně Histologie dřeně (myeloproliferace, CLL - ?)

Vyšetření při podezření na hematologickou malignitu Biochemické vyšetření Koagulace – DIK, trombofilní stavy fibrinogen, aPTT, PT, AT III, DD, EGT Další (fokusy infekce, RTG, sono břicha, ECHO srdce, serologie – CMV…)

Diferenciální diagnostika LEUKOPENIE vlasatobuněčná leukemie, akutní leukemie (ALL, AML M3, sekundární AL) myelofibróza (MMM, AMM) LGL (T-LGL) MDS (RA, RC, RCMD, RARS, RAEB)

Diferenciální diagnostika LEUKOCYTÓZY variantní vlasatobuněčná leukemie, akutní leukemie (horší prognóza) CML, CLL ET, PV myelofibróza (MMM, AMM) LGL MDS, MDS/MPS Hyperleukocytární syndrom – u CML nad 200 tis. leu, u CLL nad 500 tis. leu). Pozor! Nezvyšovat hematokrit při vysokém leukokrytu.

Diferenciální diagnostika SPLENOMEGALIE Myelofibróza, CMML, HCL CLL, CML ALL UZLINOVÝ SYNDROM CLL, ALL (CML, AML)

Diferenciální diagnostika TROMBOCYTÉMIE myelofibróza, ET, PV, CML MDS (5q-), MDS/MPS TROMBOCYTOPENIE ALL, AML, HCL, MDS myelofibróza CLL (autoimunita) CML (akcelerace, blastický zvrat)

Klasifikace leukemií FAB (1982) WHO (1999) Dělení na základě morfologie. Dělení na základě morfologie, cytogenetiky, imunofenotypizace, moleukulární genetiky.

Klasifikace leukemií – AML FAB (1982) WHO (1999) AML M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7 AML s rekurentní chromozomální změnou t(8,21), t(15,17), t(16,16), změny 11q23 AML z MDS AML polékové – inhib. topoizomerázy II, alkyl. látky Ostatní – jako u FAB

Klasifikace leukemií – ALL FAB (1982) WHO (1999) ALL L1, L2, L3 Malignita z B či T prekurzorových buněk EGIL klasifikace T ALL pro T, pre T, tymická T, zralá T B ALL pro B, common B, pre B, zralá B

Klasifikace leukemií - lymfoproliferace WHO (1999) Malignity z B či T periferních buněk CLL, PLL, HCL, plazmocelulární leukemie

Klasifikace leukemií – myeloproliferace FAB (1982) WHO (1999) CML, PV, ET, MMM CML, CNL, HES/CEL, ET, PV, MMM Myeloproliferace/myelodysplázie Atypická CML, JMML, CMML

CLL Leukemie bílého etnika, jediná leukemie, u níž nebyla zjištěna přímá souvislost s radiokativním zářením i jinými zevními vlivy. Nejčastější leukémie u nás. Leukocytóza (výrazná lymfocytóza), lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie, anémie, trombocytopenie, často autoimunitní nemoci. Prognóza – různá (mnohem lepší u nemocných s CLL z „paměťových buněk“ (IgH) – jen „kosmetická vada“ krve, s del 13q14, s nedifúzní infiltrací dřeně (histologie). Medián přežití nemocných s CLL je 8 – 10 let.

CD5 CD19

Jen při projevech autoimunity. CLL Stádia Rai I, II, III, IV Binnet A, B, C A či B Základní léky pro CLL: chlorambucil (pulzní), fludarabin, cyklofosfamid, antracykliny, kladribin Kdy kortikoidy u CLL? Jen při projevech autoimunity. Dif. dg. PLL

Prognóza pacientů s CLL 100 75 13p- (RB1) 50 +12q 25 11q- (ATM) 17q- (p53) 2 roky 4 6 8 10 Vyšetření IgH (somatické mutace v genu pro IgH) - B-CLL z paměťových buněk s dobrou prognózou.

CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Ph chromozóm (bcr-abl) CML Stádia Chronická fáze, akcelerace, blastický zvrat Ph chromozóm (bcr-abl) Základní léky pro CLL: interferon, hydroxyurea, cytarabin, imatinib mesilat. Alogenní transplantace (busulfan). Dif. dg. jiné myeloproliferace.

BCR-ABL, t(9;22)(q34;q11), Ph chromozóm - nekontrolovaná fosforylace řady proteinů různých signálních drah, například produkty onkogenů MYC a RAS – aktivace proliferace, porucha apoptózy a porucha kontaktní inhibice růstu CML – dif. dg. od atypické CML či dalších myeloproliferací (zejména Ph negativní, BCR-ABL pozitivní CML) ALL, AML, CNL – zde ale většinou jiný typ translokace

ABL BCR

Monitorování minimální zbytkové nemoci Relaps Hematologický Cytogenetický Molekulárně genetický Citlivost - Cytologie 1-10 % - Cytogenetika (FISH) 0,1% - Imunofenotypizace 0,1 % - Molekulární genetika jednostupňová PCR 0,01 % dvoustupňová PCR 0,0001 % Pro většinu zbytkové nemoci leukemií je důležité mít metodu s citlivostí nejméně 0,01 %. Čím dříve je relaps odhalen, tím lépe jej lze léčit.

Monitorování minimální zbytkové nemoci Příklad CML po alogenní SCT Důležitost průběžného monitorování BCR-ABL (%) CsA IFN IFN DLI DLI hematologický relaps 100 10 cytogenetický relaps 1 0,1 molekulární relaps 0,01 0,001 0,0001 10 20 30 40 měsíce po SCT

NE ANO Diagnóza CML, chronická fáze Pacienti do 65 let Pacienti nad 65 let NE Dárce kostní dřeně ANO LÉČBA INDIKOVÁNA PRO SYMPTOMY NEMOCI INTERFERON, případně kombinace interferon a hydroxyurea nebo cytosinarabinosid, vhodné i pro nemocné nízkého rizika, kteří dárce mají TRANSPLANTACE, příbuzná většinou pro pacienty do 65 let, nepříbuzná pro nemocné do 45 let HYDROXYUREA, při progresi nemoci busulfan nebo cytosinarabinosid či experimentální léčba DOBRÁ TOLERANCE LÉČBY, DÁRCE STÁLE NENALEZEN, CYTOGENETICKÁ ODPOVĚĎ ŠPATNÁ TOLERANCE INTERFERONU NEBO NEDOSAŽENÍ CYTOGENETICKÉ ODPOVĚDI Dárce kostní dřeně nalezen Pokračování v terapii INTERFERONEM IMATINIB MESILÁT (STI 571) či experimentální léčba

Působení imatinib mesylatu (podle O´Dwyera a Drukera, J Int Med 2001)

Prognóza pacientů s CML 100 imatinib? alogenní transplantace 75 medikamentózní terapie IFN (IFN + ARA-C) 50 25 medikamentózní terapie HU, BU 2 4 6 8 10 roky

VLASATOBUNĚČNÁ LEUKÉMIE KLASICKÁ – leukopenie, splenomegalie (hepatomegalie) Výborná prognóza. Léčí se jen v případě neutropenie pod 0,5 x 109/l, trombocytopenie pod 100 (50) x 109/l, anémie pod 100 (80) g/l. Vyléčitelná jediným cyklem chemoterapie – kladribin (2CdA). VARIANTNÍ – leukocytóza, horší prognóza

HYPEREOZINOFILNÍ SYNDROM CHRONICKÁ EOZINOFILNÍ LEUKEMIE HES/CEL – eozinofilů nad 2 x 109/l po dobu 6 měsíců bez zjištění primární příčiny. Vyšetření klonality. Každou eozinofílii nutno pečlivě vyšetřit (GIT, systémová onemocnění, parazité, plísně, malignity, srdce, plíce, alergie). Terapie - kortikoidy (HES) - interferon alfa a transplantace (CEL)

LYMFOCYTÓZA Z VELKÝCH GRANULÁRNÍCH LYMFOCYTU Polyklonální zmnožení Tc (CD8+) či NK-buněk. Nanejvýš mírná leukocytóza s absolutní neutropenií. Zřídka lymfadenopatie a hepatosplenomegalie. Poměrně častá příčina neutropenie provázející infekce či revmatologické choroby. Terapie symptomatická, spontánně odeznívá. LEUKÉMIE Z VELKÝCH GRANULÁRNÍCH LYMFOCYTU Monoklonální zmnožení Tc (CD8+) či NK-buněk. Chemoterapie jen při pokročilé nemoci.

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE Heterogenní skupina nemocí s různou prognózou. Většinou velmi rychlý průběh (dny až týdny) i když jsou známy i případy bez progrese měsíce až roky. Léčba - razantní chemoterapie a transplantace kostní dřeně (do 65 let) – naděje na vyléčení redukovaná chemoterapie (nad 65 let) – malá naděje na vyléčení paliativní a symptomatická léčba (nad 75-80 let), chemoterapie zhoršuje kvalitu života

Algorytmus terapie AML indukce 3 + 7 kritický interval aplazie kostní dřeně (2 – 4 týdny) kompletní remise (CR), normální krevní obraz a myelogram postremisní léčba 1 – 2 konzolidační cykly, případně alogenní, nebo autologní transplantace opět kritický interval aplazie kostní dřeně po konzolidační. terapii (2-4 týdny) parciální remise (PR) zopakování indukční léčby, pokud se dosáhne CR, pak postremisní léčba progrese – rychlejší obnovení leukemické populace než fyziologické krvetvorby záchranné režimy obsahující jiná cytostatika než indukční chemoterapie paliativní chemoterapie, nebo jenom symptomatická léčba

APL, AML M3 Dříve špatná prognóza, nyní výborná. DIK, krvácení. ATRA t(15,17) – PML/RARa t(11,17) t(5,17) Netransplantuje se.

Faktory způsobující krvácivou diatézu u akutní promyelocytární leukemie. CP – cancer procoagulant (nádorové prokoagulans), IL-1β – interleukin 1β, t-PA – tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA – urokináza.

Prognóza pacientů s AML 100 t (15,17) 75 t (8,21) inv (16) 50 normální komplex. 25 - 7 - 5 1 2 3 4 5 roky

AKUTNÍ LYMFOBLASTICKÁ LEUKEMIE Heterogenní skupina nemocí s různou prognózou. Nejčastější dětská leukemie, u nichž (kromě kojenců) má výbornou prognózu (80 % trvale vyléčených). U dospělých je prognóza mnohem horší. Léčba: Razantní dlouhodobá chemoterapie (až 2 roky). V případě nepříznivé prognózy transplantace kostní dřeně.

ALL - Studie GMALL 06/99, přehled terapie SP – monitorace MDR B-prekurzorová, T- ALL, 15 – 65 let (dny) Pacienty ve věku 55 – 65 let zařazovat do studie podle klinického stavu 0 (stanovení dg.) 11 24 44 71 Donor search PRE-FÁZE INDUKCE I INDUKCE II OZÁŘENÍ CNS KONZOLIDACE I POKUD JE CR SBĚR PBSC Stratifikace I podle rizikových faktorů SP – monitorace MDR (týdny) STANDARDNÍ RIZIKO VYSOKÉ A VELMI VYSOKÉ RIZIKO 16 22 KONZOLIDACE II HDMTX/ASP DÁRCE NENALEZEN DÁRCE NALEZEN RANDOMIZACE ALLO MUD KONZOLIDACE II IFO/ARA-C KONZOLIDACE II FLAG-IDA DLT podle MRD a GvHD AUTO REINDUKCE 30 41 52 SP-MRD po 2-3 měsících KONZOLIDACE III - IV EXPERIMENTÁLNÍ TERAPIE pro Ph/bcr-abl pozitivní KONZOLIDACE V - VI Stratifikace II podle MRD MRD negativní MRD pozitivní EXPERIMENTÁLNÍ TERAPIE KONEC TERAPIE SCT 1. ALLO 2. AUTO 3. MUD INTENZIFIKOVANÁ UDRŽOVACÍ TERAPIE

MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY Heterogenní skupina nemocí s různou prognózou. „Preleukemický stav“ – většinou bohatá dřeň s dysplastickými rysy a pancytopenie. Jediná kurativní metoda je transplantace kostní dřeně. Mnoho léků, mnoho studií, ale výsledky nejednoznačné. Často jen léčba symptomů.

MDS/MPS Atypická CML – Ph negativní CML CMML – jediným dg. kritériem podle nové WHO klasifikace je počet monocytárních buněk v diferenciálním KO nad 5 x 109/l pokud je vyloučena jakákoliv jiná možná příčina. JMML Většinou špatná prognóza (zejména atypická CML) - jedinou kurativní metodou je transplantace dřeně

Diferenciální diagnostika POLYCYTÉMIE

MYELOPROLIFERACE POLYCYTHEMIA VERA Klonální zmnožení erytrcytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad (df. dg. od primárních erytrocytóz). Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření i vyšetření celkové erymasy a BFU-E s/bez EPO. Nutno odlišit od sekundárních polyglobulií. Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení.

není odpověď na terapii Algoritmus terapie polycytemia vera 1) VŠICHNI NEMOCNÍ venepunkce k dosažení hematokritu pod 45 %, v případě počtu trombocytů do 1000 x 109/l Anopyrin 50 - 100 mg/den, v případě trombotických komplikací trvalá antikoagulační terapie 2) NEMOCNÍ DO 40 LET NEMOCNÍ 40 - 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET (?) je dárce dřeně není dárce dřeně INTERFERON HYDROXYUREA není odpověď na terapii TRANSPLANTACE ANAGRELID Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL

MYELOPROLIFERACE ESENCIÁLNÍ TROMBOCYTÉMIE Klonální zmnožení trombocytů a jejich prekurzorů s mírnějším zmnožením ostatních řad. Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření nutno vyloučit sekundární trombocytémii (sideropenie, chronické záněty, splenektomie, malignity, stav po krvácení či hemolýze). Vždy vyšetřit déledobé vzestupy destiček nad 600 x 109/l. Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 12 - 15 let. Příčiny smrti – myelofibróza, TEN, AL, krvácení.

k dosažení hladiny trombocytů POKRAČOVÁNÍ V TERAPII INTERFERONEM, Algoritmus terapie esenciální trombocytémie Anopyrin 100 mg/den při hodnotách trombocytů pod 1000.109/l NEMOCNÍ DO 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET INTERFERON k dosažení hladiny trombocytů pod 400.109/l TROMBOCYTY NAD 1000x109/l TROMBOCYTY POD 1000x109/l HYDROXYUREA ANTIAGREGACE NENÍ ODPOVĚĎ JE ODPOVĚĎ ANAGRELID POKRAČOVÁNÍ V TERAPII INTERFERONEM, ANTIAGREGACE Cíl terapie – snížit počet trombocytů pod 400 x 109/l. Transplantace – mladí nemocní, přechod do fibrózy či AL.

MYELOPROLIFERACE MYELOFIBRÓZA (AMM, MMM, CMGM) Hyperplastické stádium - zmnožení prekurzorů trombocytů se mírnějším zmnožením ostatních řad. Stádium pozdní – fibrotické (mimodřeňová krvetvorba). Zvláštnosti dg.: mimo uvedených vyšetření nutno vyloučit sekundární fibrózu (benzen, karcinomy, systémová onemocnění pojiva). Prognóza – medián přežití u lidí léčených konvenčně je 3 - 5 let.

Algoritmus terapie chronické megakaryocytární granulocytární myelózy Počáteční stadium Pozdní stadium NEMOCNÍ DO 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET NEMOCNÍ DO 60 LET NEMOCNÍ NAD 60 LET je příbuzný dárce dřeně není příbuzný dárce dřeně INTERFERON ANAGRELID PALIATIVNÍ POSTUPY A LÉČBA SYMPTOMů PALIATIVNÍ POSTUPY NEMOCNÍ DO 45 LET NEMOCNÍ NAD 45 LET kontakt registru TRANSPLANTACE INTERFERON ANAGRELID

Nové léky v terapii hematoonkologických nemocí MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY Rituximab (MabThera) – anti-CD20, terapie B-lymfoidních malignit (CLL, NHL), autoimunitních chorob (AIHA, ITP, PRCA) Gemtuzumab ozogamycin (Mylotarg) – anti-CD33 Daclizumab (Zenapax) – anti IL2 receptor, GvHD Alemtuzumab (CamPath) – anti-CD52, terapie lymfoidních malignit, CLL, NHL

Nové léky v terapii hematoonkologických nemocí IMATINIB MESILAT (Glivec) CML, ALL, účinný ale paliativní lék, NÚ myelotoxicita, zažívacípotíže, hypertenze, bolesti hlavy, parestézie, vertigo, žloutenka THALIDOMID (Contergan) – GvHD, MM, MDS ANAGRELID HYDROCHLORID (Agrylin) terapie trombocytémie u ET (MPS), minimum NÚ, brání zrání megakaryocytů, nejde o chemoterapii MYCOFENOLAT MOFETIL (CellCept) - inhibice syntézy nukleotidů, myelotoxicita, zvracení ALL-TRANS-RETINOVÁ KYSELINA (Vesanoid) APL, MDS, hypartenze, výpotky,, suchost sliznic, olupování kůže