Ústav Organické Technologie 2007 Vliv vlhkosti na homogenitu práškových směsí při výrobě pevných lékových forem Pavla Hrušková Konzultant: Ing. Lucie Jezerská Vedoucí práce: prof. Ing. Zdeněk Bělohlav Csc.

Obsah práce Charakterizace surovin pro proces přímého lisování Ústav Organické Technologie 2007 Obsah práce Charakterizace surovin pro proces přímého lisování Monitoring vlhkosti tabletovin Analýza vlivu vlhkosti na rychlost homogenizace

Plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla Ústav Organické Technologie 2007 Přímé lisování přímé lisování se skládá z několika kroků: navážení účinných a pomocných látek příprava triturační směsi sítování homogenizace lisování Pomocné látky Plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla Účinné látky (triturační směs) Sítování Proces homogenizace Tabletovina Proces lisování Tablety

Homogenizace práškových směsí pro přímé lisování Ústav Organické Technologie 2007 Homogenizace práškových směsí pro přímé lisování RSD, % Konvekce Střih Disperze kinetická křivka mísení - exponenciální pokles - asymptotická křivka tři mechanizmy mísení: konvekce, střih, disperze, Segregace vlhkost materiálu, rozdílná distribuce velikosti a tvar částic, elektrostatický náboj. Čas, min RSD – relativní směrodatná odchylka Mechanizmy segregace perkolace, adheze, fluidizace.

Charakterizace vstupních surovin Ústav Organické Technologie 2007 Distribuce velikosti a tvar částic účinných látek A a Z léčivo A & léčivo Z Tyčinkovitý tvar části do 10 μm Široká distribuce velikosti částic Kulovitý tvar částic do 25 μm Úzká distribuce velikosti částic

Charakterizace vstupních surovin Ústav Organické Technologie 2007 Vlhkost, sypná a setřesná hustota u všech testovaných látek byl obsah vlhkosti nižší než 5 %, nejnižší hodnota sypné a setřesné hustoty byla stanovena u laurylsulfátu sodného, nejvyšší hodnotu sypné hustoty vykazuje primojel a nejvyšší hodnota setřesné hustoty byla určena u bezvodé laktózy Suroviny Vlhkost, % Sypná hustota, g.l-1 Setřesná hustota, g.l-1 API léčiva Z 1,23 260 379 API léčiva A 0,87 328 561 MC, Avicel PH 101 4,60 345 481 MC, Avicel PH 102 4,15 371 CaHPO4 .2H2O 1,62 664 874 Primojel 3,03 811 893 Natrii laurylsulfas 0,96 245 312 Laktosum anhydricum 0,95 793 989 Magnesii stearas 2,00 298 464

Charakterizace vstupních surovin Ústav Organické Technologie 2007 Charakterizace vstupních surovin Tokové vlastnosti Tokové vlastnosti látek byly hodnoceny na základě sypného úhlu, indexu stlačitelnosti a Hausnerova poměru. sypný úhel sypný úhel α byl určován pomocí výšky (h) a poloměru kužele (r), který je vytvořen materiálem po průtoku násypkou Tokové vlastnosti vstupních surovin a směsí v průběhu mísení byly hodnoceny na základě tří kritérií – velikosti sypného úhlu, Hausnerova faktoru a Carrsova indexu. Velikost sypného úhlu byla vypočtena z velikosti stěny a základny kužele materiálu, který byl nasypán na volnou podložku. Kužel prášku byl následně vyfotografován. V programu Photoshop byl minimalizován rozdíl ploch nad a pod hranou, která vznikla spojením vrcholu a základny kužele. Z délky této hrany a základny kužele byla vypočítána velikost sypného úhlu. Porovnání dvou látek s odlišnými tokovými vlastnostmi – Primojelu a dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého – je uvedeno na Obr. 27.

Charakterizace vstupních surovin Ústav Organické Technologie 2007 Charakterizace vstupních surovin index stlačitelnosti a Hausnerův poměr výborné tokové vlastnosti byly stanoveny u primojelu a naopak velmi špatné u účinné látky léčiva A Suroviny Tokovost určená sypným úhlem Charakter toku určený sypnou a setřesnou hustotou Primojel Laktosum anhydricum Natrii laurylsulfas MC Avicel PH 102 CaHPO4.2H2O MC Avicel PH 101 API léčiva Z Magnesii stearas API léčiva A výborná přiměřená dobrá špatná špatný výborný přiměřený průměrný velmi špatný velmi, velmi špatný

Monitoring vlhkosti tabletovin Ústav Organické Technologie 2007 Monitoring vlhkosti tabletovin Monitoring vlhkosti tabletoviny v prostoru s regulovanou vlhkostí vzduchu podmínky – RH 40 – 60 %, t = 20 °C, doba testování 15 dnů léčivo A léčivo Z tabletovina léčiva A dosahuje vyšších hodnot rovnovážného obsahu vlhkosti než tabletovina léčiva Z Rovnovážný obsah vlhkosti, % Konfidenční interval Léčivo A 3,91 ± 0,19 Léčivo Z 3,74 ± 0,15

Monitoring vlhkosti tabletovin Ústav Organické Technologie 2007 Monitoring vlhkosti tabletovin Monitoring vlhkosti při experimentálně upravených stabilitních testech dva typy stabilitních testů: podmínky zrychleného testu: t = 40 °C, RH = 75 % podmínky dlouhodobého testu: t = 25 °C, RH = 60 % doba testování: 30 dnů Sartorious thetmo control Léčivo A Léčivo Z Léčivo A Léčivo Z Adsorpce vlhkosti při t = 40 °C, RH = 75 % Adsorpce vlhkosti při t = 25 °C, RH = 60 %

Vliv vlhkosti na rychlost homogenizace Ústav Organické Technologie 2007 Vliv vlhkosti na rychlost homogenizace vliv vlhkosti na rychlost homogenizace byl studován pomocí třech experimentů: připravené látky byly míseny v homogenizačním zařízení Hotic při 14 ot/min, vzorky byly odebírány vždy z devíti míst v časových intervalech 2, 3, 5, 7, 9 a 20 minut, obsahová stejnoměrnost vzorků byla vyhodnocena na vysokotlakém kapalinovém chromatografu. Experiment Teplota okolí, °C Relativní vlhkost, % Vlhkost materiálu, % I. 26 50 3,14 II. 27 20 3,12 III. 25 99 3,22

Vliv vlhkosti na rychlost homogenizace Ústav Organické Technologie 2007 Vliv vlhkosti na rychlost homogenizace 20 % Experiment II. 99 % Experiment III. nejrychleji dosáhla homogenity vyššího stupně tabletovina při experimentu I., mírnější pokles nehomogenity byl pozorován při druhém experimentu a nejpomalejší pokles závislosti RSD na čase byl pozorován u tabletoviny s nejvyšším obsahem vlhkosti. 50 % Experiment I. Závislost relativní směrodatné odchylky na čase

Dosažené výsledky Charakterizace vstupních surovin: Ústav Organické Technologie 2007 Dosažené výsledky Charakterizace vstupních surovin: účinná látka léčiva Z má lepší tokové vlastnosti, nejlepší tokovost vykazoval primojel, nejhorší tokovost byla určena u stearátu hořečnatého. Monitoring vlhkosti tabletovin: větší schopnost adsorbovat vlhkost má tabletovina léčiva A Vliv vlhkosti na rychlost homogenizace: optimální vlhkost je 50 %

Děkuji za pozornost…