Klíčová slova: Mendelistická genetika dědičnost, proměnlivost, gen, genotyp, znak, fenotyp, genom, alela, alela standartní, alela mutatní, polymorfismus alel, alelická heterogenita, lokus, lokusová (nealelická) heterogenita, homozygot, heterozygot, hemizygot, dominance, recesivita, kodominance, neúplná dominance (intermediární dědičnost), genokopie, fenokopie, pleiotropie, hybrid, parentální generace, filiální generace, genotypový a fenotypový štěpný poměr, šlechtitelské novinky, zpětné křížení, zpětné testovací křížení, monohybridismus, dihybridismus, trihybridismus, polyhybridismus, hybridologická analýza, volná kombinovatelnost vloh, Mendelovy zákony (uniformita F1 generace = identita reciprokých křížení, princip segregace, princip kombinace), vazba genů, Morganovy zákony.

MENDELOVY ZÁKONY 1. o uniformitě F1 generace - identitě reciprokých křížení tj. Výsledek (heterozygot) je stejný pro AA ♂ x aa ♀ jako pro AA ♀ x aa ♂ = identita reciprokých křížení 2. o čistotě vloh – princip segregace (alely segregují do gamet jednotlivě – segregují spolu s homologními chromozomy v MI, chromatidami v MI), tj. hybrid Aa tvoří gamety A , a 3. o volné kombinovatelnosti vloh – princip kombinace (dva a více alelových párů segreguje na sobě nezávisle - je tolik druhů gamet, kolik je mezi nimi - alelovými páry- možných kombinací) Dihybrid AaBb tvoří gamety AB, Ab, aB, ab (4 kombinace alel), trihybrid AaBbCc tvoří gamety ABC ABc AbC Abc aBC aBc abC abc (8 kombinací alel)

Základy klinické genetiky Klíčová slova: Monogenní a polygenní dědičnost, autozomálně dominantní (AD) a autozomálně recesivní (AR) dědičnost, dědičnost vázaná na pohlaví – X vázaná dominantní (XD) a X vázaná recesivní n (XR) dědičnost, holandrická dědičnost, mitochondriální dědičnost, multifaktoriální dědičnost, kvantitativní znaky, rodokmen, heritabilita

Klasifikace genetických chorob: monogenní chromozomální aberace ( numerické, strukturní) polygenní mitochondriální

Monogenní dědičnost - autozomální AD: Aa x aa rodiče (1 postižený) Aa Aa aa aa děti rizko 50% oba postižení (Aa xAa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

AD - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace již u heterozygota klinická manifestace u homozygota závažnější (popoř. letalita i prenatálně). Rodokmen (AD): výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví možný přenos z otce na syna zdravý jedinec má zdravé děti

Autosomálně dominantní choroby: Nervový systém: neurofibromatosa ( Von Recklinghausen) tuberosní sklerosa Huntingtonova chorea Vnitřní orgány adenomatosní polyposa polycystické ledviny

Neurofibromatosa

Smyslové orgány: retinoblastom Otosklerosa Kostra: Marfanův syndrom

Achondroplasie neproporcionální trpaslictví, krátké končetiny, 80% nová mutace

Osteogenesis imperfecta výrazná lomivost kostí, deformity kostí

Autosomálně recesivní: AR: Aa x Aa rodiče nosiči AA Aa aA aa děti riziko: 25% Postižený x nosič (aa x Aa) riziko: 50% AR - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace u recesivního homozygota

Rodokmen (AR): Výskyt choroby u sourozenců Výskyt není závislý na pohlaví Zdraví rodiče (heterozygoti) mají nemocné děti Výskyt choroby častější u příbuzenských sňatků

Autozomálně recesivní choroby: Cystická fibrosa (nejčastější AR choroba u bělochů 1/2000) Fenylketonurie hemochromatosa Wilsonova choroba srpkovitá anemie

Srpkovitá anemie

XR vázaná dědičnost – patologický gen lokalizován na X gonosomu Rodokmen: postiženými jsou převážně muži přenos z otce na syna není možný výskyt choroby vynechává jednu generaci ( XR – nemocný muž, žena přenašečka)

Rizika XR onemocnění nemocný otec – dcery přenašečky zdraví synové matka přenašečka – 50% synů nemocných 50% dcer přenašeček nemocný otec a matka přenašečka - 50% dcer přenašeček 50% dcer nemocných 50% synů nemocných

Příklady XR chorob: Daltonismus Hemofilie A, B

Duchennova a Beckerova muskulární dystrofie

XX XX XY XY děti XX XX XY XY Dědičnost vázaná na X chromozóm - dominantní XD: muž postižen žena postižená XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY postižené zdraví 1/2 dětí obou pohlaví postižená

Příklady XD chorob: Vitamin D resistentní křivice Hypolazie zubní skloviny

Polygenní dědičnost Polygenní = více genů malého účinku – stejný a aditivní efekt Multifaktoriální = genetické a negenetické faktory Kvantitativní =znaky často měřitelné

Schéma multifaktoriální dědičnosti zevní faktory práh polygenního systému polygenní systém

Běžné choroby dospělého věku Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence - negentické faktory se uplatní postnatálně Hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, maniodepresivní psychóza

c) jedno zdravé a jedno nemocné Sbírka příkladů z genetiky, kap.5, str. 21-23 2) Jaká je pravděpodobnost, že 2 děti rodičů-heterozygotů pro cystickou fibrosu budou a) obě zdravé b) obě nemocné c) jedno zdravé a jedno nemocné

3) Jaká je pravděpodobnost, že ze 3 dětí dvou heterozygotních rodičů (pro CF) budou a) všechny postižené b) všechny zdravé c) 2 postižení a 1 zdravé d) 2 zdravé a 1 postižené 4) Jaká je pravděpodobnost, že manželé-nosiči recesivního genu pro cystickou fibrosu budou mít z 5ti dětí 3 zdravé a 2 nemocné?

5) Muž s achondroplasií (AD) si vzal normální ženu. Budou-li mít 4 děti, jaká je pravděpodobnost, a) že budou všechny zdravé? b) že budou všechny nemocné? 6) Žena má cystickou fibrosu. Jaké je riziko nosičství recesivní alely pro její matku, otce, dceru, vnuka, bratra, dítě jejího bratra? 7) Zdravá žena, jejíž otec je albín se ptá na riziko pro své dítě (Albinismus = AR choroba s frekvencí heterozygotů 1/150 ). 8) Žena, jejíž bratr má  cystickou fibrosu se ptá  na riziko pro své dítě. Frekvence heterozygotů CF v populaci je 1/ 25.

7) Zdravá žena, jejíž otec je albín se ptá na riziko pro své dítě(Albinismus = AR choroba s frekvencí heterozygotů 1/150 ). 8) Žena, jejíž bratr má  cystickou fibrosu se ptá  na riziko pro své dítě. Frekvence heterozygotů CF v populaci je 1/ 25. 9) Neurofibromatosa je AD onemocnění s 80% penetrancí. a) Jak  je prognosa pro dítě pacienta s tímto onemocněním? b) Jaké je riziko že dítě bude zdravé, ale bude nosičem genu? c) Jak  je pravděpodobnost, že dítě mutovanou alelu nezdědilo?

Penetrance retinoblastomu (AD) je 90% Penetrance retinoblastomu (AD) je 90%. Muž s retinoblastomem si vzal zdravou ženu. Jaké je riziko retinoblastomu pro jejich děti? 11) Dědeček dítěte s otcovy strany a babička z matčiny strany mají srpkovitou anemii (AR). Jaká  je pravděpodobnost choroby u dítěte? 12) Bratr otce a sestra matky mají AR onemocnění . Jak  je pravděpodobnost této choroby u dítěte? 13) Žena má  srpkovitou anemii(AR), otec jejího manžela má  rovněž tuto chorobu Jaké je riziko pro její dítě?

14) Oba rodiče jsou postiženi AD chorobou (prarodiče jsou ale zdraví) 14) Oba rodiče jsou postiženi AD chorobou (prarodiče jsou ale zdraví). Jaké je riziko choroby pro jejich dítě? 15) Nitroušní nedoslýchavost je AD děděná.  Sňatek uzavřeli 2 zdraví jedinci. Matka ženy je postižena  a rovněž její oba bratři. Otec muže a sestra muže jsou rovněž postiženi. a) Jaká  je pravděpodobnost postižení dítěte? b) Jestliže si postižená  sestra muže vezme zdravého, jaké je riziko pro její dítě?