Antonio González-Martín MD Anderson Cancer Centre Madrid, Spain Avastin v klinické praxi: vedení léčby Nechirurgické nežádoucí příhody při léčbě ovariálního karcinomu Avastinem

Kazuistika 48-letá premenopauzální žena Bez významné anamnézy Klinická diagnóza ovariálního karcinomu a karcinomatózou peritonea a implantáty na bránici Bez makroskopické reziduální nemoci po optimální cytoredukci, která zahrnovala resekce nádoru na bránici s pozitivními okraji Bilaterální špatně diferencovaný serózní adenokarcinom s invazí na brániční peritoneum, uzliny 0/52, stádium IIIC Vaklavas, et al. Oncologist 2010

Kazuistika Pacientka zařazena do studie OCTAVIA Avastin podáván celkem 12 měsíců 4–6 týdnů Stage I–IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný typ) nebo IIb–IV (všechny stupně a typy) epitelový nádor vaječníků, primární nádor peritonea nebo nádor vejcovodů (n=180) Chirurgická cytoredukce Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny paklitaxel 80 mg/m 2 týdně + karboplatina AUC6 každé 3 týdny 6–8 cyklů Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny Po prvním cyklu zjištěna hypertenze stupně 3 Co se má dělat v této situaci?

Zvýšen riziko hypertenze při léčbě nemocných s nádory Avastinem: metaanalýza pacientů s různými nádory ve 20 studiích Incidence: –hypertenze všech stupňů: 23,6 % (95% CI: 20,5–27,1) –vysoký stupeň (3 nebo 4): 7,9 % (95% CI: 6,1–10,2) Bez významného rozdílu dle dávky: –Relativní riziko při dávce 2,5 mg/kg/týden (RR=4,78, 95% interval spolehlivosti: 3,59–6,36) 5 mg/kg/týden (RR=5,39, 95% interval spolehlivosti: 3,68–7,90) Ranpura, et al. Am J Hypertens 2010 GOG-0218 stupeň ≥2: 22,9 % ICON7 All stupně: 26 % ICON7 stupeň 3–4: 6 % GOG-0218 a ICON7 (stupeň ≥2: 22,9 % vs 18,3 %)

Patofyziologie hypertenze Snížená produkce oxidu dusíkuRarefakce Zánik malých cév tvořících mikrocirkulaci Vaklavas, et al. Oncologist 2010 VEGF VEGFR-2 Endoteliální syntáza oxidu dusíku Kyslík Arginin Oxid dusíku Vazodilatace Mikrocirkulace: 1. normální arteriola 2. funkční rarefakce (dysfunkce endotelu, vasokonstrikce) 3. anatomická rarefakce 123

Jak hypertenzi předcházet a jak ji detekovat? Monitorování krevního tlaku před léčbou Preexistující hypertenze musí být před zahájením léčby Avastinem náležitě kontrolována 1,2 Profylaktické podávání antihypertenziv se nedoporučuje 2 Hypertenze je zpravidla asymptomatická –krevní tlak by měl být během léčby kontrolován alespoň jednou týdně a před každým podáním léku 1. Souhrn údajů o produktu Avastin 2. Kappers, et al. J Hypertens 2009 Baseline screening Hypertension No hypertension Control with antihypertensive therapy Administer Avastin Monitor weekly

Definice hypertenze a jejích stupňů jak jsou užívány v klinických studiích Definice hypertenze je založena na průkazu systolického tlaku >140 mmHg a/nebo diastolického tlaku >90 mmHg při nejméně dvou měřeních 1 stupeň 1:Asymptomatické, přechodné zvýšení, bez nutnosti léčby stupeň 2:Rekurentní, persistentní nebo symptomatické zvýšení, může být nutná monoterapie stupeň 3:Vyžaduje více než jeden lék nebo intenzivnější léčbu než dosud stupeň 4:Život ohrožující (např. hypertenzní krize) The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure

Postup při hypertenzi stupně 2 Hypertenzi lze zpravidla dobře kontrolovat antihypertenzivy, které je nutno nasadit v případě persistentní a/nebo symptomatické hypertenze Několik možností –inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) –beta-blokátory –blokátory kalciového kanálu –blokátory receptoru angiotensinu (ARBs) –a diuretika Různé strategie nebyly hodnoceny v prospektivní studii –ACE inhibitory mohou mít další přínos – redukce incidence proteinurie

Postup při hypertenzi stupně 3/4 I pacientů s těžkou hypertenzí (stupeň 3) –je doporučeno dočasné přerušení léčby Avastinem, a to až do dosažení přiměřené kontroly –pokud hypertenzi nelze kontrolovat, měla by být léčba Avastinem trvale ukončena Léčba Avastinem by měla být ukončena v případ ě hypertenze stupně 4 –hypertenzní krize, hypertenzní encefalopatie nebo syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS) Ukončení léčby Avastinem kvůli hypertenzi je výjimečné –jen 2,4 % ver studii GOG-0218

Proteinurie

Fyziologie a detekce proteinurie O proteinurii se hovoří, pokud moč obsahuje více než 300 mg proteinů/day (nebo 200 mg/l) vyšetření detekčním proužkem je nejsnadnější a nejrychlejší metoda detekce proteinurie –výsledek vyšetření detekčním proužkem je pozitivní, pokud je vylučováno >300 mg/day a obvykle odpovídá glomerulární proteinurii Zlatým standardem hodnocení proteinurie u dospělých je 24-hodinový sběr moči

Ve studiích fáze III nebyla proteinurie častá Ve studii GOG-0218 se proteinurie stupně ≥3 jevila jako kumulativní, objevila se však u <2 % pacientek léčených Avastinem Ve studii ICON7 byla incidence proteinurie podobná (1 %) The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure Burger, et al. NEJM 2011 Perren, et al. NEJM 2011 NCI-CTCAE v3.0Detekční proužek Množství bílkoviny v moči stupeň 1Přechodná1+0,15–1,0g/24h stupeň 2Persistentní, středně závažná 2+ – 3+>1,0–3,5g/24h stupeň 3Těžká4+>3,5g/24h stupeň 4Nefrotický syndromJako výše, ale s hypoalbuminemií a periferními otoky

Izzedine, et al. Eur J Cancer 2010 Monitorování a detekce proteinurie před zahájením léčby Avastinem Odeslání k nefrologovi k: Vyšetření močoviny v krvi, koncentrace kreatininu v plasmě, clearance kreatininu, kvantitativní vyšetření ztrát bílkovin močí nebo poměru albumin: kreatinin, elektroforéza proteinů v séru a v moči. ultrasonografie ledvin a dle možností biopsie ledvin Identifikace a léčba ledvinného onemocnění Diskuse o benefitech a rizicích anti-VEGF léčby Před zahájením: anamnéza, fyzikální vyšetření, vyšetření moče a sedimentu Normální (bez proteinurie) Zahájení anti-VEGF léčby Abnormální

Miles, et al. Br J Hosp Med nebo 2+ Dále Avastin 3+ Dále Avastin 4+ Nepodávat Avastin <2 g/24 hodin Dále Avastin dle plánu a kontroly moči detekčním proužkem ≥2 g/24 hodin Nepodávat Avastin a 24-hodinový sběr moči Přerušit léčbu Avastinem do úpravy na <2 g/24 hodin Dále před každým cyklem 24-hodinový sběr moči Při úpravě na <1 g/24 dále jen kontroly detekčním proužkem Analýza detekčním proužkem V případě nefrotického syndromu: >3,0 g/24 hodiny s hypoalbuminemií a periferními otoky trvale ukončit léčbu Avastinem 24-hodinový sběr moči Před dalším podáním a Pokud ztráty bílkovin ≥2 g trvají 3 měsíce, ukončit léčbu Avastinem V případě proteinurie stupně 3/4 vzniklé během léčby je nutno přerušit podávání Avastinu a pacientku monitorovat

Miles, et al. Br J Hosp Med nebo 2+ Dále Avastin 3+ Dále Avastin 4+ Nepodávat Avastin <2 g/24 hodin Dále Avastin dle plánu a kontroly moči detekčním proužkem ≥2 g/24 hodin Nepodávat Avastin a 24-hodinový sběr moči Přerušit léčbu Avastinem do úpravy na <2 g/24 hodin Dále před každým cyklem 24-hodinový sběr moči Při úpravě na <1 g/24 dále jen kontroly detekčním proužkem Analýza detekčním proužkem V případě nefrotického syndromu: >3,0 g/24 hodiny s hypoalbuminemií a periferními otoky trvale ukončit léčbu Avastinem 24-hodinový sběr moči Před dalším podáním a Pokud ztráty bílkovin ≥2 g trvají 3 měsíce, ukončit léčbu Avastinem V případě proteinurie stupně 3/4 vzniklé během léčby je nutno přerušit podávání Avastinu a pacientku monitorovat

Tromboembolické příhody při léčbě Avastinem 46-letá pacientky, bez významné anamnézy Serózní ovariální karcinom vysokého stupně, stádiumIIIC Suboptimální cytoredukce (reziduum <1 cm na seróze jejuna) Bez nálezu na pooperačním CT a CA-125: 67 (před operací 745) Léčena režimem paklitaxel + karboplatina každé 3 týdny plus Avastin 15 mg/kgkaždé 3 týdny (studie ROSiA) CT po 6 cyklech: trombóza v segmentální větvi portální žíly

Tromboembolické příhody u nemocných s ovariálním karcinomem léčených Avastinem nejsou významně častější Mírné zvýšení, nikoli však signifikantní, incidence žilních a arteriálních tromboembolických příhod ve studiíchGOG-0218 or ICON7 Jak postupovat u pacientů s tromboembolií? –Léčba Avastin by měla být trvale ukončena v případě arteriální tromboembolie –Léčba Avastin by měla být trvale ukončena v případě symptomatické plicní embolizace Vybraní pacienti s tromboembolií, zejména pokud je asymptomatická, mohou pokračovat v léčbě Avastinem – pokud je dále indikován - v kombinaci s antikoagulační léčbou

Závěry Avastin má dobře definovaný profil bezpečnosti Avastin, a to na základě dat ze studií fáze III u různých typů nádorů a rozsáhlých dat z běžné praxe. Nežádoucí účinky Avastinu jsou u nemocích s ovariálním karcinomem dobře zvladatelné a očekávané Gastrointestinální perforace nebyly ve studiích fáze III časté, incidence byla mírně vyšší, avšak v souladu s incidencí u jiných typů nádorů Příhodám lze často předejít přiměřeným plánováním, např. komplikace hojení rány, nebo je lze zvládnout standardními postupy, např. hypertenze a trombóza

For the first time in 15 years