Remodelace myokardu a cévní stěny za patofyziologických stavů 12.1.2005

Srdce a jeho mechanický stav Mechanický stav srdce může ovlivňovat srdeční frekvenci a rytmus. Napětí myokardu vyvolává okamžité i dlouhodobé odpovědi, které vedou až k arytmiím. Akutní mechanické napětí reverzibilně depolarizuje buněčnou membránu a zkracuje akční potenciál. To je dáno aktivací mechanosenzitivních iontových kanálů (selektivní K+, selektivní Cl−, neselektivní a ATP-senzitivní K+ kanály, neselektivní Na+, neselektivní Ca2+). Chronický stres aktivuje v srdci genovou expresi v kardiomyocytech i nonmyocytech. Signální transdukce ANF a růstových faktorů iniciuje remodelační proces, který vede k hypertrofii a na druhé straně zvyšuje tendenci k arytmiím zvýšením senzitivity neselektivních iontových kanálů na napětí ve stěně myokardu.

Podrodiny mitogenem aktivovaných protein kináz (MAPK) v kardiovaskulárním systému

Remodelace myokardu Hypertrofie kardiomyocytů Migrace a proliferace fibroblastů Změny v rozsahu a složení extracelulární matrix v srdci. Fibrotická remodelace zahrnuje zvýšenou expresi matrix metaloproteináz a humorálních faktorů (transforming growth faktor TGF-β, angiotenzin II, endotelin-1 a tumor necrosis faktor-α).

Srdeční fibróza Depozice zesíťovaného kolagenu je ve zdravém dospělém srdci velmi nízká. S věkem jeho obsah stoupá, což odpovídá menší roztažnosti tkáně. V nemocných srdcích ( srdeční hypertrofie, srdeční selhání, infarkt myokardu) se depozice kolagenu dramaticky zvyšuje. Dva typy fibrózy (1) reparační fibróza (disperzní) (2) reaktivní fibróza (vzniká ve vztahu ke kapilárám, pak se rozptyluje v myokardu. Fibroblasty jsou senzitivní na cirkulující hormony,které ovlivňují jejich proliferativní odpověď na patologické stimuly.

Srdeční buňky Myocyty představují 75% tkáně normálního myokardu, ale jen 30–40% celkového počtu buněk v srdci. Většina nonmyocytů jsou fibroblasty, v menší míře endoteliální buňky, hladké svalové buňky aj.. Každý kardiomyocyt má ve zdravém myokardu poblíž svého fibroblasta. Při patologických stavech se často rozvíjí fibróza (ischemická choroba srdeční, revmatická choroba, hypertrofie, infarkt). Fibroblasty mají zachovaný proliferační potenciál ve zdravém srdci dospělého člověka (na rozdíl od myocytů).

Fibroblasty Fibroblasty jsou principiálně pohyblivé buňky, které obsahují aktin (hlavně α-aktin hladkých svalových buněk) a myozin. jsou pleiomorfní a jejich obsah aktinu a myozinu a jejich uspořádání jsou ovlivněny okolními podmínkami, zejména mechanickými. Funkce: “sentinelové buňky”, které fungují jako lokální imunitní modulátory. Ovlivňují srdeční elektrofyziologii. Další funkce pravděpodobné

Původ srdečních fibroblastů Mezenchymální buňky, z nichž vznikají srdeční fibroblasty, mají dvojí původ. (1) z proepikardiálního orgánu a (2) z epiteliálně mesenchymální transformace v průběhu tvorby chlopní. Jiné zdroje problematické z hlediska jejich relevance pro zdravý myokard (vyvíjející se kostní dře%n, neuronální lišta, diferenciace z cévních stěn, z cirkulujících progenitorových buněk..). Obsah fibroblastů se zvyšuje během normálního vývoje i s věkem.

Strukturální a funkční charakteristika srdečních fibroblastů Velmi četná populace buněk v srdci Podílí se na strukturálních, biochemickýchl, mechanických a elektrických vlastnostech myokardu. Jsou tradičně definovány jako buňky mezenchymu, které produkují intersticiální kolagen (oproti myocytům , které produkují kolagen typu IV jako část své bazální membrány, fibroblasty produkují také kolagen typu typu I, III a VI).

Parakrinní efekty během remodelace Angiotenzin II, TGF-β a tumour necrosis factor-α se účastní autokrinní a parakrinní regulace hypertrofie, porliferace fibroblastů obrat protinů ECM. Angiotensin II dále stimuluje exprese kolagenových genů a syntézu kolagenu a redukuje degradaci kolagenu (snížením aktivity metaloproteináz v srdečních fibroblastech Endotelin-1 indukuje hypertrofii myocytů a stimuluje syntézu kooagenu. Remodelace myokardu je ovlivněna také chronickou adrenergní stimulací. Statiny inhibují proliferaci fibroblastů.

Matricelulární proteiny Jsou proteiny extracelulární matrix, které modulují interakce mezi buňkami a matrix a nemají zřejmě přímou strukturální roli Jejich rodina zahrnuje tenascin-C (TN-C), tenascin-X (TN-X), osteonektin, osteopontin, trombospondin-1 (TSP1) a trombospondin-2 (TSP2). Jejich exprese je vysoká během embryogeneze, ale téměř chybí během normálního postnatálního života. Objevuje se znovu jako odpověď na poškození.

Schematický diagram změn indukovaných akutním a chronickým napětím na srdci, které mohou vést k arytmiím

Transkripční regulace genů kolagenu I TGF-beta Transforming growth faktor (TGF-beta je klíčovým regulátorem remodelace extracelulární matrix. Dvě komplementární cesty, které vedou k redukci degradace ECM stimulaci akumulace matrix Důležité pro pochopení vzniku a rozvoje fibrotických stavů.

TGF- signální transdukce

Transkripční regulace genů kolagenu typu I prostřednictvím TNF-alfa Tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa), uvolńovaný aktivovanými makrofágy, hraje klíčovou roli v zánětlivých procesech (rheumatoidní arthritida a osteoartritida). Degradace ECM je klíčovým krokem těchto stavů a důležitou složkou morfogenezy, organogenezy a tkáňové remodelace.

TNFalfa - signální transdukce

Remodelace srdce po IM Rozsah akutního infarktu (= počet mrtvých kardiomyocytů) je rozhodující pro remodelaci levé srdeční komory a pro riziko srdečního selhání. Pro chronický stav po infarktu existují další rizika: Pozdní kardiomyocytární smrt Hypertrofie Fibróza Účast apoptózy (byla detekována ve všech stadiích IM)

Remodelace myokardu po IM Během hojení IM se uplatňuje proces srdeční remodelace Časná remodelace zahrnuje tvorbu jizvy Komorová remodelace ovlivňuje zejména viabilní nepostižený myokard se zvláště hlubokými vlivy na extracelulární matrix. Velký vliv oxidačního stresu. Vliv ROS může být přínosný i poškozující podle koncentrace, místa produkce a celkového redox stavu buňky.ROS mohou být produkovány všemi srdečními buňkami. Za patofyziologických podmínek mohou být velkými metabolickými zdroji ROS mitochondrie: xantin oxidáza a nefagocytující NADPH oxidázy.

Remodelace srdce po infarktu-pozdní fáze Během subakutní fáze IM se zvyšuje proliferace nonmyocytárních buněčných populací v závislosti na proliferaci a infiltraci. Tyto buňky ovlivňují postinfarktovou remodelaci prostřednictvím syntézy extracelulární matrix a sekrecí cytokinů i parakrinních faktorů, které dále ovlivňují všechny přítomné populace buněk. Přespočetné nonmyocytární buňky jsou v pozdějších fázích odstraněny apoptózou.

Síňový myokard během fibrilace síní. Změny síňového myokardu během atriální fibrilace v rámci strukturální remodelace: Zvýšený objem kardiomyocytů Ztráta sarkomer Akumulace glykogenu Abnormality mitochondrií U atriální fibrilace dochází zřejmě ke kombinaci příznaků degenerace a příznaků odpovídajícím fetálnímu fenotypu, se snahou o dediferenciaci kardiomyocytu.

Remodelace cévní stěny Je změna kalibru cévy, obvykle s malou nebo žádnou změnou v celkové hmotnosti tkáně. Jemný pohyb tkáně směrem k a od lumen, který snižuje nebo zvyšuje průsvit cévy Při redukci obvodu cévy bez rozšíření intimy je možno připsat redukci průsvitu cévy konstriktivní remodelaci.

Remodelace cévní stěny Je fyziologický a patofyziologický proces v rámci dynamiky cévní stěny. Při zvětšení aterosklerotického plaku dochází i ke zvětšení průřezu cévy. Ke zúžení lumen však dochází jen při překročení remodelačních schopností cévy. Redukce průtoku cévou je doprovázena konstrikční remodelací cévy.

Remodelace cévní stěny Směřuje dovnitř (negativní-konstriktivní remodelace nebo navenek (porizivní-expanzivní remodelace. Restenóza může být způsobena negativní remodelací dilatované arterie s malou tvorbou neointimy. Pozitivní remodelace dilatované cévy může zahrnout velké množství neointimy, aniž se céva stane stenotickou. Remodelace je postupný proces, kdy dochází dlouhodobě k větším redukcím lumen. Rozsah remodelace po angioplastice zřejmě nekoreluje s rozsahem remodelace v oblasti primárních aterosklerotických změn, což naznačuje, že schopnost negativní remodelace není jednoduchou vlastností této oblasti cirkulace.

Remodelace cévní stěny Jedná se o primárně fyziologický proces, kterým cévy používají k udržení adekvátního lumen jako odpovědi na změny průtoku. Při časné ateroskleróze dochází k dilataci postižených cév v odpovědi na zvýšenou tloušťku intimy. Tato iniciální dilatace se může podobat remodelaci po fyziologických změnách v průtoku cév. Při pokročilé ateroskleróze se průsvit remodeluje neadekvátně. Skutečným cílem angioplastiky je proto zabránit cévám v hojení a v jejich opětovném nastavení na nevhodný kalibr po dilataci. Nesklerotické cévy se mohou dostatečně remodelovat a komodovat extenzivní množství intimy. Tak je možno dosáhnout úspěchu i v přítomnosti hyperplazie intimy, pokud jsou cévy schopny se nějak nastavit na normální kalibr remodelace.

Remodelace cévní stěny Velká reakce na poškození arteriální stěny se objevuje i v adventicii cévy. V adveticii dochází po poškození cévní stěny k největší proliferaci s diferenciací adventiciálních fibroblastů na myofibroblasty a dochází k tvorbě neoadventicie. Adventiciální myofibroblasty jsou schopny syntetizovat kolagen i vytvářet kolagenovou síť. To může vést ke kontrakci adventiciální jizevnaté tkáně, což má za následek svraštění cévy včetně médie). Adventiciální myofibroblasty jsou u člověka schopny do jisté míry migrovat do médie a přispívat k tvorbě neointimy. Podíl adventicie na cévní remodelaci po poškození je zřejmě u člověka menší než u zvířat (hlodavci)

Remodelace cévní stěny Není dosud jisté, zda remodelace primárně začíná v médii nebo adventicii poškozených cév, nebo zda proces probíhá jako kombinace dějů v obou vrstvách cévní stěny Při remodelaci za fyziologických stavů (redukce průtoku v arteriální cirkulaci po narození lze dosáhnout velkých změn v kalibru cév koordinovanou proliferací a zánikem buněk médie. Takový koordinovaný proces může efektivně svrašťovat nebo naopak zvětšovat vrstvu médie, což vede k negativní nebo pozitivní remodelaci, nebo dokonce k okluzi dané cévy.

Remodelace-ECM Remodelace způsobena také změnami v extracelulární matrix (ECM). Angioplastika způsobuje akutní změny v syntéze a degradaci extracelulární matrix, což má za následek zvýšenou syntézu kolagenu a sníženou aktivitu matrix metaloproteináz a tak sníženou degradaci matrix. Změny v matrix cévní stěny mohou být během tvorby restenózy stejně důležité jako změny v počtu buněk. Různý podíl obou jevů na tvorbě restenózy na zvířecích modelech oproti člověku.

Mechanismy působení stentu Rozšíření lumen cévy je dáno kombinací redukce plaku (komprese/embolizace), osové redistribuce plaku v lézi (směrem proximálním i distálním od stentu či angioplastiky), vypuzení plaku a rozšíření cévy.

Mechanismy odpovědné za restenózu .A: Poškozená céva před intervencí. Stenotický segment. B: Po angioplastice: roztažení intimy i plaku i medie s roztažením stenotického segmentu. Angioplastika je úspěšná nebo komplikovaná trombózou a okluzí cévy. Časné selhání může být způsobeno elastickým stažením po dilataci. Pozdní selhání způsobeno tvorbou trombu (bílého i červeného (C) Ten po remodelaci buňkami hladkého svalstva, které se stěhují z médie do intimy, vytváří neointimu (D). Tvorba neointimy může být způsobena také migrací a proliferací hladkých svalových buněk z medie do intimy, způsobenou poškozením (E). Restenosis může být způsobena také negativní remodelací (F). Při poškození médie nebo adventicie dojde k proliferaci buněk a tvorbě kolagenu směrem k adventicii. Následná organizace kolagenu povede ke kontrakci a smštění cévy. Nárůst neointimy nepovede nutně k restenóze, pokud dojde k dostatečné remodelaci cévní stěny Negativní remodelace může vést k restenóze, ačkoliv tvorba neointimy je minimální.

Tvorba neointimy Arteriální poškození po koronární intervenci indukuje množství změn, které budou vést k proliferaci hlakých svalových buněk a jejich migraci do místa poškození. Angioplastika indukuje (1) mechanické napětí cévy s rupturou l.elastica interna a poškození médie (2) denudaci endotelu, což vede k k expozici cirkulujícím mitogenům ( AT II) (3) uvolnění mitogenů a cytokinů z krevních destiček, endoteliálních buněk, hladkých svalových buněk, zánětlivých buněk.

Tvorba neointimy Hladké svalové buňky jsou normálně v artériích dospělého člověka v G0 fázi buněčného cyklu. Ve zvířecích modelech poškození/restenóza, poškození indukuje proliferaci buněk intimy i médie po vlně exprese „immediate early“ genů po vstupu hladkých svalových buněk do buněčného cyklu. Buňky pak mohou proliferovat, migrovat, nebo obojí, a syntetizovat extracelulární matrix a kolagen. Tyto procesy mohou být řízeny chemoatraktanty, cytokiny a mitogeny produkovanými místně destičkami. Neřízená buněčná proliferace, migrace a syntéza matrix vede potom k tvorbě neointimy.

Restenóza po stentování Na rozdíl od angioplastiky, restenóza po stentování je dána především tvorbou neointimy). Stentování je spojeno s nárůstem tvorby neointimy do 3 měsíců po intervenci, s malými změnami do 6. měsíce. Mezi 6 měsíci a 3 lety dochází překvapivě k redukci neointimy, což znamená, že neointima je sama schopna remodelace. Role buněčné proliferace během restenózy zůstává. Patrně malá buněčná proliferace spolu se syntézou matrix stačí k tvorbě neointimy.

Apoptóza Apoptóza (programovaná buněčná smrt) hladkých svalových buněk se výrazně podílí na mnoha cévních onemocněních souvisejících s atresklerózou, poškozením arterií a restenózami po angioplastikách. Apoptóza těchto buněk je regulována: Interakcí místního mezibuněčného a cytokinového prostředí uvnitř cévní stěny. Expresí pro- a antiapoptotických celulárních proteinů (death receptory, protoonkogeny a tumor supresorové geny

Remodelace při hypertrofii charakterizována: Nárůstem velikosti kardiomyocytů Vyšší syntézou proteinů Vyšší organizací sarkomery Reaktivací některých fetálních genů. Celý tento strukturální proces zahájen signálními kaskádami, které reagují na Zvýšenou pracovní zátěž myokardu Poškození myokardu Nemoc myokardu

Remodelace při hypertrofii Tato strukturální remodelace je adaptivní odpovědí, která má zajistit: normální tenzi stěny myokardu Srdeční výdej Déletrvající hypertrofie je maladaptačním procesem a vede k: zvýšenému riziku arytmií Rozvoji srdečního selhání Rozdíl mezi kompenzační a maladaptivní hypertrofií je v tom, že pouze maladaptivní vede k srdečnímu selhání U kompenzační hypetrofie (navozené cvičením-atleti) nikdy nedochází k velkému zesílení stěny myokardu a není přítomna fibróza.. V současnosti se nedá říci, zda kompenzační hypetrofie vždy přechází po delší době v maladaptační nebo zda je v určitých případech hypertrofie maladaptační od samého začátku.

Remodelace při hypertrofii Zvýšené riziko fatálních ventrikulárních arytmií: Příčiny: Alterace délky akčního potenciálu Porucha metabolismu kalcia v myokardu Re-entry kruhy v oblastech s pomalým nehomogenním vedením Blokády. Alterace vedení od buňky buňce dáno zřejmě změněným expresním profilem a typem gap junctions.

Hypertrofická remodelace- gap junctions Gap junctions obvykle v interkalátních discích, četné gap junction kanály. Kanály jsou tvořeny gap junction proteiny (konexiny); 6 konexinů vytváří interakcí konexon (hemikanál) na povrchu jedné buňky, který leží naproti konexonu sousední buňky a tak společně tvoří intercelulární kanál. V kardiomyocytech se exprimují produkty 3 konexinových genů, konexinu43 (Cx43), 40 (Cx40) a 45 (Cx45). V komorách predominantní Cx43, exprimuje se ve velkých koncentracích ve všech buňkách pracovního myokardu a u člověka i v celém převodním systému. Cx40 a Cx45 jsou přítomny především v komorovém převodním systému.

Hypertrofická remodelace-konexiny Při maladaptační hypertrofii dochází k poruše gap junctions intersticiální fibrózou. Během iniciální fáze hypertrofie dochází zřejmě k upregulaci konexinů. Konexiny jsou zřejmě down regulovány během prolongované hypertrofie, která přechází v srdeční selhání. O přesných mechanismech, které řídí expresi konexinů během hypertrofie se v současné době málo ví.

Úloha sodíku Změny v intracelulárních hladinách Na+, [Na+]i mohou mít velký účinek na kontraktilní funkci prostřednictvím modulace výměníku Na/Ca. U srdečního selhání se upregulace tohoto Na/Ca exchangeru považuje za mechanismus ke kompenzaci zpomaleného vychytávání Ca2+ z cytoplasmy, které je způsobeno defektní funkcí pumpy SERCA2a.