Virové hepatitidy E.Žampachová

Virové hepatitidy A RNA virus Picornaviridae /Heparnavirus B DNA virus Hepadnaviridae/Hepadnavirus C RNA virus Flaviviridae/Flavivirus D RNA virus HBV dependentní/Deltavirus? E RNA virus Caliciviridae G RNA virus Flaviviridae? Není původce nemoci TTV DNA virus Circoviridae? dtto

Virus hepatitidy A Malý RNA virus (27-30 nm), geneticky homogenní Odolný k zevnímu prostředí Přenos fekálně orální cestou Vstupní brána zažívací trakt Vylučuje se stolicí Výhradně lidský patogen

Patogeneze Inkubační doba 15-45 dnů Pomnožení v buňkách střeva Viremie krátká Infikuje buňky jaterního parenchymu, vylučuje se žlučí do střeva Nevyvolává chronické infekce

Diagnostika Elektronmikroskopický průkaz viru ve stolici Lze prokázat v druhé polovině inkubační doby a krátce po začátku klinických příznaků Průkaz antigenu a RNA Ve stolici, podobně jako mikroskopie Průkaz protilátek Hlavní diagnostický marker

Průkaz protilátek anti HAV Celkové protilátky (Ig total) Rozvinutá akutní infekce Imunita po prodělané infekci Imunita po očkování Specifické IgM Akutní infekce Rekonvalescence (i více než rok)

Možnosti léčby a prevence Specifická léčba není Profylakticky lze podávat lidský gamaglobulin Preventivně vakcinace

Virus hepatitidy B DNA virus se složitým rozmnožovacím cyklem antigenní struktura důležitá pro diagnostiku subtypy HBsAg bez klinického významu citlivý k vnějším vlivům přenos krví, sexuálně výhradně lidský patogen

Schéma viru hepatitidy B HBsAg - anti HBs HBeAg - anti HBe HBcAg X nerozpuzstný - anti HBc

Markery hepatitidy B Protilátky Antigeny anti HBs HBs Ag anti HBe v rekonvalescenci po očkování anti HBe anti HBc celoživotní známka prodělané infekce Antigeny HBs Ag tvoří se v nadbytku u akutní i chronické známka nosičství HBe Ag marker akutní a aktivní inf.

Genom HBV Kruhová ds DNA konzervativní core region - kóduje HBcAg prekorový region - kóduje HBeAg - při mutaci chybí HBeAg S - region pre S- při mutaci chybí HBsAg další mutanty (rezistence na Lamivudin ….)

Diagnostika DNA HBV Kvalitativní Kvantitativní diagnostika mutantních kmenů jinak má jen orientační charakter Kvantitativní vyšetření při indikaci léčby (léčí se od 10E4 a více jednotek) monitorování výsledku léčby (pokles virémie, vzestup po vzniku rezistence)

Klinický obraz HB akutní nástup parenterální výkon v anamnéze inkubační doba 2-6 měsíců průběh protrahovaný přechod do chronicity v 5-10%

Léčba VHB Imunoterapie interferonem Léčba antivirotiky kombinace s interferonem (Lamivudin) samostatné podávání (Hepsera) Virus hepatitidy B nelze léčbou eradikovat

Virus hepatitidy C RNA virus, zatím nekultivovatelný odpovídá rodu Flavivirus 6 typů a asi 40 subtypů citlivý k vnějším vlivům přenos krví a sexuálně výhradně lidský patogen

Klinický obraz hepatitidy C Začátek nenápadný častá anikterická forma přechází do chronicity až v 80% na podkladě infekce HCV se rozvíjí cirhóza jater až karcinom

Diagnostika HCV Vyšetření protilátek (metodou ELISA) Konfirmace vyšetření protilátek Průkaz antigenu HCV (kombinovaná metoda) Průkaz virové RNA Typizace Kvantitativní stanovení RNA (počet kopií)

Vyšetření protilátek Protilátky se tvoří při infekci i po úzdravě Nevypovídají o klinickém obrazu Tvoří se až za 1-3 měsíce (u akutní infekce jsou často neprokazatelné) Je to nejjednodušší diagnostická metoda

Vyšetření antigenu Je prokazatelný na začátku infekce Není prokazatelný celou dobu infekce, proto je jako samotný diagnostický marker nevhodný Používají se kombinované testy průkazu antigenu + protilátky

Vyšetření RNA Lze diagnostikovat i časnou akutní infekci RT PCR je technicky náročnější Kvantitativní stanovení počtu kopií RNA - monitorování aktivity viru a účinnosti léčby

Léčba hepatitidy C Interferon (imunomodulační) Ribavirin (virostatikum) Kombinovaná Úspěšnost léčby se liší podle serotypu HCV, proti je nutná typizace a stanovení počtu kopií RNA před začátkem léčby

Úspěšnost léčby HCV Závisí na typu viru, výši virémie, pohlaví pacienta Úspěšnost se hodnotí poklesem virémie nebo neprokazatelným virem PCR Dlouhodobá odpověď pacient je dlouhodobě (trvale) PCR negativní Přechodná odpověď pacient přechodně negativní, po skončení se vrátí k původní nebo nižší virémii Non respondeři

Virus hepatitidy D Dependentní virus (není schopen samostatného rozmnožování) Závislý na HBV RNA virus

Hepatitida D Koinfekce s HBV často s těžším průběhem Superinfekce chronické HBV Nikdy nemůže jít o samostatnou infekci u pacienta bez HBV! U nás vzácná Přenos krví (sexuálně?)

Diagnostika HDV Průkaz infekce HBV Průkaz protilátek IgG a IgM proti HDV Průkaz virové RNA HDV

Hepatitida E Rozšířená ve střední a východní Asii, Africe (i Středomoří), střední Americe Přenosná fekálně orální cestou Průběh závažnější než HAV U těhotných žen smrtnost až 20% Nepřechází do chronicity Cestovatelská anamnéza

Virus hepatitidy E RNA virus z čeledi Hepeviridae odolný k vnějšímu prostředí Několik genotypů genotyp 1 v Asii a Africe - epidemický genotyp 2 v Africe genotyp 3 (USA) a 4 (Čína) i u vepřů. Může mít charakter zoonózy a způsobuje sporadické případy u člověka (pravděpodobně i v Evropě)

Diagnostika HEV Průkaz protilátek IgG a IgM Průkaz viru ve stolici na konci inkubační doby Diagnostika zatím není zcela spolehlivá Není známo, zda infekce zanechává dlouhodobou imunitu

Viry hepatitidy G RNA viry podobné HCV pravděpodobně několik typů rozlišuje se HGV a GBV (A-C) přenos krví (posttransfuzní) vyskytuje se i u zdravé populace Diagnostika - průkaz virové RNA

Virus TTV DNA virus přenos krví patogenní pravděpodobně není vyskytuje se i ve zdravé populaci častější výskyt u příjemců transfuzí diagnostika pouze PCR DNA

Ostatní viry, asociované s hepatitidou CMV EBV HSV adenovirus enterovirus

Virus HIV Retrovirus RNA virus Velikost 100 - 120 nm V zevním prostředí labilní Velká genetická variabilita

Replikace HIV Virová RNA - reversní trankripce Provirová DNA - integrace do genomu Replikace - virová RNA a mRNA Translace - virové proteiny, proteázy a glykosidásy Uvolnění viru

Druhy HIV HIV 1 Původce rozsáhlé epidemie po celém světě, má řadu subtypů Progrese do AIDS rychlejší, klinicky závažnější HIV 2 Lokální význam hlavně v oblasti Guinejského zálivu, subtypy nepopisovány Progrese pomalejší, přežití dlouhodobé i bez léčby Mimo Afriku jsou jen sporadické případy

Typy viru HIV 1 HIV 1 M A západní a centrální Afrika B Evropa, Amerika, Thajsko C jižní Afrika, Indie D centrální Afrika E centrální Afrika, Thajsko, Indie F Zaire, Brazilie, Rumunsko G Gabun, Zaire H Kamerun, Gabun O centrální Afrika

Způsob přenosu HIV Krví a krevními deriváty Sexuální cestou příjemci krve a krevních derivátů i.v. toxikomani Sexuální cestou homo i heterosexuální Z matky na plod v rozvinutých zemích >2% dětí

Patogeneze AIDS Vstup infekce Pomnožení viru Latence receptory CD4 koreceptory (CCR5, CXCR4) Pomnožení viru lymfatická tkáň virová nálož v plasmě Latence Aktivace (při každé aktivaci infikovaného CD4) Defekt imunity indukovaná apoptóza CD4 lymfocytů

Klinická stadia A Asymptomatický průběh, akutní infekce, benigní lymfadenopatie B Malé oportunní infekce (orofaryngeální nebo vulvovaginální kandidóza, průjem, vlasatá „hairy“ leukoplakie, periferní neuropatie) C Velké oportunní infekce (CMV retinitida, pneumocystová pneumonie, toxoplasmová nebo HIV encefalitida, tuberkulóza, Kaposhiho sarkom, lymfom, kryptokokové infekce..)

Laboratorní stadia Podle absolutního počtu CD4 lymfocytů A asymptomatické: nad 500/µl B rozvinuté: 200-500/µl (dělí se na mírné 350-500 a pokročilé 200-350) C těžké: pod 200/µl

Rezistence vůči HIV Cytotoxický efekt T lymfocytů závisí na dávce viru a genetické výbavě hostitele Cytokiny, blokující receptory pro HIV závisí na kmeni HIV Neutralizační protilátky proti konzervativním epitopům viru

Laboratorní diagnostika HIV Průkaz antigenu v akutní fázi v období rozvinutého onemocnění Průkaz protilátek základní vyšetřovací metoda Průkaz RNA (kvantitativní) stanovení virové nálože Průkaz provirové DNA

Vyšetřovací metody Průkaz protilátek Průkaz antigenu + protilátek Většinou testy typu ELISA screening i diagnostika, nutno konfirmovat pozitivní za cca 20 dní od infekce Průkaz antigenu + protilátek Pozitivní za cca 16-18 dní od infekce Konfirmační testy každý reaktivní test nutno ověřit

Epidemie HIV 1 1 vlna - převážně typ B 2 vlna – non B typy přenos krví, homosexuálním stykem 70-80 % infikovaných jsou muži Sev. Amerika a Evropa 2 vlna – non B typy přenos heterosexuálním stykem i jinými způsoby poměr infikovaných mužů a žen 1:1 Afrika, Asie, šíří se do dalších zemí v současné době tento typ přenosu výrazně převažuje

Prevence infekce HIV Omezení expozice Zabránění rozvoje infekce výchovné programy kontrola krve a krevních derivátů Zabránění rozvoje infekce vakcíny (zatím ve stadiu výzkumu) omezení přenosu z matky na dítě Zpomalení rozvoje choroby léčba antivirovými preparáty

Kandidátské vakcíny proti HIV Typ vakcíny Povrchové antigeny (subjednotkové) Atenuovaný virus Poxvirus s expresí HIV antigenů Problémy variabilita viru, dlouhá doba do vzniku imunity riskantní pro děti, virus přežívá v hostiteli variabilita viru HIV

Preparáty pro léčbu HIV Neutralizace receptorů Inhibitory reversní transkriptázy Antiintegrázy Inhibitory transkripce Inhibitory proteáz Antiglykozidázy antagonista CCR 5 (CD4 + imunoadhesiny) AZT(Retrovir), ddI(Videx) 3TC(Epivir)… Raltegravir Ribavirine Saqinavir, Ritonavir...

Faktory ovlivňující přežívání Snížení virové nálože - léčba primoinfekce Léčba doprovodných infekcí Opatrné použití běžných vakcín (hlavně živých) Léčba ve fázi poklesu CD4 lymfocytů