Jištění kvality technologických procesů 11. Farmaceutické vody a media Jištění kvality technologických procesů

Osnova Druhy farmaceuticky čistých vod Výroba , skladování a distribuce Validace a monitorování Čistá pára Vzduch tlakový

Vody pro farmaceutické účely Voda představuje nejrozšířenější komoditu ve farmaceutické produkci. Může být použita jako součást základu produktu, pro přepracování produktu, během produkce finálního výrobku, během chemické syntézy, jako čistící prostředek, pro oplachování nádob a zařízení. Voda může být jediným mediem ve farmaceutické výrobě, které je v lékové formě podáváno pacientovi. I když je během výroby odstraněna z produktu je stále považována za surovinu a může potenciálně přispívat k obsahu nečistot v produktu.

15.12.2011 Druhy a kvality vod Požadavky na kvalitu vod pro farmaceutické účely podle ČL 2009 (Ph.Eur.) Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for Injections Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water Požadavek na kvalitu podle Vyhl.č. 252/2004 Pitná voda / Potable (Drinking) Water Další možné druhy vod – podle interních norem Např. demineralizovaná voda, čištěná voda sterilní..

Pitná voda / Drinking (Potable) water - DW 15.12.2011 Pitná voda / Drinking (Potable) water - DW Pitná voda musí odpovídat normě MZ ČR č.252/2004 Sb. – za kvalitu ručí dodavatel Přesto je vhodné pitnou vodu před vstupem do výroby periodicky ověřovat (může být nečistota v potrubí apod..) Může být použita téměř ve všech stupních chemické syntézy a v prvních stupních čištění farmaceutických zařízení Může být použita jako zdroj pro výrobu lékopisných farmaceutických vod

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW 15.12.2011 Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda) Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který vychází z požadavků Ph.Eur. Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW 15.12.2011 Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda) Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který vychází z požadavků Ph.Eur. Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP

Aqua purificata– požadavky na kvalitu 15.12.2011 Aqua purificata– požadavky na kvalitu Během výroby a při následném použití se sledují tyto parametry: (podle Ph.Eur.) Mikrobiologická čistota 100 CFU/1 ml Vzhled čirá bezbarvá kapalina Celkový organický uhlík max. 0,5 mg/l nebo alternativní zkouška: Oxidovatelné látky vyhovuje zkoušce Dusičnany max. 0,2 µg/g Těžké kovy max. 0,1 µg/g Měrná vodivost (při 20°C ) (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.) max. 4,3 µS/cm

Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for Injections -WFI 15.12.2011 Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for Injections -WFI Je voda pro přípravu léků pro parenterální podávání. Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Ph.Eur. připouští destilaci jako JEDINOU přípustnou metodu výroby WFI USP povoluje jakoukoliv jinou metodu výroby, pokud vyrobená WFI splňuje požadavky na kvalitu

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Destilační zařízení musí být vybaveno zařízením pro chytání unášených kapiček Části zařízení dostávající se do styku s vodou musí být z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu

Aqua pro iniectione – požadavky na kvalitu 15.12.2011 Aqua pro iniectione – požadavky na kvalitu Během výroby a skladování se monitorují tyto parametry: (podle Ph.Eur.) Mikrobiologická čistota 10 CFU/100 ml Vzhled čirá, bezbarvá kapalina Celkový organický uhlík max. 0,5 mg/l Dusičnany max. 0,2 µg/g Těžké kovy max. 0,1 µg/g Bakteriální endotoxiny méně než 0,25 IU/ ml Měrná vodivost při 20°C (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.) max. 1,1 µS/cm Zmínit se o přísnějších požadavcích na limity – názor inspektorů

Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionisací

Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water 15.12.2011 Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water HPW kategorií pouze v Ph.Eur. – přidána v roce 2002 USP tuto kategorii nemá Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionizací

Aqua valde purificata – požadavky na kvalitu 15.12.2011 Aqua valde purificata – požadavky na kvalitu Během výroby a skladování se monitorují stejné parametry jako u WFI – má i stejné limity: Mikrobiologická čistota 10 CFU/100 ml Vzhled čirá, bezbarvá kapalina Celkový organický uhlík max. 0,5 mg/l Dusičnany max. 0,2 µg/g Těžké kovy max. 0,1 µg/g Bakteriální endotoxiny méně než 0,25 IU/ ml Měrná vodivost při 20°C (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.) max. 1,1 µS/cm

Poznámka - Endotoxin Endotoxin je toxin spjatý s určitou bakterií. Je to toxin, který - na rozdíl od exotoxinu - není vylučován v rozpustné formě živou bakterií, nýbrž je strukturální součástí bakterie a uvolňuje se především v situaci, kdy se bakterie rozpadá.( citace z Wikipedie ) Toxin (z řeckého toxikon) je jedovatá látka produkovaná živými buňkami nebo organismy[1][2] (člověk je sice technicky také živý organismus, látky vyrobené člověkem v umělých procesech se však v této definici obvykle nepovažují za toxiny). Toxiny mohou být malé molekuly, peptidy nebo bílkoviny, které jsou schopny způsobit onemocnění při styku s nimi nebo při jejich pohlcení živou tkání, a to interakcí s biologickými makromolekulami, například enzymy nebo buněčnými receptory.

Poznámka - Endotoxin Při farmaceutické výrobě je nezbytné odstranit všechny stopy endotoxinů z léčivého přípravku, protože i velmi malá množství mohou u člověka způsobit onemocnění. Velmi citlivým testem pro detekci přítomnosti endotoxinů je test LAL (Limulus Amebocyte Lysate, amébocytový lyzát z ostrorepa), při kterém se využívá krev z ostrorepa amerického. ( citace z Wikipedie ) Ostrorep americký (Limulus polyphemus) je hrotnatec, který žije zejména v Mexické zálivu a na severním atlantském pobřeží Severní Ameriky. Spolu s ostatními ostrorepy je považován za možného nejbližšího žijícího příbuzného trilobitů.

Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad I. Kriteria přijtelnosti mají vycházet z dlouhodobých trendů

Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI -nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad II.

Použití vody pro různé účely I. 15.12.2011 Použití vody pro různé účely I. Voda je obecně nejvíce používaný excipient ve výrobě léků Minimální kvalita vody závisí na zamýšleném užití produktu Sterilní produkty (Tabulka č.1) - WFI je požadována pro produkty určené pro parenterální podání a tato kategorie rovněž zahrnuje roztoky pro hemofiltraci nebo hemodiafiltraci a peritoneální dialýzy Nesterilní formy - PW je akceptovatelným stupněm vody pro všechny nesterilní produkty (Tabulka č.2)

Tabulka č.1 Sterilní produkty 15.12.2011 Tabulka č.1 Sterilní produkty Sterilní léky Přijatelná kvalita vody Parenterální WFI Oftalmologika PW Roztoky pro hemofiltraci Roztoky pro hemodiafiltraci Roztoky pro peritonální dialýzu Vyplachovací-Irigační roztoky Nosní a ušní přípravky Kožní přípravky

Tabulka č.2 Nesterilní produkty 15.12.2011 Tabulka č.2 Nesterilní produkty Nesterilní léky Přijatelná kvalita vody Orální přípravky PW Roztoky pro nebulizaci (rozprašování) PW (někdy WFI nebo HPW dle požadavků např. na nepyrogenitu) Kožní přípravky PW (pro veterinární aplikace postačuje DW ) Nosní a ušní přípravky Přípravky pro rektální a vaginální aplikace

Použití vody pro různé účely II. 15.12.2011 Použití vody pro různé účely II. Přijatelný stupeň kvality vody při výrobě API (active pharmaceutical ingredients) a u meziproduktů závisí na stupni resp. fázi, ve které je voda používána během zpracování (Tabulky č.3 a 4)

Přijatelná kvalita vody 15.12.2011 Tabulka č.3 API Fáze výroby Přijatelná kvalita vody Syntéza DW nebo PW Fermentace Extrakce přírodních léčiv PW (nebo DW, pokud je prokázáno, že ionty neovlivňují složení extraktu) Konečná isolace a čištění (nesterilní, ale určeno pro sterilní finál, neparenterální ) PW

Tabulka č.3 API pokračování 15.12.2011 Tabulka č.3 API pokračování Fáze sterilní výroby Přijatelná kvalita vody Konečná isolace a čištění (API sterilní, ale není určena pro parenterální finál) PW Konečná isolace a čištění (API nesterilní, ale je určena pro sterilní parenterální finál) PW ( HPW) s kontrolou obsahu endotoxinů a specifických mikroorganismů Konečná isolace a čištění (API sterilní a apyrogenní) WFI

Tabulka č.4 MZP - meziprodukty 15.12.2011 Tabulka č.4 MZP - meziprodukty Fáze výroby Přijatelná kvalita vody Granulace PW( pro veterinární účely se připouští DW) Potahování tablet PW Nesterilní lyophilisace Sterilní lyophilisace WFI

Použití vody pro různé účely III. 15.12.2011 Použití vody pro různé účely III. Vody používané pro mytí a oplachování zařízení, nádob a uzávěrů (Tabulka č.5) Všeobecně platí, že konečné oplachy by měly být provedeny vodou, která je používána do produktu

Tabulka č.5 A Mytí, čištění, oplachování 15.12.2011 Tabulka č.5 A Mytí, čištění, oplachování Čištění a oplachování zařízení, nádob, uzávěrů Doporučená kvalita vody Počáteční oplachy API DW Konečné oplachy API Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě Počáteční oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu Konečné oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu PW

Tabulka č.5 B Mytí, čištění, oplachování 15.12.2011 Tabulka č.5 B Mytí, čištění, oplachování Čištění a oplachování zařízení, nádob, uzávěrů Doporučená kvalita vody Počáteční oplachy vč. CIP pro sterilní produkty PW Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní neparenterální produkty Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě pokud je vyšší než PW Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní parenterální produkty WFI

Techniky úpravy vod Předúprava vody I. stupeň II. stupeň pískový filtr C filtr I. stupeň Změkčovací stupeň Reverzní osmóza II. stupeň Druhý stupeň membránová filtrace RO Ionexová deionizace na katex_ anexu Mixbedová technologie - ionexová deionizace Elektrodialýza s ionexovými membránami CDI- Continuous Deionization Systems Destilace

Čištěná voda - výroba Pískový filtr – odstranění mechanických nečistot 15.12.2011 Čištěná voda - výroba Pískový filtr – odstranění mechanických nečistot Obsahuje filtrační patronu naplněnou pískem – obvykle 2 vrstvy o různé velikosti částic Regenerace filtru: protiproudé promývání vodou, tlakovým vzduchem, konečné promývání vodou Frekvence a délka proplachů – doporučena dodavatelem, řízena obvykle časově (např. 1x denně..) Uhlíkový filtr – dechlorace, odbarvení Obsahuje filtrační patronu naplněnou aktivním uhlím nebo uhlíkový filtr – použití závisí na množství upravované vody Možnost chemické dechlorace – u zdrojové vody s nízkým obsahem chloru, nevýhoda: použitá látka musí být následně odstraněna Regenerace: proplach aktivního uhlí Frekvence a délka: doporučena dodavatelem, řízena časově U uhlíkových filtrů – úplná výměna filtru Chemická dechlorace – pravidelné čištění dávkovací aparatury, výměna činidla

15.12.2011 Čištěná voda - výroba Změkčovací zařízení – odstranění iontů Ca2+, Mg2+ Náhrada dvojmocných iontů za jednomocné ionty Na+ Regenerace: pomocí tabletované NaCl Frekvence proplachů: řídí se množstvím vody proteklé zařízením Doporučuje se používat alespoň 2 změkčovací filtry za sebou Reverzní osmóza – zachycení rozpuštěných solí a dalších látek (koloidní částice, mikroorganismy, částečně pyrogeny) Prostup vody přes polopropustnou membránu – póry 0,05-0,1 µm Tlak vody až několik desítek bar Může být jednostupňová nebo dvoustupňová podle požadavku na výstupní kvalitu Regenerace: proplach membrán vodou Frekvence proplachů: řízeno časově – důležité zvláště o víkendech a delších odstávkách

Animace Dr.Jiří Sajvera voda prochází kolonou katexů s navázaným ionty Na+ (katex je v sodíkovém cyklu) Animace Dr.Jiří Sajvera proběhne výměna iontů ionty Ca2+a Mg2+ se navážou na katex uvolní se ionty Na+ KATEX Mg 2+ Ca 2+ KATEX Mg 2+ Ca 2+ Na+ KATEX Mg 2+ Ca 2+ Na+ KATEX Mg 2+ Ca 2+ Na+ regenerace se provádí roztokem NaCl . .

Reverzní osmóza P1 P2 OSMÓZA REVERZNÍ OSMÓZA OSMÓZA voda proniká do roztoku tlakem p1 a ředí jej OSMÓZA P1 Reverzní osmóza tlak p2 je větší než p1 P2 REVERZNÍ OSMÓZA REVERZNÍ OSMÓZA voda je vytlačována z roztoku tlakem p2 .

oddělena polopropustnou membránou OSMOTICKÝ TLAK ramena U-trubice jsou oddělena polopropustnou membránou p v levém rameni je voda v pravém je roztok voda difunduje ve směru šipek hladina v pravém rameni stoupá až k určité mezní hodnotě přetlak odpovídající tomuto rozdílu hladin je osmotický tlak p .

Čištěná voda - výroba EDI – odstranění vodivých iontů 15.12.2011 Čištěná voda - výroba EDI – odstranění vodivých iontů Elektrodeionizační jednotka – polopropustné katodické a anodické membrány, které při průchodu elektrického proudu zachytávají ionty Před jednotku je zařazován odplyňovač – odstranění plynů rozpuštěných ve vodě, především CO2 MIXBED – odstranění vodivých iontů (předchůdce EDI) Směsný iontoměnič na bázi H+ a OH- Regenerace: výměna náplně (provádí specializované firmy) Frekvence výměny: je řízena podle výstupní vodivosti ze zařízení Mikrofiltry (5µm, 1µm), UV lampy.. Celá úpravna čištěné vody by měla mít společný řídící systém – s výhodou naprogramování proplachů, zobrazení chodu zařízení a sledovaných parametrů

15.12.2011 Čištěná voda - výroba

Voda na injekci - výroba 15.12.2011 Voda na injekci - výroba Jediná povolená metoda výroby VNI podle Ph.Eur. a tedy pro všechny výroby pro evropské trhy – DESTILACE – jednostupňová, vícestupňová, termokompresní JEDNOSTUPŇOVÁ destilace: Výměník tepla pro odpařování, separační kolona, kondenzátor Energeticky málo výhodné pro průmyslové využití TERMOKOMPRESNÍ destilace: založená na mírném snížení tlaku v prostoru výparníku a využití odcházejícího tepla při kondenzaci odčerpávané páry po vyrovnání tlaku

Voda na injekci - výroba 15.12.2011 Voda na injekci - výroba VÍCESTUPŇOVÁ destilace: Několik kolon pro odpařování (obvykle 3-8), separační kolona, kondenzátor Pára vznikající v první koloně topené průmyslovou parou nebo horkou vodou pak postupně vstupuje do druhého a dalšího stupně a předává teplo za nižšího tlaku. V posledním stupni kondenzuje odváděná pára jako destilát ( po odstranění kapének ) spolu s ostatními kondenzáty odevzdává teplo předehřívané napájecí vodě Nejpoužívanější typ destilačního přístroje – provozní náklady bývají nejnižší, kolony jsou zahřívány postupně

Voda na injekci - výroba 15.12.2011 Voda na injekci - výroba

Obrázky k vodním systémům Okruh PW předn.10..doc WFI rozvod_předn.10. .doc Okruh voda HPD_předn. 10.doc

15.12.2011 Provoz systémů Dohled nad výrobou a používáním vody je kritický při výrobě produktu, který má dosahovat předem stanovené specifikace Provoz systémů vyžaduje úplnou a přesnou dokumentaci včetně kvalifikace, údržby, změnového řízení, zkoušek a analytického a mikrobiologického testování formou monitoringu Zpravidla je péče o systém svěřována kolektivu specialistů technologů a inženýrů

Skladování a distribuce 15.12.2011 Skladování a distribuce Při výběru materiálu platí pravidla: Kompatibilita s teplotou a chemikáliemi Odolnost proti korozi (plast, pasivovaná nerez ocel AISI 316L) Nízká drsnost vnitřních stěn (Ra ≤ 0,8 µm) Příruby, spojovací prvky, ventily apod. v sanitárním provedení Spojování svařováním při dodržení hladkého vnitřního povrchu Materiálové certifikáty, dokumentace Zásobní nádrže: Optimalizace velikosti podle spotřeby (prevence před tvorbou biofilmu x dostatečná kapacita) Tlaková nádoba – přetlakový systém Dýchací filtry pro zamezení kontaminace ( u horkých systémů vyhřívané) Sprejovací hlavice na přívodu

Skladování a distribuce 15.12.2011 Skladování a distribuce Distribuční systém: Cirkulační smyčky Čerpadla zajišťující turbulentní proudění (rychlost proudění doporučována min. 1,5 m/s) Zamezení mrtvých ramen („dead-legs“) v systému – pravidlo 6d Zamezení růstu mikroorganismů – tzv. chladná smyčka – udržování teploty < 18°C pomocí chladiče umístěného v okruhu (u PW) - nebo tzv. horká smyčka – udržování teploty > 72°C (u WFI) Vyspádování okruhů – možnost úplného odvodnění smyčky Sanitovatelnost okruhu Dostatečné (ale nikoliv přehnané) množství vzorkovacích ventilů Zajištění pravidelné kontroly a údržby Průběžné monitorování systému

Odpovědnosti Výhodné je stanovit: Odpovědného správce systému 15.12.2011 Odpovědnosti Výhodné je stanovit: Odpovědného správce systému Laboratoř provádějící mikrobiologické a chemické testy, případně odběry vzorků podle monitorovacího schématu Technickou (servisní) službu provádějící pravidelnou údržbu a neplánované opravy pracovní tým, který se schází v případě nestandardní situace s cílem stanovit nápravná opatření a kontrolovat jejich provedení

Monitorování Obecně: Mikrobiologický monitoring 15.12.2011 Monitorování Obecně: Měření hodnot vybraných parametrů v pravidelné frekvenci a jejich záznamy a vyhodnocování Sledování především lékopisem požadovaných hodnot Mikrobiologický monitoring Pravidelné odběry vzorků z různých míst systému Vhodné vzorkovat před vstupem do nádrže, okruhu a na zpátečce okruhu Další odběrová místa ve smyčce – podle kritičnosti Frekvence není přímo nařízená Vyhodnocování trendů – slouží k ověření, že systém je dlouhodobě stabilní Vhodné zvolení limitů – podle konkrétních výsledků za předchozí období

Monitorování Chemické analýzy Endotoxiny 15.12.2011 Monitorování Chemické analýzy Počet odběrových míst nižší než u mikrobiologie Důležité především sledování TOC Kontinuální měření TOC – vhodné zvláště u systémů WFI, doporučuje se však souběžné laboratorní ověřování Endotoxiny Pouze u WFI a čisté páry LAL testy

15.12.2011 Monitorování

Měření provozních parametrů 15.12.2011 Měření provozních parametrů Měrná vodivost (konduktivita) Měřena kontinuálně v systémech Vodivostní sondy zabudované přímo v systému – pravidelné kalibrace Hodnoty měrné vodivosti možné zapisovat buď ručně nebo sbírat data a generovat reporty počítačovým systémem Vodivost by měla být vztažena k teplotě – podle tabulky dané lékopisem Teplota Kontrola předepsané teploty systému Řízení teplotní sanitace – měření teploty na nejchladnějších místech systému Hladina v nádrž Řízení výroby vody Všechny měřící přístroje musí být pravidelně kalibrovány!

Kontrola, údržba, opravy 15.12.2011 Kontrola, údržba, opravy Kontrola, údržba - pravidelná kontrola a údržba v určených intervalech, které zabezpečí provozní spolehlivost systému Vyjmenovaná kontrolní a seřizovací místa Důležitá denní vizuální kontrola – těsnost, funkčnost měřících přístrojů apod. Mimořádné opravy a kritické opravy – jsou-li zajišťovány externí servisní firmou, musí být sepsána Servisní smlouva Servisní smlouva určuje paušální sazbu a položkové sazby při neplánovaných opravách V servisní smlouvě určena reakční doba Všechny údržbové kontroly i opravy musí být písemně evidovány v záznamových listech

Kontrola, údržba, opravy 15.12.2011 Kontrola, údržba, opravy

Kvalifikace a validace 15.12.2011 Kvalifikace a validace Validace a kvalifikace postupů čištění vody, skladování a distribuce jsou základní součástí SVP a tvoří nedílnou část inspekcí Nové systémy musí být podrobeny úplným jednotlivým stupňům kvalifikací URS – specifikace požadavků DQ - inženýrské a technologické posouzení návrhů Commissioning – výběr řešení Realizace – důležitá průběžná kontrola IQ, OQ – provádí dodavatel ve spolupráci s odpovědným pracovníkem PQ – validace systému, provádí odpovědný pracovník

Kvalilifikace a validace 15.12.2011 Kvalilifikace a validace Validace vodních systémů = dokumentované prokázání, že vodní systém je funkční, kontrolovatelný a dlouhodobě produkuje vodu požadované kvality Obsahem validace mikrobiologická kontrola, chemické analýzy, měření vodivosti (teploty systému) Validační limity se mohou lišit od limitů daných Ph.Eur. (USP), MUSÍ však být nižší nebo stejné jako tyto limity Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze Validace stávajících systémů při změně v systému – zkrácená validace Retrospektivní validace – obvykle roční (PQR, APR)

Kvalilifikace a validace 15.12.2011 Kvalilifikace a validace Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze I. fáze: PQ systému – bezprostředně po realizaci, může být současně s IQ a OQ Provádí se před uvedením systému do provozu Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů Mikrobiologické zkoušky – ze všech dostupných odběrových míst Chemické analýzy – z klíčových míst (nemusí být denní) Měrná vodivost – kontinuální monitoring Slouží k ověření, že systém produkuje vodu požadované kvality a je funkční II.fáze: Po uvedení systému do provozu – zkušební provoz Zkoušky viz I.fáze Slouží k doladění nastavení provozních parametrů, údržby, monitoringu Po ukončení vydána validační zpráva

Kvalilifikace a validace 15.12.2011 Kvalilifikace a validace III.fáze: Standardní monitoring dle SOP Obvykle po dobu 1 roku Slouží k ověření, že systém je dlouhodobě spolehlivý, odhalí případné sezónní výkyvy Pomáhá k nastavení varovných limitů Validace stávajícího systému Provádí se při změně v systému (zrušení odběrového místa, přidání odběrového místa, kritická oprava systému..) Rozsah zkoušek určuje tým pracovníků Retrospektivní validace Zhodnocení dlouhodobého chování systému Slouží jako PQR (APR) pro vodu

15.12.2011 Dokumentování Soubor dokumentace k systémům farmaceutických vod zpravidla obsahuje : Technickou dokumentaci od výrobců SOP popisující systém, obsluhu systému, sanitaci systému, údržbu a monitorování Záznamovou dokumentaci definovanou v uvedených SOP a dobře zavedenou v denní praxi Doklady o veškerých technických zásazích do systému Dokumenty o nápravných opatřeních Soubor platných kvalifikačních a validačních zpráv Součástí i validační protokol – vydaný před zahájením validace Popisuje rozsah změn Určuje rozsah prováděných zkoušek včetně termínů Určuje zodpovědnosti (odběry vzorků atd.)

Mít systém pod kontrolou 15.12.2011 Mít systém pod kontrolou Zdroj vody Pravidelně testovat Systém farmaceutické vody Průběžně monitorovat a sledovat trendy Znát varovné a akční limity Vést záznamy teploty, měrné vodivosti a dalších veličin Důležitá technická data Znát rychlost proudění v cirkulační smyčce min. 1,5 m/s opt. 1,8 m/s Znát teplotu cirkulující vody a vody v nádrži (WFI se zpravidla udržuje 80 °C, teoreticky postačuje vyšší než 72 °C)

Mít systém pod kontrolou 15.12.2011 Mít systém pod kontrolou Mít hydrofobní dýchací filtr s porozitou 0,2 µm Nepoužívat kulové ventily a jiné uzavírací prvky a spoje, které mohou uzavřít kapalinu Mít doklady o svařování, doporučeno použít materiál AISI 316L Mít dokonalou dokumentaci o čištění, pasivaci, údržbě a change control Kontrolovat pravidelně systém a jakoukoliv odchylku řešit okamžitě Mít nastavený dostatečný monitoring

Čistá pára Použití čisté páry : Požadavky na kvalitu: Sterilizace 15.12.2011 Čistá pára Použití čisté páry : Sterilizace Sanitace Zvlhčování čistých prostor Požadavky na kvalitu: Kvalita se řídí podle norem na vodu používanou v procesu výroby produktu. Podmínkou je zamezit případné kontaminaci produktu. Testuje se kondenzát – požadovány obvykle stejné parametry jako u WFI Při výrobě neparenterálních produktů, kdy pára nepřijde do přímého kontaktu s produktem, je možné použít i nižší kvalitu páry – nejméně však kvalitu PW

Vzduch Dusík 78,084 % Kyslík 20,947 % Argon 0,934 % celkem 99,965 %

15.12.2011 Vzduch Vzduch je další důležitou komoditou používanou ve farmaceutické praxi Vzduch jako prostředí pro člověka Vzduch jako součást produktu Vzduch pro řízení procesů Vzduch pro ovládání zařízení Vzduch pro analytické účely

15.12.2011 Vzduch a dusík Definovaný vzduch pro farmaceutické použití - Aer Medicinalis (Kvalita podle Ph.Eur.): 20,4 – 21,4 % kyslíku O2 Definovaný dusík pro farmaceutické použití – Nitrogenum (Kvalita podle Ph.Eur.): Nejméně 99,5 % sloučeniny N2

Tlakový vzduch Kategorizace tlakového vzduchu podle ISO 8573-1 15.12.2011 Tlakový vzduch Kategorizace tlakového vzduchu podle ISO 8573-1 Dělí se do tříd kvality podle obsahu mechanických nečistot, obsahu vody zkoušenému na rosný bod při definované teplotě a tlaku a obsahu oleje. Kontroluje se podle specifických potřeb obsah mikrobiologických kontaminantů Pro farmaceutické použití se obvykle požadují parametry třídy 2

Klasifikace kvality vzduchu podle ISO 8573-1 15.12.2011 Klasifikace kvality vzduchu podle ISO 8573-1 Třída kvality Nečistoty Velikost částic v μm Voda Rosný bod °C/7 bar Olej vč.par mg/m 3 1 0,1 - 70 0,01 2 - 40 3 5 - 20 4 40 + 3 --- + 7 25 6 + 10

15.12.2011 Tlakový vzduch a dusík Tlakový vzduch pro použití ve farmacii - výroba: Systémy kompresorů – bez oleje (<0.1mg/m3) Rosný bod optimálně - 50°C až - 40 °C Obsah vodní páry (<67 ml/ m3) Stejnoměrný tlak (ne výkyvy) Dusík pro použití ve farmacii: Použití většinou z tlakových lahví – požadován certifikát výrobce Nebo zásobní kapalný dusík s odpařovací stanicí Je-li dusík produkován z tlakového vzduchu, musí tento vzduch splňovat požadavky viz výše Stanovuje se maximální obsah kyslíku a vhkost

15.12.2011 Tlakový vzduch a dusík Tlakový vzduch a dusík pro použití při kontaktu s produktem – kritické parametry: Mikrobiální čistota Počet částic Kritéria nastavená podle parametrů prostředí, v němž je produkt při výrobě v kontaktu Použití filtrů: Nesterilní prostředí: max 0,45 µm Sterilní prostředí: max 0,22 µm Každé místo použití musí být opatřeno koncovým filtrem – odběr prováděn za tímto filtrem Je-li u každé sterilní vyráběné šarže testována integrita filtru, není nutné provádět odběry

15.12.2011 Tlakový vzduch a dusík Tlakový vzduch a dusík pro použití s nepřímým dopadem na produkt: Nemusí se sledovat mikrobiální kontaminace ani počet částic Potenciálně kritické parametry: tlak, teplota, vlhkost

Kvalifikace systému tlakového vzduchu a dusíku 15.12.2011 Kvalifikace systému tlakového vzduchu a dusíku Typ kompresoru, kapacita, zásobník, vysoušeč, filtr, materiál, rozvody Kapacity distribučního systému Částice, rosný bod, obsah oleje, MB testy Filtrace před vstupem do zařízení – technologické užití Důležitá průběžná kontrola: Pravidelné čištění Výměna filtrů Sanitace nebo sterilizace potrubí mezi filtrem a bodem použití U dusíku dodávaného komerčně ověření certifikátu dodavatele

Použitá literatura Český lékopis 2009 15.12.2011 Použitá literatura Český lékopis 2009 Graham Bunn, Journal of cGMP Compliance, 1999 EMA, Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use, London, May 2002 Pharmeuropa, Vol. 14 No.1, January 2002 ISPE, Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, January 2001 SUKL Věstník, 2000, č.1 , VYR 12 Šolc J., Kalibrace vodivostních čidel v systémech WFI a PW A. Zima, SUKL, Utilities – EU legislative, GMP guides, Guides of professional organisation

UVAŽUJ Proč se pro výrobu PLF používá voda čištěná ? Je chlazení vody na teploty min. cca 20°C nezbytné ? Co je biofilm a proč je v praxi nebezpečný ? Proč se některé druhy farmaceutických vod naopak udržují při vyšších teplotách ? Které ionty jsou ve vodě zdrojem její tvrdosti ? Jednotka měrné vodivosti je např. 1 S.cm-1. Vyjádřete měrnou vodivost pomocí jednotky ohm. Vysvětlete.