Autonomní nervový systém Leona Nepejchalová ÚSKVBL

značně nezávislý, jeho činnost nepodléhá přímé volní kontrole značně nezávislý, jeho činnost nepodléhá přímé volní kontrole. Primárně ovlivňuje základní viscerální funkce: srdeční výdej, průtok krve jednotlivými orgány, trávení, vylučování, …   (x somatický nervový systém)   Léčiva ovlivňující autonomní nervový systém, příslušné autonomní receptory v cílových buňkách (myokard, hladká svalovina, endoteliální buňky, žlázy).

Anatomické dělení: ústředí v jádrech CNS (nejvyšší regulační úroveň ve středním mozku a prodloužené míše) Sympatický (thorakolumbální) – pregangliová vlákna vycházejí z CNS v hrudní a bederní oblasti míchy (míšní rohy) přes míšní nervy – ganglia jsou lokalizována převážně paravertebrálně, zbývající prevertebrálně v břišní dutině (krátká pregangliová a dlouhá postgangliová vlákna) – dříve označován jako ergotropní (umožňující výdej energie): stimulace srdeční činnosti, vzestup glykémie a kožní vazokonstrikce

Parasympatický (kraniosakrální) – pregangliová vlákna opouštějí CNS přes hlavové nervy (hlavně III., VII., IX. a X.) a třetí a čtvrté sakrální míšní kořeny – motorická ganglia jsou uložena difúzně ve stěně inervovaných orgánů (výjma gangl. ciliare, pterygopalatinum, submandibulare, oticum), (dlouhá preganliová a krátká postgangliová vlákná) – trofotropní (podporující růst): např. zpomalené srdeční frekvence a stimulace trávícího traktu

aferentní vlákna – z periferie do CNS eferentní vlákna – z CNS do efektorových buněk

Neuropřenašeče (uvolňují se z terminálních zakončení a varikozit) Acetylcholin – cholinergní vlákna syntetizují –     eferentní pregangliová autonomní vlákna –     somatická (neautonomní) motorická vlákna pro kosterní svalovinu (neurosvalová ploténka) –        postgangliová vlákna parasympatiku –        některý postgangliová vlákna sympatiku u synaptické části buněčné membrány velké množství vezikul s acetylcholinem

–        je syntetizován v cytoplazmě z cholinu a acetyl-CoA, tato syntéza je katalyzována cholinacetyltransferázou, acetyl-CoA je syntetizován v mitochondriích, které se rovněž hromadí v synaptické části cytoplazmy –        po vyplavení z presynaptického zakončení se molekuly ACh vážou na cholinergní (acetylcholinový) receptor a aktivují jej. ACh je štěpen acetylcholinesterázou na cholin a acetát. Ve většině cholinergních synapsí jsou vysoké koncentrace acetylcholinesterázy, proto poločas ACh je velmi krátký. AChe je i v erytrocytech, obdobným typem enzymu s nižší afinitou je butyrylcholinesteráza (v krevní plazmě, játrech, gliových buňkách, …)

Noradrenalin (norepinefrin) – noradrenergní (= adrenergní) vlákna –  většina postgangliových (postganglionárních) vláken sympatiku –  dřeň nadledvin analogická s postgangliovými neurony sympatiku (embryologicky) uvolňuje směs adrenalinu a noradrenalinu –  skladován také v měchýřcích, syntéza katecholaminových neurotransmiterů je mnohem složitější (tyrosin → dopa → dopamin→ NA …) –  po vyplavení se váže na postsynaptické a presynaptické receptory

–  uvolněný noradrenalin je zpět vychytáván do cytoplazmy nervové synapse, varikozity, na jeho degradaci se podílí monoaminooxidáza (v mitochondriích) –  metabolická degradace není hlavním mechanismem ukončení účinku: difúze po koncentračním gradientu od receptorů (rozklad v plazmě nebo játrech), zpětné vychytávání (reuptake) do cytoplazmy nervového zakončení (uptake1) nebo perisynptických gliových buněk nebo hladkosvalových buněk (uptake2)

purinergní vlákna – jejich aktivací dochází k uvolnění ATP a dalších příbuzných purinů; jsou v autonomních efektorových tkáních zažívacího a močového ústrojí = jedná se o neadrenergní, necholinergní přenašeče…)

Receptory: cholinergní-muskarinové M1,M2,M3 -nikotinové adrenergní-Alfa1 -Alfa2 -Beta1 -Beta2 -Beta3 -Dopaminové1 (D1, DA1) -Dopaminové2 (D2, DA2) V srdci jsou přítomny β1 a β2 adrenergní receptory, početně převažuje β1 nad β2.

Funkční uspořádání Sympatický (thorakolumbální) – dříve označován jako ergotropní (umožňující výdej energie): stimulace srdeční činnosti, vzestup glykémie a kožní vazokonstrikce Parasympatický (kraniosakrální) – trofotropní (podporující růst): např. zpomalené srdeční frekvence a stimulace trávícího traktu

Kardiovaskulární systém – kontrola středního arteriálního tlaku – jakákoliv změna, která ho ovlivňuje, vyvolá kompenzující homeostatickou sekundární odpověď (při i.v. podání noradrenalinu se předpokládají silné vazokonstrikční účinky, zvýšení periferní cévní rezistence a středního arteriálního tlaku a u srdce zvýšení tepové frekvence a kontraktility, ale v organismu se zachovanými reflexy dojde prostřednictvím impulsů z baroreceptorů k negativní zpětné reakci na zvýšení krevního tlaku, sníží se aktivita sympatiku, zvýší se působení parasympatiku → zřetelný pokles tepové frekvence (bradykardie), dojde pouze k mírnému vzestupu středního tepenného tlaku a vzestupu periferního cévního odporu.

Presynaptická regulace Princip negativní zpětné vazby – přes autoreceptory (regulují vyplavování vlastního neurotransmiteru Presynaptické α2-adrenergní receptory – po aktivaci NA (a podobnými molekulymi) sníží další vyplavování NA z nervových zakončení Presynaptické β-receptory – usnadňují vyplavování NA Heteroreceptory – na zakončení adrenergních vláken pro ACh (M1 receptory), prostaglandiny a polypeptidy

Postsynaptická regulace Vliv předchozí aktivity – up nebo down-regulace počtu receptorů Vliv jiných souběžných dějů – rychlý excitační postsynaptický potenciál je následován pomalým inhibičním postsynaptickým potenciálem (hyperpolarizace) a po něm následuje pomalý EPSP (pomalý potenciál, lze ho vyvolat i peptidem P, který uvolňují kolaterály senzorických vláken = pomalé potenciály jsou důležité pro ovlivnění dalších odpovědí postsynaptické buňky na následující primární excitační podněty z presynaptických zakončení).

Farmakologické ovlivnění Léčiva vegetativního nervového systému (autonomic drugs) a)     selektivní – zasažení syntézy a skladování neurotransmiteru, obsazování receptorů (aktivace nebo blokování) b)     neselektivní – např. lokální anestetika

·        sympatotropní látky sympatomimetika, adrenomimetika, adrenergika, andrenegní agonisté, adrenergní látky, stimulátory sympatiku sympatolytika, adrenolytika, antiadrenergika, adrenergní blokátory, antagonisté adrenergních receptorů, sympatoplegika ·        parasympatotropní látky parasympatomimetika, cholinomimetika, cholinergika, cholinergní agonisté, cholinergní látky, stimulátory parasympatiku parasympatolytika, cholinolytika, anticholinergika ·        látky působící v gangliích gangioplegika, gangliové blokátory

Parasympatomimetika, cholinomimetika (léčiva aktivující cholinergní receptory a inhibitory acetylcholinesterázy) Účinek Přímo působící (agonisté cholinergních receptorů)   muskarinová nikotinová     estery cholinu alkaloidy   působící působící na v gangliích nervosvalové ploténce

estery cholinu – obsahují kvarterní amoniovou skupinu, nesou trvale náboj, a nejsou rozpustné v tucích –     špatně se absorbují a špatně pronikají do CNS, v GIT podléhají hydrolýze a mají tedy nízkou účinnost při p.o. podání –     rozdíly v rychlosti hydrolýzy acetylcholinesterázou (a jinými) – nejrychleji acetylcholin, odolnější metacholin, zcela odolné estery kyseliny karbamové (karbachol, betanechol) –     acetylcholin má afinitu jak k muskarinovým, tak nikotinovým receptorům, u metacholinu převyšuje afinita k muskarinovým, u karbacholu je afinita k nikotinovým nepatrně vyšší, betanechol má afinitu pouze k muskarinovým receptorům, pilokarpin (při i.v. podání krátká hypotenze následovaná hypertenzním účinkem díky stimulaci M1 receptorů v membránách postgangliových buněk = stimulace ganglií)

cholinomimetické alkaloidy – terciární struktura, dobře rozpustné v tucích (muskarin má terciální strukuru a hůře se vstřebává z GIT), odolné vůči cholinesteráze – pilokarpin, nikotin, lobelin, oxotremorin (dobře proniká do CNS), dimetylfenylpiperazin (málo proniká do CNS) – vylučování převážně ledvinami, clearance terciálních aminů zvýší okyselení moče

Ovlivnění muskarinových receptorů v orgánech – stimulace parasympatiku a ovlivnění rozmístění muskarinových receptorů   Vliv nikotinových agonistů – fyziologie vegetativních ganglií a nervosvalové ploténky příčně pruhované svaloviny

Oko – muskarinové receptory – kontrakce hladkého svalstva duhovky (s následnou miózou) a řasnatého tělesa (akomodace do blízka, drenáž přední oční komory)

Kardiovaskulární systém – muskarinoví agonisté – snížení periferního cévního odporu a tepové frekvence – srdce – sinoatriální uzel – snížená frekvence (negativní chronotropie) – síně – pokles kontraktility (negativní ionotropie), zkrácení refrakterní periody – atrioventrikulární uzel – snížená rychlost vedení (negativní dromotropie), prodloužení refrakterní periody – komory – malý pokles kontraktility – cévy – tepny – dilatace (prostřednictvím EDRF – endothelium derived relaxing factor) – konstrikce (přímý účinek vysokých dávek) – žíly – dilatace (prostřednictvím EDRF – endothelium derived relaxing factor) – konstrikce (přímý účinek vysokých dávek) tyto projevy jsou regulovány homeostatickými reflexy

Respirační systém – průduškové svaly – kontrakce (bronchokonstrikce) – žlázy průdušnice a průdušek - stimulace   Gastrointestinální trakt – vzestup motility – sfinktery – relaxace – stimulace sekrece slinných a žaludečních žláz, slaběji pankreatu a intestinálních žlázek   Urogenitální trakt – m. detrusor – kontrakce – trigonum a sfinkter – relaxace

Žlázy – stimulace sekrece potních, slzných a nazofaryngeálních žláz   CNS – mozek více muskarinových receptorů (nikotin má ale výraznější vliv) – mícha více nikotinových receptorů – vliv průchodnosti hematoencefalickou bariérou   Periferní nervový systém – ovlivnění ganglií (nikotinové receptory)   (nervosvalové spojení – nikotinové receptory – acetylcholin a nikotin vyvolávají ionoforézu a depolarizaci nervosvalové ploténky)

Nepřímo působící (inhibitory. cholinesterázy) reverzibilní Nepřímo působící (inhibitory cholinesterázy)     reverzibilní ireverzibilní     edrofonium, karbamáty organofosfáty

Primární účinek nepřímých cholinomimetik – ovlivnění aktivního centra acetylcholinesterázy Jednoduché primární alkoholy s kvarterní amoniovou skupinou – edrofonium – indikace – myasthenia gravis, ileus, arytmie Estery karbamové kyseliny s alkoholy nesoucími terciární amoniovou skupinu (karbamáty) – neostigmin (myasthenia gravis, ileus), pyridostigmin (myasthenia gravis), fysostigmin (glaukom), ambenonium (myasthenia gravis), demecarium (glaukom) Organické sloučeniny kyseliny fosforečné (organofosfáty) – isoflurofát,je nahrazen echothiofátem (glaukom)

Karbamáty – slabá absorbce kvarterních sloučenin přes spojivky, kůži, plíce; relativně málo rozpustné v tucích (téměř neproniká do CNS) – fysostigmin – při obdobných cestách podání se dobře absorbuje a proniká do CNS – v organismu rozkládány nespecifickými esterázami a cholinesterázou, poločas účinku je závislý na stabilitě komplexu inhibitor - enzym

Organofosfáty – se dobře vstřebávají přes kůži, střevo, plíce i spojivky – pro obratlovce většinou nebezpečné – thiofosfáty (parathion, malathion, …) – dobře rozpustné v tucích, v organismu aktivnovány na kyslíkaté sloučeniny; malathion a některé další organofosfáty jsou v organismu savců a ptáků degradovány na neúčinné metabolity, u ryb k této detoxikaci nedochází – parathion obratlovci nedetoxikují

snížením aktivity cholinesterázy dojde k zvýšení koncentrace endogenní acetylcholinu u cholinergních receptorů kvarterní alkoholy – váží se reverzibilně na aktivní centrum a brání přístupu acetylcholinu, komplex přetrvává krátce (2 – 10 min.) = reverzibilní inhibitory karbamátové estery – dvoustupňová hydrolýza jako u acetylcholinu, s prodlouženým druhým hydratačním krokem karbamylového enzymu (30 min. – 6 hod.) = reverzibilní inhibitory organofosfáty – vazba na enzym s následnou hydrolýzou a fosforylací aktivního centra; komplex je mimořádně stabilní (stovky hodin) = ireverzibilní inhibitory

Vliv na: CNS – v tucích rozpustné inhibitory difúzní aktivace EEG a subjektivní pocit povzbuzení (nízké koncentrace), vysoké koncentrace vyvolávají generalizované křeče (kóma s respirační zástavou) Oko, respirační trakt, zažívací a močové ústrojí – analogický účinek jako o přímých cholinomimetik Kardiovaskulární systém – zvýší aktivaci parasympatických i sympatických ganglií inervujících srdce a cholinergních receptorů na neuroefektorových buňkách srdeční a cévní svaloviny s cholinergní inervací – převažují účinky na parasympatickou složku, které napodobují vagové dráždění: klesá srdeční frekvence, zpomaluje se atrioventrikulární vedení, snižuje se stažlivost síní a rovněž poněkud kontraktilita komor (díky presynaptické modulaci sympatické aktivity a inhibici postsynaptických účinků sympatiku) – cholinomimetický efekt na hladké svalstvo cév je minimální, protože je málo cévních řečišť inervováno cholinergně

– střední dávky vedou k mírné bradykardii, poklesu srdečního výdeje a krevní tlak je nezměněn nebo mírně pokleslý; vysoké (toxické) dávky vedou k výrazné bradykardii a hypotenzi Nervosvalové spojení – nízké terapeutické koncentrace prodlužují a zesilují účinky fyziologicky uvolňovaného acetylcholinu = zvýšení síly svalových stahů (hlavně relaxovaných kurareformními myorelaxačními látkami nebo při myasthenii gravis – vyšší koncentrace vedou k fibrilacím svalových vláken, fascikulace postihující celou motorickou jednotku (šíření po motorickém nervu), při silné inhibici se vytváří neuromuskulární blok – některé kvarterní karbamáty (neostigmin) mají i druhotný přímý agonistický účinek na nikotinové receptory nervosvalového spojení

Klinické využití cholinomimetik Glaukom – snížení nitroočního tlaku usnadněním odtoku očního moku a snížením rychlosti jeho produkce – metacholin, karbachol, pilokarpin (nejčastěji používán) – fysostigmin, demecarium, echothiofát, isoflurofát snížená činnost hladkého svalstva gastrointestinálního a močového traktu, kde není obstrukce – např. pooperační ileus, retence moči (po operaci, porodu, poškozená mícha – betanechol – neostigmin Léčiva: Hormotonin inj ad. us. vet (karbachol) a Kostigmin inj ad us. vet. inj. (neostigmin)

myasthenia gravis – nepřímá cholinomimetika (neostigmin, pyridostigmin, ambenonin) přerušení neuromuskulární blokády, která je doplňkem chirurgického zákroku – neostigmin, edrofonium supraventrikulární tachykardie – dříve edrofonium (nahrazeno blokátory kalciového kanálu a adenosinem) otravy atropinem, tricyklickými antidepresivy – blokády muskarinových receptorů (kompetetivní) – teoreticky fysostigmin

Nežádoucí účinky Přímo působící muskarinová cholinomimetika – zvýšené muskarinové dráždění – nevolnost, zvracení, průjmy, slinění, pocení, kožní vazodilataci, bronchokonstrikci Inhibitory cholinesterázy – obdobné (mióza, slinění, pocení, bronchokonstrikce, zvracení a průjmy), rychle následuje postižení CNS a periferní nervosvalové blokády   Reaktivátor acetylcholinesterázy Trimedoxim

Parasympatolytika, cholinolytika (látky blokující cholinergní receptory)   2 velké skupiny látek – antimuskarinové a antinikotinové látky   A) Léčiva blokující muskarinové receptory   Typický příklad: atropin (Atropin Biotika inj. ad us. vet., Atropin Biotika mite inj. ad us. vet.)

- Přírodní látky jsou terciálními estery kyseliny tropové: atropin – rulík zlomocný, velice slabě ovlivňuje nikotinové receptory (nelze klinicky téměř pozorovat) = vysoce selektivní (specifita u syntetických látek je nižší), ale nerozlišuje M1, M2 a M3 skopolamin – blín černý Účinnější l(-)-izomery (jsou přítomné v rostlinách), ale snadno racemizují, a komerční substance jsou racemáty. - semisyntetické terciární amoniové analogy homatropin - syntetické propanthelin, glykopyrolát, pirenzepin, dicyklomin, tropicamid, ipratropium, benzotropin

Farmakokinetika Absorbce – přírodní a většina terciárních se absorbuje dobře ze střeva a přes spojivku, ve vhodném vehikulu i transdermálně – jen 10 – 30 % se absorbuje u p.o. podaných kvarterních sloučenin (mají náboj a jsou málo rozpustné v tucích) Distribuce – po absorbci široce distribuovány, CNS zasáhnou do 0,5 – 1 hodiny (kvarterní deriváty se do mozku dostávají jen v malém množství) Metabolismus a exkrece – atropin má poločas 2 hodiny, velká část je vyloučena nezměněná močí, zbytek jako hydrolytické zbytky a konjugáty. Účinky odeznívají rychle, výjimka oko (48 – 72 hodin). Některé živočišné druhy (králík) s účinným enzymem atropin esterázou rychle metabolizují atropin (ochrana před intoxikací).

Farmakodynamika Reverzibilní kompetitivní blokáda účinku acetylcholinu na muskarinových receptorech. Účinek záleží na tkáni a na příslušném agonistovi. CNS – atropin mírně stimuluje centra v prodloužené míše (jádra vagu) – bradykardie (ta je pak vystřídána tachykardií vyvolanou antimuskarinovým působením v sinoatriálním uzlu) a má pomalu se rozvíjející a dlouho trvající sedativní účinky – skopolamin má výraznější sedativní účinek – léčba kinetóz Oko – pupilární sfinkter pod převahou sympatické dilatační aktivity = mydriáze – paralýza ciliárního svalu – cykloplegie = ztráta akomodační schopnosti (nezaostří do blízka) – snížení lakrimace (využití v oftalmologii)

Kardiovaskulární systém – srdeční síně s množstvím parasympatických vláken (n. vagus) a sinoatriální uzel vnímavé k účinku látek blokujících muskarinové receptory – blokáda bradykardického účinku vagu = tachykardie (střední a vysoké dávky) x nízké dávky stimulují centrálně vagus; – atrioventrikulární uzel – ovlivňování stavu při zvýšené stimulaci vagu (vliv na EKG) – ovlivnění komor je slabé – omezená parasympatická inervace cévního řečiště, téměř všechny cévy obsahují na endoteliálních buňkách muskarinové receptory, které vyvolávají vazodilataci (stimulace přímými muskarinovými agonisty vede k uvolnění endoteliálního relaxačního faktoru EDRF  blokování antimuskarinovými léčivy

Respirační systém – vagus inervuje hladkou svalovinu a žlázy (bronchodilatace a snížená bronchiální sekrece – nejsou tak účinná jako β-mimetika, ale využívají se také k léčbě astmatu Gastrointestinální trakt – ovlivňuje motilitu a některé sekretorické funkce střeva, protože je ovlivněn také lokálními hormony a necholinrgními nervy, ani úplná muskarinová blokáda aktivitu střeva úplně nepotlačí – snížení tvorby slin – sekrece v žaludku je snížena méně výrazně (až vyšší dávky), bazální sekrece ovlivněna více než sekrece stimulovanou (např. potravou)

– využití pirenzepinu vhodnější než atropinu – sekreční činnost střev a slinivky ovlivněna málo – motilita hladké svaloviny ovlivněna výrazně (relaxace, snížení tonu a peristaltické aktivity, zpomaleno vyprazdňování žaludku a prodloužena délka střevní pasáže) – některá syntetické látky mají i spazmolytický vliv Urogenitální trakt – relaxace hladké svaloviny dělohy a močového měchýře (léčba spazmů při mírných zánětech) Potní žlázy – potlačení termoregulačního pocení

Léčebné využití Kinetózy – ovlivnění některých vestibulárních poruch (skopolamin) Oční onemocnění a oftalmologický vyšetření – využití mydriázy (někdy vhodnější krátkodoběji působící stimulátory α-adrenergních receptorů – fenylefrin) – prevence vzniku synechií (srůstů) při uveitidě nebo iritidě (dlouhodoběji působící léčiva – homatropin) Peptické vředy - využívány při léčbě před využíváním antagonistů histaminových (H2) receptorů (dnes jako doplňková terapie při intoleranci k H2 antagonistům), u gastrických peptických vředů je mnohdy kontraindikováné jejich využití (zpomalení vyprazdňování)

Vagové dráždění při infarktu myokardu – mohou vést až k depresi sinoatriálního a atrioventrikulárního uzlu Inhalační terapie astmatu – ipratropium v aerosolu (dříve využívány jako premedikace při asnestezii etherem) Otrava cholinomimetiky – houby, insekticidy (organofosfáty), využití látek s terciárním dusíkem  ovlivní nejen periferní, ale i centrální nežádoucí účinky – dále se využívají látky regenerující aktivní enzym komplexu organofosforcholinesteráza (tzv. aktivátory cholinesterázy): oximy (pralidoxim = PAM, diacetylmonoxim = DAM, obidoxim, u nás schválen pro použití trimedoxim), účinné hlavně pokud fosforylované komplexy nepodlehly stárnutí

Nežádoucí účinky Mydriáza a cykloplegie – vedlejší účinek, pokud nastoupil během terapeutického snížení motility GIT, … x terapeutický v oftalmologii   Intoxikace – sucho v dutině ústní, mydriáza, tachykardie, horká a začervenalá kůže, rozrušení Mláďata mnohem citlivější. Léčba – symptomatická – fyzostigmin – nemusí být vždy prospěšný (méně bezpečný) – kontrola teploty – ochlazující zábaly – terapie křečí - diazepam dále lze využít neostigmin, na hypotenzi sympatomimetická léčiva (fenylefrin, metoxamin)

Kontraindikace   Relativní (jasné antimuskarinové dráždění lze vždy léčit atropinem) Glaukom, gastrické vředy (ale lze mírnit současným podáním antacid nebo H2 antagonistů)

B) Ganglioplegika   Blokují účinky acetylcholinu a cholinergních agonistů na nikotinových receptorech parasympatických a sympatických vegetativních ganglií; některé látky blokují iontový kanál ovládaný nikotinovým receptorem. Problémem je nedostatečná selektivita, nežádoucí účinky – současná terapeutická indikace už jen na krátkodobou kontrolu krevního tlaku  

Kinetika Syntetické aminy: tetraetylamonium (velice krátkodobý účinek ) hexametonium dekametonium (vyvolává výraznou depolarizaci nervosvalové ploténky) tyto látky s kvarterním dusíkem jsou po p.o. příjmu slabě a nepravidelně vstřebávány mecamylamin (sekundární dusík, lépe se vstřebává z GIT) trimethafan (krátkodobě působící ganglioplegikum, p.o. neúčinné)  

Mechanismus účinku (dynamika) Depolarizační blokáda nikotinových receptorů – nikotin, karbamylcholin (i acetylcholin pokud se podá po inhibitoru cholinesterázy) Nedepolarizační blokáda – všechna terapeuticky využívaná ganglioplegika Hexametonium – obsazuje vazebná místa v iontovém kanálu CNS – kvarterní amoniové látky a trimethafan nemají centrální účinek – mecamylamin – proniká hematoencefalickou bariérou – útlum, třes, choreatické pohyby a mentální poruchy Oko – cykloplegie se ztrátou akomodace, mírná mydriáza (sympaticka i parasympatická inervace duhovky)

Kardiovaskulární systém – blokáda ganglií vyvolá významný pokles arteriolárního a venomotorického tonu  pokles krevního tlaku (snížení periferního cévního odporu a venózního návratu) = ortostatická hypotenze – snížení kontraktility a mírná tachykardie (ganglioplegika blokují vliv parasympatiku na sinoatriální uzel) GIT – snížení sekrece (ale není dostatečné), výrazný pokles motility Dále – ztížení mikce (u pacientů s problémy s prostatou), zamezení erekce a ejakulace – potlačení termoregulačního pocení, ale k termoregulaci postačuje vazodilatace   Nejsou ovlivněny muskarinové, α- a β-adrenergní receptory, spíše homeostatické reflexy.

Léčebné použití a nežádoucí účinky   Výhodnější využití mnohem selektivnějších léčiv Spíše pouze na snižování krevního tlaku, akutní plicní edém (trimethafan)  

Sympatomimetika, adrenomimetika (látky aktivující adrenergní receptory) α-receptory – α1 – α1A – α1B – α2 – α2A – α2B atd. β-receptory – β1 – β2 – β3 dopaminové receptory – důležité v mozku, splanchnickém a renálním krevním řečišti – D1 – D2 – D3 (limbický systém mozku) Selektivita receptorů – léčiva preferenčně aktivují jednu skupiny receptorů v koncentracích, které u další skupiny nejsou dostačující pro aktivaci – nejde o přirozeně absolutní vlastnost, při vyšších koncentracích mohou být aktivovány i jiné, příbuzné receptory

α–agonisté fenylefrin, metoxamin – α1-selektivní adrenalin, noradrenalin – α1 ~ α2 klonidin, α-metylnoradrenalin – α2-selektivní   β–agonisté noradrenalin, dobutamin, prenalterol – β1-selektivní isoprenalin, adrenalin – β1 ~ β2 fenoterol, albuterol, terbutalin, metaproterenol – β2-selektivní

Farmakokinetika Účinek katecholaminů je zprostředkován receptory, které jsou funkčně spojeny s G-proteinem s různými efektorovými bílkovinami G proteiny typu Gs – stimulují adenylylcyklázu typu Gi – inhibiční vliv na aktivitu adenylylcyklázy GDP  GTP Příklady dalších efektorů funkčně spojených s aktivací α-podjednotek G proteinu: adenylylcykláza, cGMP fosfodiesteráza, fosfolipáza C, iontové kanály (kalciové)

Receptorová regulace – odpovědi nejsou fixní – katecholaminy, léčiva, hormony, věk … mohou způsobit změny v reaktivitě tkání (změny počtu a funkčních vlastností) = desenzitizace – po vystavení tkáně (buňky) působení agonisty je méně citlivá na další stimulaci tímto podnětem (tolerance, refrakterita, tachyfylaxe). Mechanismus desenzitizace – sekvestrace receptorů (reverzibilní proces, receptory dočasně nedostupné) – down-regulace (snížení počtu díky enzymatickému ovlivnění nebo sníženou syntézou – fosforylace receptoru na jeho plazmatické části – stížení interakce s G proteinem   afinita k α- nebo β-adrenergním receptorům, účinnost, odolnost vůči enzymům je ovlivněna chemickou strukturou sympatomimeticky působících katecholaminů.

  Účinky na orgány Typ receptoru Tkáň Účinky α1 Většina inervované cévní hladké svaloviny Kontrakce   Musculus dilatator pupillae Kontrakce (mydriáza) Pilomotorická hladká svalovina Zježení chlupů Játra potkana Glykogenolýza Srdce Zvětšení síly stahu α2 Postsynaptické adrenergní mnohotné receptory CNS Pravděpodobně Trombocyty Agregace Adrenergní a cholinergní nervová zakončení Inhibice uvolnění přenašeče Cévní hladká svalovina v některých oblastech organismu Tukové buňky Inhibice lipolýzy β1 Zvýšení síly a frekvence stahů β2 Hladká svalovina děložní a respiračního traktu Vyvolává relaxaci hladké svaloviny Kosterní svalovina Vyvolává vychytávání draslíku do buněk Játra člověka Aktivace glykogenolýzy

Kardiovaskulární systém Cévy Významné ovlivnění periferní cévní resistence a kapacity žilního řečiště. α-receptory zvyšují arteriální rezistenci, ale β2-receptory způsobují relaxaci hladké svaloviny cév. Rozdíly v zastoupení receptorů: kožní cévy, splanchnická oblast – převážně α  vazokonstrikce kosterní svalovina - podle aktivace α- nebo β- receptorů  kontrakce nebo dilatace renální, splanchnické, koronární a mozkové arterie – D1-receptory  vazodilatace

Srdce β-receptory – zvýšený přísun vápníku do buněk myokardu, zvýšená aktivita fyziologických (sinoatriální uzel) i abnormálních (Purkyňova vlákna) pacemakerů, pozitivně chronotropní účinek, zvýšená rychlost vedení v atrioventrikulárním uzlu, zkrácení refrakterní periody, zvýšení kontraktility (pozitivně ionotropní účinek), zrychluje se relaxace. Svalové vlákno se silněji stahuje, stah trvá krátce. Rychleji stoupá a klesá nitrokomorový tlak a je zkrácena vypuzovací doba.

Krevní tlak α-selektivní účinek – zvýšení periferní arteriální rezistence (prudké zvýšení krevního tlaku), snížení žilní kapacitance (u zdravích jedinců po zvýšení tlaku dojde ke stimulaci vagu a zpomalení tepové frekvence, zvýšení žilního návratu vede ke zvýšení tepového objemu) β-selektivní účinek – zvýšení srdečního výdeje, nezměněný nebo mírně zvýšený systolický tlak a pokles diastolického tlaku; snižuje periferní odpor v některých cévních řečištích (dilatace)

Oko α-adrenergní receptory v musculus dilatator pupillae – mydriáza α-agonisté zvyšují odtok nitroočního moku, β-agonisté zřejmě zvyšují jeho tvorbu   Respirační trakt β2-receptory – hladká svalovina bronchů (relaxace = bronchodilatace) α1-receptory – cévy v horních partiích dýchacího ústrojí (dekongestivní účinky)   GIT α-agonisté i β-agosnisté – relaxace hladké svaloviny α2-receptory – snižují také pronikání vody a solí do střevního lumen

Urogenitální trakt β-receptory – relaxace dělohy α-receptory – spodina močového měchýře, uretrální sfinkter – kontrakce β2-receptory – stěna močového měchýře – relaxace α-receptory – ejakulace   Exokrinní žlázy Slinné žlázy – regulace sekrece amylázy a vody Apokrinní potní žlázy – α-stimulace  zvýšení produkce potu (psychogenní) x termoregulační žlázy ovládány sympatickými cholinergními postgangliovými vlákny (muskarinové cholinergní receptory)

Metabolismus β-adrenergní receptory v tukových buňkách – zvýšení lipolýzy (typ β3) α2-receptory – inhibice lipolýzy Zvýšení glykogenolýzy a uvolnění glukózy do krevního oběhu (ve vysokých koncentracích mohou katecholaminy vyvolat metabolickou acidózu) Stimulace β2-adrenergních receptorů vede k zvýšenému průniku draslíku do buněk a tím snížení extracelulárního draslíku.   Endokrinní žlázy Inzulin – β-adrenergní receptory – stimulace sekrece – α2-receptory – inhibice sekrece renin – β-adrenergní receptory – stimulace sekrece – α2-receptory – inhibice sekrece Dále je ovlivněna sekrece parathormonu, kalcitoninu, thyroxinu a gastrinu

Léčiva Katecholaminy Adrenalin (epinefrin) –vazokonstrikční látka (α2), pozitivní ionotropní a chronotropní účinek na srdce (vzestup systolického tlaku, β1), vazodilatace některých cév (β2) Noradrenalin – podobné účinky na β1 v srdci a srovnatelné na α-receptorech jako adrenalin, méně působí β2 Isoprenalin – β-agonista (na α působí jen málo), pozitivně ionotropní a chronotropní, účinný vazodilatátor, vyvolává vzestup srdečního výdeje provázený poklesem diastolického a středního arteriálního tlaku Dopamin – metabolický prekurzor noradrenalinu, aktivací D1-receptorů způsobuje vazodilataci, v srdci aktivuje β1, ve vysokých koncentracích napodobuje účinky adrenalinu. Ibopamin – ester, který je v krvi štěpen a vzniká účinný epinin (účinek podobný dopaminu) Dobutamin – relativní β1-selektivní agonista, aktivuje také α1

Další Fenylefrin – α-agonista, nemá katecholovou strukturu (není inaktivován COMT, působí déle), účinné mydriatikum, dekongesční látka, zvyšuje krevní tlak Metoxamin – α-agonista, zvýšení krevního tlaku v důsledku vazokonstrikce, vagovým reflexem vyvolá bradykardii

Efedrin – primárně působí mechanismem uvolnění endogenních katecholaminů, neselektivní (připomíná adrenalin), dekongesce nosní sliznice a presorický účinek Xylometazolin a oxymetazolin – α-agonisté, vazokonstrikce na nosní sliznici (místní dekongesce) Amfetamin – proniká snadno co CNS (ještě snadněji než efedrin), vyvolává primárně uvolnění katecholaminů Metamfetamin – podobná účinek jako předchozí a ještě výraznější Fenmetrazin – podobný jako předchozí, využíván jako anorektikum Metylfenidat a pemolin – analogy amfetaminu, větší farmakologický účinky a potenciál k zneužití Fenylpropanolamin – další příbuzná sloučenina se slabými účinky na psychiku Hydroxyamfetamin – do CNS proniká omezeně, uvolňuje periferní katecholaminy (periferní účinek) NÁVYKOVÉ LÁTKY

α2 – selektivní agonisté – terapie hypertenze: klonidin a metyldopa, podobný mechanismus účinku guanfacin a guanabenz β1 – selektivní agonisté – dobutamin a parciální agonista prenalterol (v menší míře aktivují i β2-receptory a tak mohou zvyšovat srdeční výkon ) β2 – selektivní agonisté – důležití při léčbě bronchiálního astmatu, relaxace dělohy u nástupu předčasného porodu

Atypická sympatomimetika Kokain – lokální anestetikum se sympatomimetickou složkou účinku (inhibice zpětného vychytávání neurotransmiterů na adrenergních synapsích), proniká do CNS Tyramin – fyziologicky v organismu (produkt metabolismu tyrosinu), po parenterálním podání způsobí vyplavení katecholaminů (účinky podobné podání noradrenalinu).

U kardivaskulárních onemocnění Terapeutické zvýšení krevního tlaku Hypotenze – zvýšení tlaku, když není pacient bezprostředně ohrožen (zachovaná perfúze mozku, srdce a ledvin), může mít svá rizika – vhodné při akutních hypotenzních stavech v důsledku masivního krvácení, úrazů páteřní míchy, předávkování antihypertenzivy, látkami způsobujícími depresi aktivity CNS: krátkodobá léčba pro udržení dostatečného průtoku mozkem a koronárními cévami. – pokud je nutná vazokonstrikce – α-agonisté (noradrenalin, fenylefrin, metoxamin)

šok – hypovolémie, srdeční nedostatečnost, změna cévní rezistence; podle příčin je třeba určit možné využití vazokonstrikčních nebo vazodilatačních látek kardiogenní šok – bývá vyvolán rozsáhlým infarktem myokardu, má špatnou prognózu, v nízkých až středně vysokých dávkách může dopamin a dobutamin zvýšit srdeční výkon, tyto látky vyvolávají ve srovnání s noradrenalinem nízkou periferní vazokonstrikci. Isoprenalin zvýší tepovou frekvenci a srdeční práci ve vyšší míře. – využití vazokonstrikčních sympatomimetik k udržení krevního tlaku po chirurgickém zákroku (cílem terapie by nemělo být pouze udržení krevního tlaku, ale i optimální tkáňová perfuze).

Situace vyžadující snížené prokrvení tkání – dosažení hemostázy v chirurgii (adrenalin, kokain), zpomalení difúze lokálních anestetik z místa aplikace – prodloužení účinku a vhodné snížení dávky (adrenalin), které sníží i možný výskyt toxických reakcí, snížení překrvení a édému sliznic – dekongesce (fenylefrin, fenylpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, xylometazolin, oxymetazolin) – aktivace α – adrenergních receptorů.

Kardiologické využití – paroxysmální síňové tachykardie (fenylefrin, metoxamin) – kompletní blokáda a zástava srdce (katecholaminy – adrenalin a isoprenalin – městnavé srdeční selhání (příznivé působení pozitivně ionotropních látek dobutaminu, prenalterolu, a β2-selektivních látek, které snižují zatížení poklesem periferního krevního odporu.   U respiratorních onemocnění Léčba bronchiálního astmatu   Anafylaktická reakce Adrenalin – ústup bronchospazmu, překrvení sliznic, angioedému a kardiovaskularního kolapsu (sekundární terapii – glukokortikoidy a antihistaminika)

Oftalmologie Mydriatika – fenylefrin – usnadnění vyšetření sítnice Glaukom – adrenalin – snižuje nitrooční tlak, protože primárně usnadňuje odtok nitroočního moku   Urogenitální trakt Ritodrin, terbutalin – relaxace svaloviny gravidní dělohy, potlačení děložních stahů u předčasných porodů; potlačení stresové inkontinence moče   CNS Sympatomimetika amfetaminové skupiny mají euforizující účinky, navozují stav čilosti a potlačují spánek, zlepšení pozornosti – léčba narkolepsie

Nežádoucí účinky Adrenergní agonisté – vystupňování jejich působení na receptory kardivaskulárního a centrálního nervového systému (značné zvýšení krevního tlaku, který může způsobit krvácení do mozku nebo plicní edém; nárůst srdeční práce může vést až k infarktu myokardu, β-stimulancia často způsobují tachykardie a mohou vyvolat až komorové arytmie. Poškození myokardu při dlouhodobém infuzním podávání. Fenylisopropylaminy vyvolávají neklid, třes, nespavost a pocity úzkosti)  

Sympatolytika, adrenolytika (látky, které blokují adrenergní receptory)   Podstata jejich účinku spočívá v obsazení α- nebo β-adrenergních receptorů a tím zabrání jejich aktivaci katecholaminy nebo příbuznými agonisty. α adrenolytika mají omezené klinické využití, narozdíl od β-blokátorů, které mají širokou oblast indikací.   α-adrenergní antagonisté: 1) reverzibilní – fentolamin, tolazolin, prazosin a labetalol (tyto dva jsou primárně využívány jako antihypertenziva) 2) ireverzibilní – fenoxybenzamin – kovalentně se váží na vazebné centrum α-adrenergního receptoru a vyvolají tak jeho blokádu, účinky přetrvávají dlouho po tom, co bylo léčivo odstraněno z plazmy.

Účinek na kardiovaskulární aparát Tonus arteriol – pokles periferního cévního odporu a krevního tlaku (v hladké svalovině cév je převaha α-adrenergních receptorů). Mohou zabránit účinku normálních dávek α-agonistů, při podání se smíšeným agonistou (α a β2, např. adrenalin, změní presorickou odpověď na depresorickou ) = zvrat adrenalinového účinku. Reflexní tachykardie – výraznější u α2-blokátorů Snížený tonus musculus dilatator pupillae, …  

Fentolamin – snižuje periferní cévní odpor, kardiostimulační účinek je částečně reflexní (baroreceptory) a částečně blokáda α2 receptorů. P.o. podání může vyvolat stimulační účinek na GIT (průjmy, zvýšení sekrece žaludeční kyseliny). Tolazolin – méně účinný než předchozí, ale lépe se vstřebává z GIT Námelové alkaloidy – ergotamin, dihydroergotamin Fenoxybenzamin – dlouhodobá ireverzibilní blokáda, blokuje i receptory pro histamin, acetylcholin, serotonin. Proniká do CNS. Prazosin – vysoká selektivita k α1, dochází k relaxaci arteriální a venózní hladkoé svaloviny, vyvolává tedy méně výraznou tachykardii. Yohimbin – zvyšuje uvolňování neurotransmiterů

Relativní selektivita   receptor α-antagonisté Prazosin, fenoxybenzamin α1-selektivní1 Fentolamin α1=α2 Yohimbin, tolazolin α2-selektivní1 β-antagonisté Metoprolol, acebutolol, alprenolol, atenolol, esmolol β1-selektivní1 Propranolol, timolol, nadolol, pindolol β1=β2 Butoxamin β2-selektivní1 1selektivní znamená, že afinita k danému receptoru je relativně vyšší než k jiným typům nebo podtypům.

β-adrenergní antagonisté   neselektivní, bez vnitřní aktivity – propranolol, metipranolol, timolol, nadolol, penbutolol s vnitřní aktivitou – pindolol, oxprenolol, alprenolol, bopindolol kardioselektivní – metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, acebutolol s vasodilatačními účinky: celiprolol, nebivolol, dilevalol   většina látek této skupiny se po p.o. příjmu dobře vstřebává, podléhá výraznému metabolismu po prvním průchodu játry, rychle se distribuují a mají velké distribuční objemy.  

Účinek na kardiovaskulární systém: dlouhodobé snížení krevního tlaku – působí na srdce (negativní ionotropní a chronotropní účinek), cévy, renin-angiotensinový a zřejmě i na centrální nervový systém. U zdravých osob v běžných dávkách nezpůsobují hypotenzi. Účinek na dýchací systém: blokátory vyvolávají bronchokonstrikci, kontraindikace u pacientů s astmatem Účinek na oko: některé snižují oční tlak u pacientů s glaukomem (snížení produkce komorové tekutiny)

Účinky metabolické a endokrinní: inhibice lipolýzy Účinky metabolické a endokrinní: inhibice lipolýzy glykogenolýzy  mohou potencovat hypoglykémii zvýšení koncentrace triacylglycerolů (VLDL) v plazmě a k poklesu koncentrace cholesterolu v lipoproteinech o vysoké denzitě (HDL) – riziko ischemické choroby srdeční Ostatní účinky lokální anestetický účinek (membránově stabilizační efekt – vzniká u některých β-blokátorů jako následek blokády sodíkového kanálu na neuronech, v srdečním svalu a na membránách kosterní svaloviny.

Propranolol – β-adrenolytikum   Metoprolol – selektivní β1-blokátory Atenolol Esmolol Betaxolol Acebutolol   Nadolol – velmi dlouhodobý účinek   Timolol – vynikající účinek při snižování nitroočního tlaku   Pindolol – látky s vnitřní aktivitou Aceburolol Carteolol Pentabutolol   Labetalol – hypotenze vyvolaná touto látkou je provázena nižším výskytem tachykardie   Esmolol – ultrakrátce působící selektivní β1-blokátor

Klinické využití: léčba hypertenze v kombinaci s diuretikem nebo vazodilatátorem ischemická choroba srdeční – snižování frekvence anginózních záchvatů a zlepšení tolerance námahy srdeční arytmie – supraventrikulární i ventrikulární glaukom – snížení nitroočního tlaku hyperthyreoidismus – brání působení katecholaminů zvláště na srdeční činnost a inhibice konverze thyroxinu na trijodthyronin  

Nežádoucí účinky na CNS: útlum, poruchy spánku, deprese

Myorelaxancia   Účinek acetylcholinu na zakončení motorických nervů, blokáda tohoto účinku způsobuje ochabnutí příčně pruhovaných svalů. 2 skupiny: 1)     nervosvalové blokátory – způsobují svalovou paralýzu, vyuřití v chirurgii, = kurarimimetika 2)     spazmolytika – snižují spasticitu svalů při poruchách nervového původu (centrální myorelaxancia)

Neuromuskulární blokátory   Mohou působit dvojím mechanismem: antagonisti – účinek podobný kurare (nedepolarizující blokáda účinků acetylcholinu) D-tubokurarin (popsáno použití u prasat a skotu) Metokurin (dimetyltubokurarin) Gallamin (koně, psi, kočky) Pankuronium Pipekuronium Vekuronium Atrakurium Působí přednostně v nízkých klinických dávkách na nikotinových receptorech, ve vyšších dávkách některé látky vstupují do iontových kanálů ploténky a způsobují jejich blokádu – tak zeslabují nervový přenos a snižují schopnost inhibitorů acetylcholinesterázy antagonizovat účinky nedepolarizujících svalových relaxancií Inhalační anstetika zvyšují účinek myorelaxancií, lokální anestetika stupňují nervosvalový blok

agonisti – nadbytek látky s depolarizujícím účinkem suxametonium (sukcinylcholin) – reaguje s nikotinovými receptory a otvírá sodíkové kanály a tím depolarizuje ploténku, užívá se v klinické praxi jako jediný ovlivňuje srdce – klinické využití u psů, koní a koček     všechny jsou strukturálně podobné acetylcholinu ovlivňují krevní hladiny kalcia kontraindikovány u pacientů s glaukomem (zvyšují nitrooční tlak)

Centrální myorelaxancia Guaifenasin – Myolaxin inj. ad us. vet Centrální myorelaxancia   Guaifenasin – Myolaxin inj. ad us. vet. – položení koně 60 – 80 ml/100kg ž.hm. Diazepam – primární centrum tlumení je pravděpodobně ve spinální míše, působí na všech GABA synapsích Baklofen – agonista na GABAB receptorech