Farmakoterapie revmatických chorob Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc 3. LF, 2013

Farmakoterapie revmatických chorob revmatismus – historický pojem. označující onemocnění kloubů revmatická onemocnění – heterogenní skupina onemocnění (více než 120) postihujících pohybový aparát (většinou)

Farmakoterapie revmatických chorob bolest – společným symptomem všech těchto onemocnění zánětlivá onemocnění – RA, SLE .. degenerativní – OA mimokloubní revmatismus – fibromyalgie.. metabolická kloubní – dna metabolická kostní - OP

3 screeningové otázky

Příznaky revmatických onemocnění bolest ztuhlost otok deformity nestabilita ztráta funkce celkové příznaky (únava, teplota, deprese ..)

Antirevmatika – klasifikace NSAID glukortikoidy chorobu modifikující léčiva: soli zlata chinoliny sulfasalazin imunosupresiva biologická léčba

Nesteroidní protizánětlivé látky zlepší bolest, ztuhlost částečně i akutní zánětlivé projevy nezpomalují progresi chorob protizánětlivý účinek nastupuje později a po vyšších dávkách než analgetický záměna ne dříve než za 2-3 týdny

KLASIFIKACE ANALGETIK Kršiak 2013

Cyklooxygenáza klíčový enzym v syntéze cyklických eikosanoidů cox-1 = předem vytvořená izoforma cox-2=indukovaná zánětlivými faktory (endotoxinem, cytokiny z leukocytů, makrofágů..)

Prostaglandiny kys. arachidonová vzniká z membránových fosfolipidů působením fosfolipázy A2, kterou blokuje lipokortin (stimulovaný kortikoidy) z kys. arachidonové vznikají prostaglandiny, které jsou základními mediátory zánětu

COX-1 COX-2 FYZIOLOGICKÉ FUNKCE ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ Kršiak 2013 NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA – mechanismus účinku CYKLOXYGENÁZA COX KONSTITUTIVNÍ IZOENZYM INDUKOVANÝ IZOENZYM COX-1 COX-2 FYZIOLOGICKÉ FUNKCE ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ OCHRANA ŽALUD. SLIZNICE ZÁNĚT ZVYŠOVÁNÍ KREVNÍHO PRŮTOKU BOLEST LEDVINAMI A VYLUČOVÁNÍ SODÍKU HOREČKA Selektivní COX-2 inhibitoři: KOXIBY mnohem nižší riziko gastropatie Inhibice COX-1 (NSA tlumící COX-1) riziko gastropatie Kršiak 2013

COX-1 COX-2 tromboxan A2 prostacyklin PGI2 Kršiak 2013 Kys. arachidonová COX-1 COX-2 aspirin koxiby tromboxan A2 prostacyklin PGI2 zvyšuje shlukování trombocytů tlumí shlukování trombocytů Převaha inhibice COX-1 snižuje riziko tromboembolických příhod Převaha inhibice COX-2 zvyšuje riziko tromboembolických příhod Kršiak 2013

Nesteroidní antirevmatika dělení podle poměru inhibice COX-2 nespecifické (neselektivní) inhibitory – ASA, ibuprofen, diklofenak aj preferenční- inhibují COX-2 100x více nimesulid, meloxikam selektivní (koxiby) – neinhibují COX-1 celekoxib aj

Nesteroidní antirevmatika dělení podle chemické struktury ASA a salicylové deriváty – ASA, salicylát sodný deriváty kys. octové – diclofenac, indomethacin deriváty kys. propionové – ibuprofen, ketoprofen oxikamy- meloxicam, piroxicam různá chemická struktura – nabumetazon, nimesulid, celecoxib neopiodní analgetika- pyrazolidiny anilinové deriváty

Kyselina acetylosalicylová neselektivní ireverzibilní inhibitor COX klasický standard v rámci NSAIDs analgetický účinek – 500 mg opakovaně 4-6 hod antipyretický účinek nastupuje za 30 min., trvá 3-4 hod antiflogistický – 3,5-4,0 g/den antiagregační – 100 mg, destičkovou COX

Kyselina acetylosalicylová do některých léčivých přípravků (např. Anopyrin) přidávají pufrující látky:   aminokyselina glycin nebo uhličitam vápenatý, které kyselost žaludečních šťáv upravují.

Deriváty kys. octové indometacin – jeden z nejsilnějších neselektivních inhib. COX in vitro až 30 % nežádoucí účinky, proto raději krátkodobě sulindac aktivní je až metabolit

Deriváty kys. octové diclofenac - velmi často používaný 10-20% NÚ mírné retardované i neretardované formy p.os lokální formy cca 180 přípravků registrováno, obchodováno 80, hrazeno 44

Deriváty kys. propionové dobrý analgetický, antipyretický a protizánětlivý efekt dobrá snášenlivost, málo NÚ ibuprofen - jeden z nejužívanějších, volně prodejný, hrazené – tabl. po 600 mg dexibrufen – pravotočivý optický isomer - rychlejší nástup, vyšší protizánětlivý účinek

Deriváty kys. propionové naproxen – biol. poločas 14 hod, 2x denně šetrný k GIT kyselina tiaprofenová inhibuje uvolňování lyzosomálních a proteolytických enzymů účastnících se při degradaci chrupavky 2x denně flurbiprofen, ketoprofen, dexketoprofen..

Fenamáty kyselina tolfenamová používá se jako antimigrenikum hodně NÚ

Oxikamy piroxicam, lornoxicam, tenoxicam meloxicam – preferenční inhibitor COX-2 vysoká vazba na bílkoviny, dlouhý poločas eliminace (výj. lornoxicam) meloxicam nepoškozuje chrupavku

Látky různé chemické struktury preferenční COX-2 inhibitory nabumeton, nimesulid, etodolac meloxicam (oxikam) analgeticko-protizánětlivý účinek je stejný jako NSAIDs

Látky různé chemické struktury selektivní COX-2 inhibitory - koxiby celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etericoxib zvýšené kardio- a cerebrovaskulární riziko při dlouhodobém podávání stažen rofecoxib, valdecoxib …

Neopioidní analgetika analgetika-antipyretika, nemají protizánětlivý účinek anilinové deriváty: paracetamol pyrazolidinové deriváty: propyphenazon metamizol

Paracetamol nedráždí GIT, neovlivňuje srážlivost, hladinu kys. močové, glykémii inhibice cox v hypothalamu selektivní inhibice cox-3 nepřímé působení na 5-HT3 v míše na periferii urychluje PGG2 na PGH2, a tím snižuje prozánětlivý PGG2

Paracetamol lék první volby ke snížení horečky a bolesti u dětí do 12 let dospělí – když je nežádoucí antiagregační efekt ASA nebo NÚ dávkování: 500 mg 3-4x denně otrava: N-acetylcystein i.v. donátor -SH

Propyphenazon a metamizol - silná analgetiky-antipyretika v kombinacích metamizol ve vyšších dávkách je účinný i při spastických bolestech, navíc se kombinuje se spasmolytiky neužívat dlouhodobě (metamizol -poškození kostní dřeně)

Antirevmatika – klasifikace NSAID glukortikoidy chorobu modifikující léčiva: soli zlata chinoliny sulfasalazin imnunosupresiva biologická léčba

Glukortikoidy schopné potlačit všechny fáze zánětu nízké dávky – do 10 mg prednison „diurnální“ - celá dávka ráno „alternující“ - obden dvojnásobná dávka „intermitentní“- 3-4 dny, 2-3 dny pauza

Glukortikoidy střední dávky - při zhoršení, k překlenutí nástupu účinku DMARDs („přemosťující“ i nízké dávky), co nejkratší dobu, 40-60 mg prednisonu vysoké dávky - „pulzní terapie“ 0,5-1,0 g metylprednisolonu v infuzi 1-3 dny po sobě

Glukokortikoidy SLE v aktivním stadiu – perikarditida, pleuritida, GN, CNS RA – extraartikulární postižení – vaskulitida, perikarditida, pneumonitida, polymyalgia rheumatica temporální arteriitida

Nežádoucí účinky kortikoidů Osteoporosa Zhoršení metabolismu glukosy (manifestace diabetes melitus) Kardiovaskulární účinky (hypertense, urychlení rozvoje atherosklerosy) Účinky na oko: rozvoj katarakty, glaukom Psychiatrické účinky: aktivace psychozy

Glukokortikoidy lokálně intrartikulárně - výrazná úleva od bolestivosti, uvolnění, zvýšení pohyblivosti čím méně rozpustné, tím déle působí do měkkých tkání - tenisový, golfový loket do šlachové pochvy – tendovaginitidy methylprednison acetat, betamethason dipropionát

Antirevmatika – klasifikace NSAID glukortikoidy chorobu modifikující léčiva: soli zlata chinoliny sulfasalazin imunosupresiva biologická léčba

Chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARDs) Základní pilíř léčby aktivní RA, .. Dělení: na skupiny chemicky definovaných látek methotrexát, leflunomid, sulfasalazin, cyclosporin, antimalarika, cyclophosphamid, azathioprin, soli zlata, penicilamin na skupinu biologických léčiv

methotrexat nejčastěji používaným DMARDS při terapii RA antimetabolit, analog kys. listové kys. listová methotrexát

methotrexat biol. poločas – 3-10 hod podává se 1x týdně – per. os., s.c., i.m. vylučuje se močí účinek nastupuje za 4-8 týdnů monitorovat KO 1x týdně kys. listovou 10 mg den po aplikaci

Leflunomid pro RA schválen v USA 1998, EU 2000 imunomodulační lék necytostatické povahy, ovlivňující především proliferující T-lymfocyty aktivní metabolit inhibuje dihydroorátdehydrogenásu, klíčový enzym pro synt. pyrimidinů

Leflunomid efekt nastupuje u RA za 1-3 měsíce možné i kombinace s methotrexatem nebo sulfasalazinem 10-20 mg denně tolerance srovnatelné s mtx nebo sulfasalazinem NÚ - hepatotoxicita

Sulfasalazin imunomodulační účinek podvojná sloučenina, která se ve střevě rozkládá na: - mesalazin - protizánětlivý úč. - sulfapyridin – inhib. transformace lymf., 2-3 g denně ve 2-3 dávkách účinek za 4-12 týdnů

Sulfasalazin mesalazin sulfapyridin

Antimalarika patří nejstarším DMARDs slabší, spolehlivá, dobře tolerovaná účinek za 2-4 měsíce chlorochin a hydroxychlorochin protizánětlivý a imunomodulační úč. 250 mg denně NÚ: GIT, kontroly zraku, KO, svaly

Soli zlata nejstarší DMARDs, dnes ojediněle aurothiomalát – inj. vazba na dvojmocnou síru auranofin – p.os., vazba na trojmocný fosfor nástup 3-6 měs. 40% pac. přeruší léčbu v prvním roce

Cyklosporin A cyklický peptid (z hub) velmi účinné imunosupresivum malý přímý cytotoxický efekt

Cyklosporin A inhibice přenosu signálu z aktivačního receptoru T-lymfocytu do jádra – blokádou syntézy zánětlivých cytokinů (zejm. interleukinu II a interferonu γ) - sekund. potlačení aktivace cytotoxických T-lymfocytů snížená proliferace cytotoxických T-lymfocytů

Cyklosporin A středně až silně aktivní RA kombinace s mtx nebo sulfasalazinem dávkování: 2,5-3 mg/kg/den 4-8 týdnů, max. 5mg/kg/den po dosažení odpovědi se dávka snižuje o 0,5 mg/kg grapefruitová šťáva zvyšuje biol. dostupnost, třezalka snižuje NÚ: játra, ledviny, neslunit

Co jsou „biologická léčiva“? Biotechnologicky vyráběné přípravky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob Vysoce účinné látky biologické povahy, které jsou shodné či velmi podobné s látkami produkovanými v samotném organismu

Rozdělení biologické léčby A) dle cílové molekuly se BL dělí na inhibitory: • cytokinu TNF-a: – adalimumab – etanercept – infliximab – golimumab – certolizumab pegol • interleukinu 12,23: – ustekinumab • interleukin 1: – anakinra • interleukinu 6: – tocilizumab • B buňky: – rituximab • T buňky: – abatacept •

Rozdělení biologické léčby B) dle typu účinné látky se BL dělí na: • Monoklonální protilátky proti cytokinům - např. anti-TNFa • Nativní biologické přípravky a izoláty - např. hyperimunní gamaglobulin, koagulační faktory • Rekombinantní peptidy a proteiny - např. rekombinantní cytokiny, antagonisté cytokinových receptorů • Syntetické oligonukleotidy - např. antisence oligodeoxynukleotid alicaforsen pro léčbu ulcerózní kolitidy) • Genová terapie

Terminologie monoklonálních protilátek • Protilátky připravené na myších, tzv. myší protilátky – zakončení generického názvu: „-mab“. • Chimerické protilátky – 30–40 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-ximab“. • Humanizované protilátky – 5–10 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-zumab“ • Humánní - zakončení generického názvu: „-mumab“

EMA schválené biologické přípravky

Možnosti anticytokinové léčby Aktivace protizánět. mechanizmů Normální interakce Neutralizace cytokinů Prozánětlivé cytokiny Monoklonální protilátka Cytokin. receptor Solubilní receptor Zánětlivý signál Žádný signál Aktivace protizánět. mechanizmů Blokáda receptorů Monoklon. protilátka Protizánětlivý cytokin Receptorový antagonista Supprese prozánětlivých cytokinů Žádný signál Adaptováno dle Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Etanercept – mechanismus účinku

Indikace biologické léčby – obecná pravidla • onemocnění, o kterém je známo, že na konkrétní biologickou léčbu reaguje • vyčerpání jiných možností léčby, • dosažení nežádoucích účinků předchozí léčby,

CERTOLIZUMAB PEGOL -„SPC“ Certolizumab je, v kombinaci s methotrexátem (MTX), indikován pro léčbu středně závažné až závažné formy aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, u kterých je odpověď na léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), včetně methotrexátu,nedostatečná. Certolizumab lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti methotrexátu nebo je-li pokračování léčby methotrexátem nevhodné.

CERTOLIZUMAB PEGOL- „P“ Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre>= 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o >= 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i vmonoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné.

Aktivita: DAS 28 skóre 5,1 vysoká 3,2 střední 2,6 nízká remise Aktivita RA: 5,1 vysoká 3,2 střední 2,6 nízká dříve DAS 5,1 remise Podle van Gestel J. Rheumatol. 1999

CERTOLIZUMAB PEGOL – „S“ S: Jde-li o přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do specializovaných pracovišť dle § 15 odst. 10 zákona, označí se v rozhodnutí symbolem „S“. Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou.

Nežádoucí účinky biologické léčby Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou však naštěstí krátkodobé, reverzibilní a klinicky nezávažné. Spekuluje se i o vyšším riziku některých nádorových onemocnění Je popisován vyšší výskyt tuberkulózy

Význam biologické léčby Skutečný význam biologické terapie ukáže samozřejmě až čas. Již nyní se ale zdá, že cílená terapie znamená obrovský pokrok v terapii vybraných onemocnění, významně zvyšuje šance pacientů na přežití či kvalitní život a její zavádění do praxe může znamenat podobnou revoluci jako objev antibiotik. Problematická však zůstává ekonomická náročnost léčby.

Vývoj úhrad za ODTD v Kč

Registr pacientek s HER2-pozitivnim karcinomem, kterým byl podán trastuzumab založen již v roce 2001 je součastí informačního systému CORIS – Comprehensive Registration Information System je zcela dobrovolný sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podáni léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežiti pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům. registr umožňuje naprosté zprůhlednění léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře

Tradiční léčiva versus biologické přípravky - velikost a složitost Léky s malými molekulami Biologické léky Aspirin 21 atomů Biologický lék 5000 - 20 000 atomů Biologické přípravky jsou mnohem větší než chemické činitele a vykazují mnohem složitější molekulární strukturu.1 [Kresse 2009/p480/C1/P3] Molekulová hmotnost tradičních léků vznikajících chemickou syntézou (tj. léků s malými molekulami) činí obvykle několik set Da (například molekulová hmotnost aspirinu činí 180 Da),2 [Sahoo 2009/218/C1/P2] v porovnání s 10 000 až >200 000 Da v případě velmi velkých biologických přípravků.1 [Kresse 2009/p480/C1/P4] Reference: Kresse GB. Biosimilars—Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. Sahoo N, Choudhury K, Manchikanti P. Manufacturing of biodrugs: need for harmonization in regulatory standards. Biodrugs. 2009;23(4):217-229.   Malé molekuly <100 atomů Vyráběné chemickou syntézou Velké molekuly 5000 - 20 000 atomů 100 - 1000krát větší Produkované živými buňkami 1. Kresse GB. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486. 2. Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4):217-229.

Tradiční léčiva versus biologické přípravky - hmotnost molekul Velikostní vztah mezi tradičními léky s malými molekulami a biologickými léčivými přípravky by se dal přirovnat k porovnání člověka vysokého 1,8 m a 6 Eiffelových věží (300 m) Jiný způsob, jak vyjádřit rozdíl v rozsahu mezi běžnými farmaceutickými produkty z malých molekul a biologickými přípravky je představit si osobu stojící před Eiffelovou věží. Velikostní vztah mezi tradičními léky s malými molekulami a biologickými léčivými přípravky by se dal přirovnat k porovnání člověka vysokého 1,8 m a 6 Eiffelových věží (300 m). [Columbia Encyclopedia 2012/p1/ln1-5] Reference: Eiffelova věž.  The Columbia Encyclopedia, 6. vyd. 2012. http://www.encyclopedia.com/topic/Eiffel_Tower.aspx. Informace z 26. července 2012. Eiffelova věž.  The Columbia Encyclopedia, 6. vydání 2012.

Definice biopodobných přípravků od EMEA Léčivý přípravek podobný biologickému přípravku, který již byl povolen; účinná látka biopodobného přípravku je podobná účinné látce referenčního biologického přípravku Biopodobné a referenční biologické léčivé přípravky se používají obecně ve stejné dávce k léčbě stejného onemocnění Vzhledem k tomu, že biopodobné a biologické referenční léky jsou podobné, avšak nikoli identické, měl by o tom, zda pacienta léčit pomocí referenčního nebo biopodobného léčivého přípravku, rozhodovat kvalifikovaný odborný zdravotnický pracovník Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA) byla první, která vyvinula proces schvalování biopodobných přípravků. [Roger 2010/p1013/c2/p1] EMEA definuje biopodobný přípravek jako lék podobný, ovšem nikoli identický s referenčním biologickým přípravkem, s podobnou aktivní složkou, jakou obsahuje referenční biologický přípravek. Dále uvádí, že biopodobné a referenční biologické léčivé přípravky se obecně používají ve stejné dávce k léčbě stejného onemocnění. Vzhledem k tomu, že biopodobné a referenční biologické léky jsou podobné, avšak nikoli identické, měl by o tom, zda léčit pacienta pomocí referenčního biologického nebo pomocí biopodobného léčivého přípravku rozhodovat kvalifikovaný odborný zdravotnický pracovník. [EMA Q&A/2008/p1/p2][Declerk/p1220/Tabulka 1] Mezi jiné názvy pro biopodobné přípravky patří biologický léčivý produkt (EMA) a násldedné biologikum (FDA).1[Declerk/p1220/tabulka 1] Jako alternativa k pojmu biopodobné přípravky (biosimilars) bývá někdy používán pojem „biogenerika“, ovšem jedná se o zavádějící termín, kterému bychom se měli vyhýbat. [Schellekens 2008/p175/c1/p3] Reference: Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1018. European Medicine Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). K dispozici na: http://www.emea.europa.eudocs/en_GB/document library/Medicine QA/12/wc500020062.pdf. Informace z března 2012. Declerck PJ, et al. Biosimilars: controversies as illustrated by rhGH. Curr Med Res Opin. 2010;26(5):1219-1229. Schellekens H. The first biosimilar epoetin: but how similar is it? Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:174-178. Webové stránky EMA - otázka a odpovědi týkající se biopodobných přípravků. 2008

Definice biopodobných přípravků od FDA Biologický produkt velmi podobný referenčnímu produktu bez ohledu na drobné rozdíly v klinicky neaktivních složkách Z hlediska bezpečnosti, čistoty a účinnosti neexistují mezi biopodobným produktem a schváleným biologickým produktem žádné klinicky významné rozdíly Biopodobný a referenční produkt využívají tentýž mechanismus/mechanismus účinku pro podmínku(y) použití předepsaného, doporučeného nebo nabízeného v navržené etiketě a schváleného pro referenční produkt Při schvalování Zákona o ochraně pacientů a dostupné péči z roku 2010 (The Patient Protection and Affordable Care Act of 2010) (PPACA), vytvořila americká vláda pro FDA formální právní cestu ke schvalování uvádění biopodobných přípravků na americký trh.2[Tisková zpráva FDA/str1/bod3] Definice biopodobných přípravků uvedená v PPACA (a tudíž definice ze strany FDA) je velmi podobná definici předložené ze strany EMA: biologický produkt, který je velmi podobný referenčnímu produktu nebo originálnímu biologickému produktu.1PPACA/FDA dále zdůrazňuje, že biopodobný přípravek by neměl vykazovat žádné klinicky významné rozdíly v porovnání s referenčním biologickým přípravkem, pokud jde o bezpečnost, čistotu a účinnost produktu.1[Tisková zpráva FDA/str1/body 5-6] Reference: US Food & Drug Administration. Development & approval process (drugs): How drugs are developed and approved. K dispozici na adrese: www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplication (informace z března 2012 ) FDA. Zákon o ochraně pacientů a dostupné péči z roku 2010 (Patient Protection & Affordable Care Act of 2010)

Farmakovigilance biopodobných přípravků EMEA vyžaduje, aby balík dokumentů předkládaných pro účely schválení biopodobného přípravku obsahoval rovněž programový plán farmakovigilance1, protože riziko imunogenicity a dalších vzácných nebo dlouhodobých nežádoucích účinků nemusí být před schválením produktu pro uvedení na trh zřejmé Farmakovigilance představuje vědu a činnosti zabývající se zjišťováním, hodnocením, chápáním a předcházením nežádoucím účinkům nebo jiným možným problémů ve spojitosti s léky. Zatímco toto se týká nežádoucích účinků a jiných obav z bezpečnosti vyplývajících během vývoje léku, pokyny EMA naznačují, že společnosti žádající o schválení biopodobného léku by měly společně s ostatními materiály předkládanými na podporu žádosti předložit rovněž plán řízení rizik nebo plán farmakovigilance.1 [Schellekens 2009/pi32/C2/P3] Jako u všech nově schválených léků nelze tyto vzácnější otázky bezpečnosti adekvátně předklinicky předvídat a ani nemusí vyvstat během relativně omezeného období klinického testování a trvání předběžně schválené léčby; pouze farmakovigilance po uvedení na trh a někdy dodatečné klinické testy mohou poskytnout definitivnější důkaz bezpečnosti produktu. 2,3 [Jelkmann/p773/C2/P1-2] [Roger 2010, p1016, C1, P3/4] Reference: Schellekens H. Biosimilar therapeutics—what do we need to consider? NDT Plus. 2009;2(suppl 1):i27-i36. Jelkmann W. Biosimilar epoetins and other “follow-on” biologics: Update on the European experiences. Am J Hematol. 2010;85:771-80. Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2010;10(7):1011-1012. 1. Schellekens H. NDT Plus. 2009;2(suppl 1):i27-i36.

Vzájemná zaměnitelnost biopodobných přípravků Klinická praxe přechodu z jednoho léku na ekvivalentní lék v daném klinickém prostředí Evropská praxe pro nahrazování: EMEA postrádá specializovaný úřad, který by rozhodoval o tom, zda je biopodobný přípravek zaměnitelný s referenčním biologickým lékem Praxe pro nahrazování v USA: Nový americký zákon BPCI umožňuje FDA rozhodovat o tom, zda je biologický přípravek zaměnitelný s referenčním produktem. Díky tomu má lékárník možnost nahradit původní přípravek biopodobným přípravkem bez nutnosti schválení od předepisujícího lékaře Pojem „zaměnitelný“ nebo „zaměnitelnost“ v odkazu na biologický produkt znamená, že biologický produkt může být nahrazen za referenční produkt 1 [Jelkmann 2010, p773, C1, P3] EMA postrádá specializovaný úřad, který by rozhodoval, zda je biopodobný přípravek zaměnitelný s referenčním biologickým lékem. Naproti tomu, BPCI část amerického zákona PPACA z roku 2010 umožňuje FDA formálně označovat biopodobné produkty za zaměnitelné. 2 [Dranitsaris 2011/p1530/c1/p3] Reference: Jelkmann W. Biosimilar epoetins and other “follow-on” biologics: Update on the European experiences. Am J Hematol. 2010;85:771-80. Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biosimilars of biological drug therapies. Regulatory, clinical and commercial considerations. Drugs. 71(12):1527-1536. 1. Jelkmann W. Am J Hematol. 2010;85:771-80. 2. Dranitsaris G, et al. Drugs. 71(12):1527-1536.

Algorytmus léčby RA

Válka s nemocí je jednou z nejtěžších. Čím lépe míříme, tím větší máme šanci. Čím přesnější zbraň, tím větší výhoda. A biologická léčba jde na věc opravdu chytře. Vivat smart therapy! Patočková, Slíva 2012

Artróza léčiva působící symptomaticky: rychle – analgetika a NSAIDs pomalu – SYSADOA působí se zpožděním, ale efekt přetrvává nejméně 2 měsíce kys. hyaluronová, glukosamin sulfát, chondritin sulfát, diacerein

SYSADOA Symptomatic Slow Acting Drugs of Osteo-Arthrosis společné vlastnosti: vysoká chondrotropnost analgetický účinek – není vázán na útlum syntézy PG pravděpodobné zpomalení progrese příznivé ovlivnění metabolismu chondrocytů

SYSADOA kys. hyaluronová – 20 mg intrartikulárně1x týdně po dobu 5 týdnů, minim. 6 měs. pauza glukosamin sulfát – 1,5 g per os 1-3 měs., 2-3 měs. pauza - 400-800 mg i.m. 3x týdně po dobu 4-6 týdnů, 2-3 měs. pauza chondritin sulfát – 2x400 mg po dobu 2-3 měs., pauza 3 měs., diacerein – 50 mg 1x denně po dobu 4 týdnů, 2x50 mg dále.

Děkuji Vám za pozornost