Chronické hepatitidy u dětí - přehled Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel. 267162560 e.mail: volf@fnkv.cz

Chronická hepatitida . virová hepatitida . pokračující zánět jater - nedojde k restituci jaterního parenchymu v časovém období (6-12 měsíců ) . chronická perzistující hepatitida (CPH) . chronická aktivní hepatitida (CAH) . virová hepatitida . autoimunitní hepatitida . poléková hepatitida (ATB, INH, cytostatika )

Chronická hepatitida . granulomatozní hepatitida . nespecifická reaktivní hepatitida (IBD) . ostatní chronická jaterní onemocnění - deficit alfa-l- antitrypsinu, Wilsonova choroba, cystická fibroza, metabolické onemocnění . hepatopatie u kojených dětí

Chronická hepatitida C - celosvětový zdravotnický problém . HCV infikováno 175 mil. obyvatel . vysoký výskyt v USA - 4 mil. obyvatel . 8 - 10 tisíc úmrtí ročně (USA) . hlavní příčina chronických onemocnění jater ( cirhóza, karcinom ) . v České republice není cílený registr . počet infikovaných jedinců roste exponenciálně . v závislosti na parenterální aplikaci drog

Virus hepatitidy C (HCV) je RNA virus - tvořený asi 9500 nukleotidy . celý genom HCV je tvořen větším počtem genů, které mají různé funkce . genom HCV je nestabilní - vznik intragenomických mutací - různé virové kmeny . nutné vždy stanovit genotyp . průběh onemocnění HCV je přímo závislý na genotypu viru

Prevalence HBV je v ČR 0,3% v ČR hlášeno ročně 500 nových případů HBV do chronicity přechází 5 – 10 % HBV nepatří mezi běžné indikace jaterní transplantace léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života „cost effective“ – při splnění standardních postupů je terapie levnější než péče o pokročilá jaterní onemocnění se všemi komplikacemi

. odhad - u IUD HCV infekce v ČR - 7 000 infikovaných . ve zbývající populaci asi 5 000 infikovaných . v přepočtu 1 HCV infikovaný jedinec na 8 - 9 000 obyvatel . většina dlouhou dobu nediagnostikována - asymptomatický nebo mírný klinický nespecifický průběh ( časná fáze HCV ) . u více jak 2/3 infikovaných ireverzibilní změny jaterního parenchymu

. přirozený průběh neléčené HCV - zrádný a nepříznivý . bez ohledu na klinický průběh – prakticky vždy progrese z akutního stadia do chronického . u jedinců s nepříznivým genotypem 1 - průběh rychlý a riziko cirhózy a karcinomu zvýšené . intenzivní, aktivní vyhledávání nemocných s rizikovými faktory

Rizikové faktory a rutinní testování : 1. i.v. aplikace drog 2. sexuální promiskuita, rizikové sexuální chování 3. krevní převody 4. vertikální přenos z matky na plod . až 90% nově diagnostikovaných HCV v přímé souvislosti s rizikovými faktory

Riziko růstu chronických komplikací (CDC): . jaterní dekompenzace o 279 % . jaterní cirhóza o 61 % . hepatocelulární karcinom o 68 % . indikace k transplantaci jater o 528 % . úmrtí o 223 %

Rozdílný pohled na management hepatitid B a C . klinicky vyznačené symptomy nemusejí korelovat se stupněm jaterního postižení . dlouhé časové období mezi přenosem infekce a rozvojem chronického jaterního postižení s komplikacemi (20- 30 let) . využití histologických, biochemických a virologických markerů v diagnostice a zhodnocení před a po terapii

Hladina aminotransferáz . diagnostický marker . marker hodnotící úspěšnost terapie . hladina aminotransferáz před léčbou nemá velký prognostický význam - často horší odpověď u pacientů s normálními hodnotami JT

Jaterní biopsie . nutné stanovení grading ( zánětlivá aktivita) a stading ( stupeň fibrózy ) . mírná forma ( bez fibrotických změn ) - nízké riziko rozvoje jaterní cirhózy do 20 let . těžká forma ( fibrotické změny ) - rozvoj jaterní cirhózy do 10 let . hodnocení podle Knodella nebo Ishaka

Chronická HBV

Chronická HCV

Hepatocelulární Ca

Virologie ( PCR ) . stanovení přítomnosti a hladiny viru . stanovení genotypu . monitorování během léčby . nepřímá závislost mezi hladinou viru a jaterní biopsií . hladina viru má zpočátku vyšší výpovědní hodnotu než JT

testy k průkazu protilátek v séru: primární screening – Elisa – průkaz anti HCV- nevýhoda- a/ pozitivní až za 7-8 týdnů od primární infekce b/ nízká citlivost u imunosuprimovaných jedinců rekombinantní imunoblot ( RIBA ) – protilátky proti individuálním HCV antigenům – vyšší specifita

přímý kvalitativní průkaz HCV RNA přímý kvalitativní průkaz HBV DNA kombinace jednotlivých metod a interpretace výsledků

Chronická HBV HbsAg pozitivní pacienti s perzistující aktivní virovou replikací ( HBV DNA v séru více jak 105 kopií / ml ) HbsAg pozitivní pacienti s trvalým nebo dočasným útlumem replikace viru: a/ koinfekce s virem hepatitidy D, HBV pod 103 kopií / ml b/ koinfekce s virem hepatitidy C ( většinou vysoká HCV RNA a nízká HBV DNA )

Chronická HBV c/ inaktivní nosiči HBsAg. HBV DNA v rozmezí 103 – 105 kopií / ml d/ pacienti, u kterých se střídají fáze aktivní replikace a klidu – hlavně HBeAg-minus mutantní virus Okultní HBV infekce – nelze prokázat HBsAg v séru, lze prokázat protilátky proti HBV ( anti HBc nebo anti HBs )

Infekce HBeAg-minus mutantním virem velmi častá ve Středomoří a v Asii v ČR výskyt asi v 10% v důsledku mutace v precore oblasti genomu HBV – netvoří se HBeAg – ale virus se aktivně replikuje typické je střídání fází aktivní replikace a klidu

Cíl terapie suprimovat replikaci viru než dojde k ireverzibilnímu postižení jater iniciálním cílem je sérokonverze HBeAg/anti HBe a negativizace HBV DNA nebo HCV RNA a indukce remise jaterní choroby konečným cílem je úplná eliminace viru a s tím spojená zábrana přechodu do cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu

Biologická aktivita interferonů . IFN jsou sekreční bílkoviny - součást imunitního systému . tvořeny lymfocyty, fibroblasty, neutrofily, makrofágy a epiteliálními buňkami . podnětem přítomnost cizorodé nukleové kyseliny( virová infekce ), buňky ( nádory ) nebo antigenní molekuly (mikrobiální antigen)

Biologická aktivita interferonů . mechanismus účinku - navázáním INF na receptorové molekuly - kaskáda nitrobuněčných pochodů - ovlivnění aktivity genů a biologické funkce buněk a tkání . účinky protivirové, imunomodulační, antiproliferační a cytotoxické . přímý inhibiční vliv INF na tvorbu DNA a virových proteinů

Léčba . v posledních letech kombinovaná terapie ( centrálně registrována od roku 1999 ) jak u naivních tak u relabujících pacientů . nové technologické postupy - modifikace molekuly rekombinantního interferonu alfa připojením polyetylenglykolu ( PEG ) . vytvořena nová molekula - odlišné farmakokinetické parametry a vyšší protivirová aktivita

Příznivá odpověď na kombinovanou terapii: Léčba Příznivá odpověď na kombinovanou terapii: . HCV genotyp ( 2,3 lépe než 1 ) . virová zátěž - menší než 10 na 2 kopií/ml . věk pod 40 let . ženy

Pegylovaný interferon:Nový standard interferonové léčby . konjugát interferonu alfa 2b a polyetylenglykolu (PEG) - mol. hm. 12kDa (pegintron)-40kDa(pegasys) . pegylací molekuly interferonu - a/zpomalení clearence b/prodloužení plazmatického poločasu ze 4 hod na 40 hod. c/ změna farmakodynamického profilu ( aplikace 1 x týdně )

. neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků . pegylace je standardní metoda ke zpomalení clearence účinné látky a snížení imunogenicity proteinových molekul . neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků . nemění sekundární ani terciární strukturu molekuly interferonu alfa - 2b . peg. interferon je rychle rozpustný, čirý, bezbarvý roztok

. nejčastější je flu - like syndrom . nejvýraznější při zahájení léčby . spektrum, frekvence a závažnost nežádoucích účinků u Pegintronu je podobná jako u Intronu A . nejčastější je flu - like syndrom . nejvýraznější při zahájení léčby . přímá závislost na koncentraci dávky . častější lokální zánětlivé reakce v místě podání u Pegintronu

. 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů Dávkování . 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů . při negativitě HCV RNA do 48 týdnů . redukce dávky - v případě výrazných nežádoucích účinků - snížit dávku o 50% . při přetrvávání nežádoucích účinků - vysadit

Ribavirin . syntetický purinový nukleosid - strukturálně podobný quanosinu . aktivní in vitro i in vivo proti širokému spektru DNA i RNA virů . intracelulární proces inhibice replikace viru . velmi dobře tolerován, potencionálně teratogenní

Ribavirin . komplikace - reverzibilní hemolytická anemie . účinný pouze při kombinované terapii . dávkování 1000 - 1200 mg / den p.o. . nemění farmakokinetické parametry Pegintronu

Lamivudin . nukleosidový analog - nitrobuněčně se biotransformuje na lamivudin - 5 - trifosfát . ukončuje syntézu řetězce viru hepatitidy B . velmi dobře se vstřebává ze střevní sliznice . v kombinaci se zidovudinem v léčbě HIV . nežádoucí účinky - bolesti hlavy, břicha, kašel, malátnost

Adefovir dipivoxil dostupný pouze v USA v rámci studií doporučená dávka – 10 mg 1 x denně účinný i u pacientů HBeAg negativní mutanty zatím nebyl prokázán vznik rezistence ani při dlouhodobém podávání doba léčby nebyla jednoznačně stanovena

Interleukin 12 . cytokin s protinádorovou a imunomodulační účinností . produkován aktivovanými T lymfocyty . zvyšuje hladinu NK buněk, efektorových T lymfocytů - cytotoxické a cytolytické účinky . vedlejší účinky - zvýšená propustnost kapilár, hypotenze, horečka, nefrotoxicita

Gancyclovir . syntetický analog nukleosidu quaninu s tlumivým účinkem na herpetické viry . po průniku do buňky enzymaticky přeměněn na trifosfát - zastaví tvorbu DNA . vedlejší účinky- neutropenie, trombocytopenie, exantémy, bolesti hlavy, křeče, psychické poruchy

Hodnocení úspěšnosti léčby . kompletní odpověď: normalizace JT, negativní PCR, zlepšení histologického nálezu . částečná odpověď: snížení JT o více jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny

Hodnocení úspěšnosti léčby . žádná odpověď: snížení JT o méně jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny . progrese: vzestup JT včetně zhoršení ostatních parametrů

Hodnocení úspěšnosti léčby . biochemická odpověď až ve 33 % ne zcela odpovídá odpovědi virologické . úspěšnost léčby je rozhodující do 3. měsíce . nelze vždy brát za jediný cíl eradikaci viru . důležité je i zpomalení progrese onemocnění vzhledem k chronickým komplikacím

Finanční rozpočet léčby . l amp. Intron A - 700 Kč - týdně 3 x t.j. 2100 Kč - 48 týdnů terapie - 100 800 Kč . l amp. pegylovaného interferonu 7 000 Kč - 48 týdnů terapie - 336 000 Kč . l balení Ribavirinu 25 000 Kč/ l měsíc - t.j. 300 000 Kč . kombinace Intron A + Ribavirin - 400 800 Kč . kombinace Pegintron + Ribavirin - 636 000 Kč

Autoimunitní hepatitida . chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunními a autoimunními fenomény . výrazná tendence ke vzniku jaterní cirhózy . většinou postiženy mladé ženy . může být i u straších pacientů - spíše opožděná diagnostika

Autoimunitní hepatitida Výskyt . Skandinávie a Velká Británie - 20% chronických hepatitid . ČR 2-5% všech chronických hepatitid . Německo 17/100 000 obyvatel

Autoimunitní hepatitida Patogeneze . buňkami zprostředkované imunitní postižení hepatocytů . u geneticky disponovaných osob - působením faktorů zevního prostředí ( hepatitida A, EBV, HSV, morbilly ) . léčba interferonem . většinou je však spouštěcí mechanismus nejasný

Autoimunitní hepatitida Klinický průběh . od prakticky asymptomatické formy - těžká hepatitida s akutním začátkem a s fulminantím průběhem . nejčastější chronická hepatitida s tendencí přechodu do cirhózy . vždy od počátku chronický průběh . nespec. projevy - únava, artalgie, anorexie, sekundární amenorhoea

Autoimunitní hepatitida Biochemické nálezy . aktivita JT vyšší než bilirubin a ALP . vzácně však může být obraz cholestázy . typická hypergamaglobulinemie . biochemická aktivita nemusí korelovat s histologickou aktivitou

Autoimunitní hepatitida Histologické nálezy . jaterní biopsie nezbytně nutná . infiltrace portálních prostor mononukleáry . přecházejí do okolí - periportální infiltrát - piece-meal nekrózy . časté infiltráty z plazmatických buněk . přemosťující nekrózy s tvorbou portoportálních a portocentrálních sept . časný nález fibróza a cirhotická přestavba

Autoimunitní hepatitida Sérologické nálezy . přítomnost cirkulujících autoprotilátek - 3 typy autoimunitních hepatitid

Autoimunitní hepatitida I. Typ AIH . nejčastější . mladší věková kategorie, častější cirhóza . pozitivní ANA, ASMA . velmi specifické protilátky proti aktinu (AAA) - málo dostupné . tkáňová typizace DR3 a DR4 . v 60% pozitivní pANCA a cANCA . ve 2/3 pozitivní dsDNA - horší reakce na imunosupresivní léčbu

Autoimunitní hepatitida I. Typ AIH . hypergamaglobulinemie . pozitivní LE buňky . negativní PCR HBV DNA a HCV RNA

Autoimunitní hepatitida II. typ AIH . 2 podtypy . IIa - autoimunitního původu, mladé ženy s hypergamaglobulinemií . dobře reaguje na léčbu kortikoidy . přítomen antigen DQ2 . IIb - vyskytuje se i u mužů, spojen s infekcí HCV . dobře reaguje na léčbu interferonem . přítomen antigen DR7

Autoimunitní hepatitida II. typ AIH . přítomnost protilátek proti jaterním a ledvinným mikrosomům anti LKM - 3 podtypy LKM 1-3 . protilátky proti jaternímu cytosolovému polypeptidu - anti LC - vyskytují se u 2/3 pacientů . koncentrace anti LC kopíruje aktivitu onemocnění

Autoimunitní hepatitida III. typ AIH . přítomnost protilátek proti solubilnímu jaternímu antigenu - anti SLA . postihuje převážně ženy . podle některých autorů se jedná pouze o podtyp I. typu AIH

Autoimunitní hepatitida Překryvné syndromy . u některých pacientů jsou přítomny histologické a laboratorní nálezy, které svědčí jak pro AIH tak pro primární biliární cirhózu, primární sklerozující cholangitidu nebo chronickou virovou hepatitidu - není znám původce . léčba podle převažující složky jaterního postižení

Autoimunitní hepatitida Průběh a prognóza . většina příznivě reaguje na imunosupresivní léčbu . u 20% špatná - jaterní cirhóza . u žen s AIH snížená fertilita - možná fertilizace in vitro . velkou vzácností rozvoj hepatocelulárního karcinomu

Autoimunitní hepatitida Léčba . Kortikoidy 60 mg/den - postupné snižování na 10-20 mg/den . Azathioprin 50 mg/den - pouze v kombinaci . Cyklofosfamid nebo 6-merkaptopurin . celková doba léčby 12-18 měsíců - podle aktivity JT . transplantace jater - fulminantní autoimunitní hepatitida, jaterní cirhóza

Autoimunitní hepatitida Léčba . u mírných a asymptomatických forem pouze observace . u II. typu AIH b s prokázanou HCV infekcí - interferon s ribavirinem . nutno zvážit podání prednisonu - interferon může vést k exacerbaci AIH

Autoimunitní hepatitida Prognóza . u nás častější mírné formy - aktivita ustupuje po imunosupresivní terapii . vysoká počáteční histologická a laboratorní aktivita - horší reakce na imunosupresivní léčbu - rychlý rozvoj jaterní cirhózy a jaterního selhání

Skórovací systém pro dg. AIH pohlaví žena +2 muž 0 biochemické nálezy v séru (poměr ALP/AST nebo ALT) pod 1,5 +2 1,5-3,0 0 nad 3,0 -2

Skórovací systém pro dg. AIH gama glob., IgG ( násobek horní hranice hodnot) nad 2,0 +3 1,5-2,0 +2 1,0-1,5 +1 pod 1,0 0

Skórovací systém pro dg. AIH ANA,ASMA,LKM nad 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 pod 1:40 0 antimitochondriální protilátky pozitivní - 4

Skórovací systém pro dg. AIH ukazatelé virové infekce pozitivní -3 negativní +3 alkohol ( průměrná spotřeba ) pod 25g/den +2 nad 60g/den -2

Skórovací systém pro dg. AIH jaterní histologie periportální infiltráty(interface hepatitida) +3 lymfoplazmocytární infiltrát +1 rozety z jaterních buněk +1 výše uvedeného -5 biliární změny -3 jiné změny -3

Skórovací systém pro dg. AIH případné další parametry séropozitivita jiných autoprotilátek +2 HLA DR3 nebo DR4 +1 odpověď na léčbu: uplná +2 relaps +3 jiné autoimunitní choroby +2

Skórovací systém pro dg. AIH interpretace celkového skóre před léčbou: jistá AIH nad 15 pravděpodobná AIH 10-15 po léčbě: jistá AIH nad 17 pravděpodobná AIH 12-17

Atrezie žlučových cest . tvoří 1/3 novorozeneckých cholestáz . incidence 1:8000 až 1:25000 . častější u děvčat . spojená s VCC, polysplenie, situs viscerum inversus

Atrezie žlučových cest . 2 typy - embryonální a fetální ( 34 % ) - perinatální ( 66 % ) U fetálního typu atrezie žlučových cest je časnější nástup cholestázy - ikteru

Atrezie žlučových cest Klinický obraz: . normální porodní hmotnost . nástup ikteru mezi 3. - 5. týdnem ( i později ) . rozvoj acholických stolic . hepatosplenomegalie . neprospívání . portální hypertenze

Atrezie žlučových cest Diagnostika a léčba: . klinický průběh . laboratorní hodnoty - ALT, AST, ALP, GMT, konj. bilirubin, UZ, CT . peroperační cholangiografie - operabilni(15-25%) x neoperabilní(75-85%) . hepatoenteroanastomoza ( Kasai ) - do 2 měsíců věku ( event. přestavba jaterního parenchymu )

Atrezie žlučových cest Komplikace: . ascendentní cholangitida - horečka, třesavka, leukocytoza, vzestup konj. bilirubinu . průměrná doba přežití u neléčené atrezie 2 roky

Atrezie žlučových cest Extrahepatální: normální PH achol. stolice do 16 dnů hepatomegalie - 87% portální fibroza - 94% Intrahepatální: 2700 g později 53% 47%

Deficit alfa 1 antitrypsinu . sekreční glykoprotein - sérový proteázový inhibitor ( PAF ) . poprvé izolován v roce 1955 . gen pro AAT na 14. chromozómu . tvoří jej hepatocyty, monocyty a bronchoalveolární makrofágy . koncentrace v dolních dýchacích cestách odpovídá koncentraci v séru . převaha elastázy v plicích - destruktivní proces

Deficit alfa 1 antitrypsinu Klinický obraz: . panacinární plicní emfyzém - nejčastější forma . příznaky se rozvíjejí pomalu, manifestace mezi 20.-30. rokem - recid. resp. infekty, dyspnoe . poškození jater - cholestatický ikterus, neonatální hepatitida . v 10% progreduje do jaterní cirhózy . zvýšený výskyt chronických zánětlivých onemocnění - JCA, uveitidy

Deficit alfa 1 antitrypsinu . alely normální ( M ) - normální hladina v séru a normální funkce . alely deficitu ( S,Z ) - snížená koncentrace v séru, funkce proteinu může a nemusí být porušena . alela nulová - null . alela dysfunkční - normální hladina v séru, porucha funkce ( Pittsburská alela - působí jako antitrombin II - krvácivé projevy

Deficit alfa 1 antitrypsinu genotyp sérová koncentrace MM 100% MS 80% MZ 60% SS 50-60% SZ 30% ZZ 10-15%

Deficit alfa 1 antitrypsinu Terapie: . Danazol - plicní forma, koncentrace stoupne o 40% . Substituce AAT od sér dárců . Substituce lidským AAT - inhalační podávání . Symptomatická terapie . Transplantace jater . Prenatální diagnostika

Wilsonova choroba . AR onemocnění - porucha metabolismu mědi . degenerativní onemocnění CNS a asymptomatická cirhóza . prevalence 1:30 000 . gen na 13. chromozomu . zvýšená koncentrace Cu v orgánech, zvýšený odpad v moči, snížená hladina ceruloplasminu . vzácná pod 5 let

Wilsonova choroba . závisí na stupni postižení jater a CNS Klinický obraz: . závisí na stupni postižení jater a CNS . u mladších jaterní postižení, nad 20 let spíše neurologické . Jaterní postižení - akutní hepatitida CAH jaterní cirhoza fulminantní jaterní selhání . Neurologické postižení - tremor, dysartrie, změny chování

renální - proximální tubulární dysfunkce skeletální - osteoporóza Wilsonova choroba . Oční komplikace - Kayser Fleischerův prstenec . Různé - hemolytická anemie srdeční vady renální - proximální tubulární dysfunkce skeletální - osteoporóza cholelithiasis

. Zinek - snižuje hladiny mědi v organismu Wilsonova choroba Terapie: . Penicilamin . Snížení Cu ve stravě . Zinek - snižuje hladiny mědi v organismu . Transplantace jater

. znovuzavedení kojení vede opět k elevaci transamináz Kojení a hepatopatie Vlastní pozorování: . existují kojenci s nevysvětlitelnou hepatopatií toxického charakteru ( AST více elevováno než ALT ), která se spontánně upraví po přerušení kojení . znovuzavedení kojení vede opět k elevaci transamináz

Základní úvaha . v mateřském mléku některých matek se mohou nacházet látky působící hepatotoxicky . průkaz konkrétní chemické noxy a kauzality s hepatopatií je velmi nejasný . může být komplikován - nemusí se vždy jednat o klasické toxické působení závislé na koncentraci -idiosynkrasie

Kojení a hepatopatie . člověk stojí na vrcholu potravinového řetězce . kojenec živený mateřským mlékem pak na úplné špičce

Kojení a hepatopatie v mateřském mléce se biokoncentruje řada látek z vnějšího ovzduší Rogan shrnuje údaje o těchto látkách: polychlorované bifenyly ( PCB ) polychlorované dibenzofurany (PCDF) tetrachlorodibenzodioxin ( TCDD ) polybromidové bifenyly ( PBB ) cyklodieny hexachlorobenzen

Kojení a hepatopatie . na základě údajů WHO z roku 1998 paří ČR, Německo, Dánsko, Itálie ke skupině zemí s nejvyšší koncentrací PCB v mateřském mléce

Biologický efekt PCB . dlouhodobě - kancerogenita, negativní ovlivnění reprodukčních schopností . krátkodobě - imunotoxicita, exantémy, neurologické symptomy, respirační obtíže a hepatotoxicita

Faktory ovlivňující kontaminaci MM PCB: . věk kojící matky - časová kumulace ( Albers a spol ) . 50 x vyšší koncentrace PCB u kojených x uměle živených ( Abraham a spol )

Bilance PCB . příjem - koncentrace v MM a umělé výživě . výdej - koncentrace ve stolici . koncentrace v krvi ( sérových lipidech ) u dítěte a matky

Definice hepatopatie z kojení AST a ALT zvýšeno o více jak 50% + pokles o minimálně 50% po 3 denním přerušení kojení + vzestup po znovuzavedení kojení