Metabolismus steroidů Petr Tůma, 3LF

Steroidy lipidy izoprenoidy Co patří mezi steroidy? hydrofóbní charakter syntetizovány z acetyl-CoA izoprenoidy během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? cholesterol a jeho estery pohlavní hormony hormony kůry nadledvinek žlučové kyseliny vitamíny D Steran cyklopentanoperhydrofenantren je syntetizován není štěpen

Cholesterol je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy) je složkou plasmatických membrán

Syntéza cholesterolu orgánová lokalizace subcelulární lokalizace játra, střevo, kůže, kůra nadledvin subcelulární lokalizace hladké endoplazmatické retikulum (ER) množství asi 1 g denně = endogenní cholesterol asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ) regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein)

Stupně syntézy cholesterolu syntéza mevalonátu z acetyl-CoA syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu

Od acetylCoA, přes mevalonát k aktivnímu izoprenu

Skvalen, lanosterol a cholesterol

Regulace syntézy cholesterolu Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza cholesterol zpětnovazební inhibitor - působí jako represor proteosyntézy enzymu platí pro endogenní i exogenní cholesterol Hormonální regulace HMG-CoA-reduktázy aktivní defosforylovaná forma málo aktivní defosforylovaná forma glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu) Plasmatické hladiny cholesterolu 4 – 7 mM (nad 5 mM rizikové) z toho 2/3 esterifikováno veškerý podíl vázán v lipoproteinech (LDL a HDL)

Co se stane s vytvořeným cholesterolem? Esterifikace cholesterolu: enzym - lecithincholesterolacyltransferáza (LCAT) přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny osud 80-90% exogenně přijatého cholesterolu Cholesterol syntetizovaný v játrech: podléhá modifikacím při zachování steroidního jádra rychle se přeměňuje - poločas rozpadu - dny asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny malé množství nemodifikovaného cholesterolu transportováno žlučí do střev – působením mikroorganismů → cholestanol Cholesterol syntetizovaný v kůži přeměna na 7-dehydrocholesterol → hormon D (kalcitriol) Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz syntéza steroidních hormonů

Metabolismus cholesterolu zabudování do membrán 7-dehydrocholesterol kalcitriol (vitamin D) kůže estery cholesterolu cholesterol progesteron kortikoidy žluč 75 % stolice steroidní pohlavní hormony žlučové kyseliny cholestanol

Žlučové kyseliny = cesta, jak vyloučit přebytečný cholesterol Konjugáty cholesterol - hydrofóbní kyselina cholová - hydrofilní

Systém žlučových kyselin primární žlučové kyseliny: cholová a chenodeoxylová syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče sekundární žlučové kyseliny: deoxycholová a lithocholová funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce

Enterohepatální oběh žlučových kyselin

Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů cholesterol je metabolický prekursor všech steroidních hormonů při syntéze hormonů se mění počet C atomů z 27 (cholesterol, kalcitriol) na 21 (progestageny, kortikoidy), na 19 (androgeny) a na 18 (estrogeny) reakce: hydroxylace (monooxigenasy P450 + O2), dehydrogenace (NADP+), izomerace, odštěpení atomů C, tvorba benzenového jádra (aromatasa) konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách Rozdělení steroidních hormonů progestageny glukokortikoidy a mineralokortikoidy androgeny (mužské pohlavní hormony) gestageny (ženské pohlavní hormony) hormon D - kalcitriol

Syntéza progesteronu úvodní krok syntézy všech steroidních hormonů probíhá v kůře nadledvin, vaječnících a varlatech progesteron (hormon žlutého tělíska) je syntetizován i u mužů štěpení postranního řetězce v mitochondrii pregnelonon cholesterol cytoplasma progesteron

Syntéza kortikoidů postupnou hydroxylací progesteronu glukokortikoidy v polohách: 17, 21 a 11 mineralokortikoidy v polohách: 21 a 11 probíhá v kůře nadledvinek glukokortikoidy – zóna fasciculata mineralokortikoidy – zóna glomerulosa mineralokortikoidy aldosteron glukokortikoidy kortisol progesteron

Fyziologické funkce kortikoidů a kalcitriolu kortisol nejúčinnější a nejvíce syntetizovaný glukokortikoid regulace metabolismu proteinů a sacharidů – stimulátor glukoneogenese inhibuje imunitní reakce analogy: syntetické kortikoidy (progestiny)– potlačení zánětu aldosteron nejúčinnější mineralokortikoid stimuluje reabsorpce Na+ v ledvinách přes Na+/K+ ATPasa zvyšuje vylučování K+ a H+, nepřímo zvyšuje krevní tlak kalcitriol = hormon D prekursorem vitamín D a D2 endogenně syntetizován z 7-dehydrocholesterolu vlivem působení UV záření v kůži syntéza dokončena v játrech a syntetizován v ledvinách absorpce Ca2+ a fosfátů ze střeva a jejich ukládání v kostech

Syntéza kalcitriolu kůže UV záření 7-dehydrocholesterol cholesterol hydroxylace v játrech hydroxylace v ledvinách kalciol kalcidiol kalcitriol = hormon D vitamín D vitamín D2

Androgeny - mužské pohlavní hormony vznikají z progestagenů odstraněním 2 atomů C na C17 v testes a ovariích nejúčinnější testosteron – Leydigovy buňky testes méně účinné – dehydroepiandrosteron, androstendion DHEA dehydroepiandrosteron pregnelonon androstendion testosteron dihydrotestosteron

Estrogeny - ženské pohlavní hormony vznikají z androgenů ve folikulech vaječníků (v jiných buňkách než progesteron) přeměna – aromatizace kruhu A + ztráta C19 nejúčinnější estradiol méně účinný estron a estriol testosteron androstendion aromatasa aromatasa estron estradiol estriol

Fyziologická funkce pohlavních hormonů progesteron syntéza kůra nadledvinek, žluté tělísko, placenta změny děložní sliznice, implantace vajíčka, vývoj mléčných žláz, udržuje těhotenství estradiol nejaktivnější estrogen syntéza: vaječník, placenta kontrola menstruačního cyklu – proliferace endometria, vznik sekundárních pohlavních znaků testosteron nejaktivnější androgen syntéza: Leydigovy buňky v testes diferenciace embrya v samčí pohlaví, řídí spermatogenesy a vznik ejakulátu, vývoj sekundárních pohlavních znaků

Degradace steroidních hormonů velmi krátký poločas rozpadu steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A inaktivační reakce převládají v játrech konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

Mechanismus působení steroidních hormonů přenášeny krví jako lipoproteiny procházejí cytoplasmatickou membránou receptory v cytoplasmě nebo v jádře malý počet: 1000 – 10.000 vysoká afinita: 10-8 – 10-10 mol/L vysoká specifita receptory tvoří dimery transkripční faktory