Klinické studie v onkologii MUDr. Regina Demlová, PhD Masarykův onkologický ústav a Farmakologický ústav LF MU

Klinická hodnocení z pohledu „drug-life cycle“

Klinická hodnocení LP (nejen) v onkologii Nedílnou součásti vývoje léčiva Navazují na preklinický výzkum V onkologických studiích (cytostatika, ale i nová „cílená léčiva“) jsou subjekty hodnocení pacienti V rámci KH fáze I-III se jedná o klinický výzkum, nikoliv poskytování léčebné péče

Klinická hodnocení LP (nejen) v onkologii Bez KH by se nově vyvíjený LP nedostal do standardní klinické praxe X Vždy jde o zvážení risk/benefitu pro subjekt hodnocení Klinické stadium onemocnění (I-III vs IV) Kurativní versus paliativní záměr

Standardní onkologická léčba Onkologický pacient kurativa klinická studie vyšší fáze Standardní onkologická léčba Účast pacientů v klinických studiích představuje 5% versus 60% v KH pediatrii Paliativní symptomatická terapie paliace klinická studie f.1-2

Proces vývoje nových léčiv Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III 10-15 LET Registrace a zavedení do praxe Klinické studie: Fáze IV

Primární cíle studií Fáze I definování maximální tolerované dávky (MTD) zhodnocení bezpečnosti (safety) ADME (farmakokinetika) doporučení dávky a dávkového schématu pro fázi II vyhodnocení vlastního účinku (efficacy) – není primární cílem fáze I

Maximálně tolerovaná dávka (MTD) Žádná toxicita 3 pacienti vyšší dávka- 3pacienti 2 nebo více DLT 3 léčení nižší dávkou- do 6 pac. 1 nebo více DLT 3 další pac. léčení stejnou dávkou Three patients are usually treated at a dose level and observed for acute toxicity for one course of treatment before any more patients are entered. If none of the three patients experience DLT, then the next cohort of three patients is treated at the next higher dose. If two or more of the three patients experience DLT, then three more patients are treated at the next lower dose unless six patients have already been treated at that dose. If one of three patients treated at a dose experiences DLT, then three more patients are treated at that same level. If the incidence of DLT among those six patients is one in six, then the next cohort is treated at the next higher dose. In general, if two or more of the six patients treated at a dose level experience DLT, then the MTD is considered to have been exceeded, and three more patients are treated at the next lower dose as described above. The MTD is defined as the highest dose studied for which the incidence of DLT was less than 33%. Usually dose escalation for subsequent courses in the same patient, intrapatient dose escalation, is not permitted. 6 pacientů DLT 1 z 6 3 další vyšší dávka DLT 2 nebo více z 6 3 další nižší dávka

Eskalace dávky v rozmezí 30 % (červeně) - 100 % (modře)

Hodnocení nežádoucích účinků Commom Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE v 4.0) 764 AE a 26 dalších příznaků 5ti bodová stupnice intenzity systémová orgánová klasifikace popis příznaků klasifikace závažnosti

Klasifikace závažnosti AE. (http://www.meddramsso.com). 1) mírná; intervence není nutná 2) střední; neinvazivní intervence 3) těžká; neohrožuje život; (hospitalizace...), 4) život ohrožující; je indikována urgentní intervence 5) letální; ve vztahu k AE.

Problémy designu f. I v onkologii většina pacientů je léčena suboptimální dávkou není dovolena dávková eskalace kohortový design 3-6 pacientů + počáteční dávka nízko pod MTD) pokročilé stadium onemocnění po selhání standardního postupu PS 0-1(2) dostatečná funkce eliminačních orgánů

“novelizované přístupy“ k MTD Continual reassessment method (CRM) (O’Quigley et al., Biometrics 1990) Many changes and updates in 20 years Tends to be most preferred by statisticians Model-based design… Other improvements in algorithmic designs Accelerated titration design (Simon et al. 1999, JNCI) Up-down design (Storer, 1989, Biometrics)

Accelerated Titration Design (Simon et al., 1999, JNCI) The main distinguishing features (1) a rapid initial escalation phase (2) intra-patient dose escalation - if a first dose does not induce toxicity, a patient may be escalated to a higher subsequent dose. (3) analysis of results using a dose-toxicity model that incorporates info regarding toxicity and cumulative toxicity. “double dose“ steps (i.e., 100% increment) per dose level. When the first DLT is observed or the second instance of moderate toxicity is observed (in any course), the cohort for the current dose level is expanded to three patients

Klinické studie fáze I v onkologii Subjekt hodnocení = onkologický pacient specifická populace pacientů… …vyčerpaná standardní léčba, PS 0-1 ) bez terapeutického potenciálu… …primární cíl = MTD!) Specializovaná centra (KOC) s erudovaným týmem svobodné rozhodnutí pacienta s podpisem IS

Klinické studie fáze I v onkologii Subjekt hodnocení = onkologický pacient INFORMOVANÝ SOUHLAS !! Čas na pacienta - proces IS MOU – role studijní sestry/koordinátorky KH Objektivní informace - pro a proti „neslibovat nemožné“ x „nebrat určitou naději“ nutná nabídka alternativy

Etické aspekty studií časných fází Studie f. I off label medikace pacient paliativní symptomatická terapie

Klinické studie z pohledu pacienta pro proti poslední možnost aktivní systémové léčby možnost časnějšího přístupu k novému nadějnému léku zisk ve smyslu: intenzivnější péče o pacienta terapeutický benefit ? „naděje“, kvalita života ? léčba “neúčinným lékem“ nežádoucí účinky časté kontroly, četnější i intervenční výkony v rámci studie…

„Naděje a zneužití“ „Mnozí lidé si myslí, že naděje na vyléčení dělá vyléčení pravděpodobnějším“, ale zatím nebyl vyvinut prostředek, jak měřit význam naděje pro klinický průběh…. Adrienne M. Martin, Hastings Center Report

Social and clinical value Scientific validity Fair subject selection Favorable risk-benefit ratio Independent review Informed consent Respect for potential and enrolled subjects    

N = 365 pacientů – retrospektivní analýza 71%(145) předléčených 1-2 liniemi bez možnosti standardní léčby 40% odmítlo podepsat IS

Důvody odmítnutí - 54% nízké očekávání efektu a obava z NUL - 27% z důvodu subjektivního klinického stavu - 19% preferovalo jiný léčebný postup (paliat.RT) - další důvody: nesplnění kriterií, vzdálenost, četnost vyšetření, nespolupráce,

Targeted therapy = cílená (biologická) léčba

Cílená terapie = jiný design studií f.I? Cílem terapie - receptory, signální dráhy- proteiny hrající roli v regulaci BC, proteiny jako součást angiogeneze Nižší toxicita- alternativní přístup k stanovení dávky do f.II Je MTD stále validní primární endpoint ??

MTD – založeno na předpokladu : Účinnost i toxicita se zvyšují se zvyšující se dávkou…. DLT = dose- limiting toxicity

Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted Agent

Cílená terapie = jiný design studií f.I? určení optimalní biologické dávky (OBD) za vývoje nových analytických metod měření cílené inhibice implementací PK,PD, využití biomarkerů v časné fázi klinického zkoušení k predikci odpovědi zahájení 3. fáze pouze při objektivizaci účinku (randomizace) ve 2. fázi „TDM Endpoint may no longer be appropriate…!

Jednotka studií fáze I MOÚ http://www.mou.cz/cz/-jednotka-klinickych-studii-faze-1/news.html?id=25

Oddělení klinického hodnocení (CTU) založeno v lednu 2000 Zajišťuje management, realizaci a podporu v provádění klinických studií V souladu s GCP guidelines, mezinárodními standardy doporučenými pro klinické studie Účast ve studiích fáze I, IIa/b a III 11C-Methionin

Oddělení klinického hodnocení(CTU) vedoucí CTU – lékař specializovaný v klinické farmakologii 9 studijních koordinátorek/studiových sester 2 data managerky 1 start-up koordinátorka GCP certifikace (2009) Každoroční proškolení 11C-Methionin

Phase I Unit v MOÚ otevřena v únoru 2012 6 semiintenzivních lůžek a ambulance laboratorní zázemí ekg monitorace PK/PD 11C-Methionin

Jednotka studií fáze I MOÚ

Proces vývoje nových léčiv Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III 10-15 LET Registrace a zavedení do praxe Klinické studie: Fáze IV

Klinické hodnocení fáze II Primární cíl nalezení optimálního dávkového schématu ověření účinnosti testovaného přípravku (efficacy) současně i hodnocení bezpečnosti, terapeutické rozmezí opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH jednoramenné studie, mohou být i víceramenné snaha o zařazení „surrogate endpoints“

Proces vývoje nových léčiv Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III 10-15 LET Registrace a zavedení do praxe Klinické studie: Fáze IV

Klinické hodnocení fáze III Cíl Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem Prokázání účinnosti na velkém počtu subjektů tzv. Registrační studie Design Víceramenné, zpravidla randomizované Designované studie: paralelní, „change – over“,

Klinické hodnocení fáze III INFORMOVANÝ SOUHLAS ! Čas na pacienta - proces IS Přehledný, ne příliš dlouhý a obsáhlý (6-8 stran) Objektivní informace - vysvětlení randomizace „neslibovat zařazení“ do ramene s inovativní léčbou vysvětlit i časovou zátěž procedur….

Klinické hodnocení fáze III Kompenzace pro pacienty v IS Cestovné / kompenzace nepohodlí x motivace Rozdílné formulace / výše „bude vám poskytnuta kompenzace za cestovné, stravu a nepohodlí spojené s účastní ve studii ve výši 500 Kč za každou návštěvu“ „cestovní náklady spojené s Vaší účastí na studijních návštěvách budou proplaceny fixní částkou 1 500 Kč/návštěvu“

Klinické hodnocení fáze III Zkušenosti z MOÚ Compliance v onkologických studiích je poměrně vysoká Odmítnutí účasti ve studii 10-15% (fáze I 30%) Lost to follow-up méně než 5% Rovněž hraje roli stadium onemocnění

Klinická hodnocení v Masarykově onkologickém ústavu MUDr. Regina Demlová,

Z historie provádění klinických studií v MOÚ… Tradice klinických studií již od 70.let 20. století (výzkumný partner Lachemy) 2000: zřízeno samostatné Oddělení klinických hodnocení 2/2012: zřízena v rámci KKOP Jednotka fází I a Ambulance fází I V roce 2000 zahájeno nově 6 studií, v roce 2013 již 23… V roce 2000 zařazeno 20 pacientů, v roce 2013 již 297… Místní etická komise (MEK) – cca 30-35 nových posouzení ročně

Nově zahajované studie v MOÚ (2000-2013)

Nejčastější diagnózy v KH (2003 – 2013) Top 4 diagnózy: nádory prsu, trávící trubice, prostaty a melanom

Příklady úspěšných klinických studií z hlediska náboru pacientů studie rok pacienti umístění 1. linie MTS ca kolorekta (D8480C00013) 2007-2009 65 2. místo na světě HER2 pozitivní MTS ca prsu (BO25734) 2012-2013 6 1. místo ve střední Evropě adjuvantní léčba ca prsu (EGF105485) 2006-2008 50 3. místo na světě 2. linie MTS ca kolorekta (I4T-MC-JVBB) 2011 - 2013 40 1.místo na světě (EMR 62242-004) 2011-2012 27 (20060359) 2010 - 2012 42 1.místo v ČR 1.linie MTS ca kolorekta (4130-CL-0201) 25 1 místo na světě 2.linie MTS ca kolorekta (EFC10262) 2008-2010 46

Závěrem…. každý léčivý přípravek před registrací musí projít klinickým hodnocením I po registraci léčiva existují důvody proč provádět studie (nové indikace, úpravy dávkování, nové kombinace léčiv – méně časté) Léčba ,,šitá na míru“ nádorů – personalizovaná léčiva v onkologii - genetický pre-screening, studie pro úzkou skupinu pacientů

Závěrem…. Přínosy /rizika pro pacienta – klinicko-výzkumná činnost, nicméně existuje možnost získat přístup k léčivu dříve, než je zavedeno do standardní léčebné praxe Přínosy pro lékaře – kontakt s nejnovějšími poznatky a trendy vývoje nových léčiv v onkologii, účast v mezinárodních výzkumných týmech, publikační činnost…

Děkuji za pozornost….