Praktické zkušenosti s nežádoucími účinky trojkombinační léčby infekce HCV Petr Husa Klinika infekčních chorob FN Brno a LF MU, MHD 2013, Karlovy Vary, 15.-17. května 2013. Sympozium Roche HCV, hepatitis C virus.

Nežádoucí účinky léčby DAAs

TVR – souhrn nežádoucích účinků

BOC – souhrn nežádoucích účinků

Anémie

Management anémie při léčbě DAAs Četnost výskytu a hloubka anémie jsou při léčbě BOC/TVR častější než při terapii pouze PEG-IFN/RBV Možnosti ovlivnění: Redukce dávky ribavirinu Podání EPO Podání transfuzí Dosažení SVR není žádnou léčbou anémie ovlivněno

Management anémie ve studiích s BOC a TVR

TVR – vliv anémie a redukce RBV na SVR

BOC – vliv anémie, redukce RBV a EPO na SVR

Exantém

Exantém při léčbě telaprevirem (TVR) velmi častý - 50-55% léčených v klinických studiích TVR mělo exantém - výskyt asi o 20 % častější než při léčbě pouze PEG-IFN a RBV většinou (> 90%) byla vyrážka ekzematózní, mírná, odpovídající na léčbu charakter exantému odlišný od alergického, podobný vyrážce, která se vyskytuje u léčby PEG-IFN/RBV dosud se vyskytlo jen několik případů těžkých kožních reakcí, po vysazení léčby se zcela upravily Key Point Telaprevir- and boceprevir-based therapy have the potential to significantly improve SVR rates among HCV genotype 1-infected treatment-naive patients. However, with these increased response rates there are also additional patient management considerations. Particularly, telaprevir may lead to increases in anemia, rash and anorectal events, which are generally manageable and do not lead to discontinuation. In addition, boceprevir can increase the occurrence of anemia and dysgeusia. Notes Treatment with DAAs may result in additional patient management considerations. With telaprevir treatment, increased rash, anemia and anorectal events have been recorded.1–4 With boceprevir treatment, increased anemia and dysgeusia events may occur.5,6 Rash events with telaprevir are generally mild or moderate and can be managed using the rash management plan implemented for Phase 3 trials. Study drug interruption is generally not needed for grade 1 rash. For grade 2 rash, treatment interruption is sometimes required, in which case the telaprevir component should be removed from the regimen first. For grade 3 rash, telaprevir treatment must be stopped immediately. Rash adverse events resulted in 6% discontinuation of telaprevir, were manageable and reversible upon cessation of treatment. Anemia was observed at higher frequency in patients treated with boceprevir and telaprevir. Anemia occurred in around 30% of patients treated with telaprevir and half of patients treated with boceprevir. Patients treated in the SPRINT-1 boceprevir trial frequently received erythropoietin. However, erythropoietin was not allowed during telaprevir dosing in the PROVE trials. References 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A. 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A. 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04. 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/ UCM252562.pdf 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206. 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17. 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf; 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17 11

Mírný exantém (Stupeň 1) Kožní erupce lokalizované a/nebo s omezenou distribucí Svědění +/- Přerušení léčby TVR není obvykle nutné Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr 12

TVR – vyrážka – stupeň 1 Hezode C. PHC 2012

TVR – vyrážka – stupeň 1 Weiland O. PHC 2012

Středně závažný exantém (Stupeň 2) difuzní erupce do 50 % povrchu těla s/bez povrchového olupování, pruritu nebo postižení sliznic Přerušení léčby TVR není obvykle nutné Pokud je přerušení léčby nutné (např. progredující vyrážka), vysadit nejprve TVR Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV topicky KS, lokálně nebo celkově antihistaminika, nechodit na slunce Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr 15

TVR – vyrážka – Grade 2

TVR – vyrážka – stupeň 2 Weiland O. PHC 2012

Závažný exantém (Stupeň 3) generalizovaná kožní erupce postihující buď >50% tělesného povrchu nebo provázená některým z dalších příznaků nebo těžkou alterací celkového stavu vesikuly nebo buly povrchové ulcerace sliznic epidemální detachment palpovatelná purpura drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) erythema multiforme (EM) acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) Léčbu TVR ihned zastavit Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr 19

Život ohrožující kožní projevy (Stupeň 4) toxická epidermální nekrolýza Stevens-Johnsonův syndrom generalizované bulózní erupce Okamžité a trvalé ukončení léčby TVR i ostatními podávanými léky Telaprevir French cohort ATU Protocol, dostupné na http://www.afssaps.fr

Léčba ve stadiu 1 nebo 2 Rash Grade 1 Přerušení léčby TVR obecně není nutné Přerušení léčby TVR obecně není nutné Pokud je přerušení léčby nutné (např. progredující vyrážka), vysadit nejprve TVR Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Grade 2 Rash Léčba pacientů s lehkou nebo středně těžkou vyrážkou Topicky KS Dovolená topická či systémová antihistaminika – levocetirizine (Contrahist, Apo-levocetirizin), desloratadine (Aerius, Aerinaze), hydroxizine Pravidelné kontroly Omezit pobyt na slunci či v horku Volný oděv, koupele v jedlé sodě či ovesných vločkách Key Point Treatment interruption is generally not needed for mild (Grade 1) or moderate (Grade 2) rash. Treatment interruption is sometimes required for Grade 2 rash, for example if the rash worsens. If this is the case, then the telaprevir component should be removed from the regimen first. Notes This slide shows the management plan implemented for patients experiencing mild or moderate (Grade 1 or Grade 2) rash in the Phase 3 telaprevir studies. Patients experiencing mild or moderate rash can generally be managed without treatment interruption using topical corticosteroids, systemic antihistamines and limiting exposure to sun/heat. Other suggestions are emphasized in the blue box. Importantly, for patients with Grade 2 rash that worsens, then telaprevir should be discontinued. Ribavirin should then be interrupted if there is no improvement in the rash within 7 days of stopping telaprevir. References Telaprevir French cohort ATU Protocol. Available at http://www.afssaps.fr Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr 21

TELAPREVIR nesmí být znovu nasazen po ukončení léčby Léčba ve stadiu 3 nebo 4 Grade 3: generalizovaná kožní erupce postihující buď >50% tělesného povrchu nebo provázená některým z dalších příznaků nebo těžkou alterací celkového stavu: vesikuly nebo buly, povrchové ulcerace sliznic, epidemální detachment, palpovatelná purpura,drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme (EM), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP Grade 4: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, generalizované bulózní erupce Rash Léčbu TVR ihned zastavit Pokud se vyrážka nezlepší do 7 dnů po vysazení TVR (nebo se zhoršuje) – vysazení RBV Okamžité a trvalé ukončení léčby (všemi léky) při podezření DRESS, EM nebo AGEP Grade 3 Key Point In placebo‑controlled Phase 2 and 3 trials, severe rash (primarily eczematous, pruritic and involving more than 50% body surface area) was reported in 5% of patients who received telaprevir combination treatment compared to 0.4% receiving peginterferon/ribavirin. For Grade 3 or 4 rash, telaprevir treatment must be stopped immediately. Telaprevir must not be restarted if discontinued. Notes Grade 3 rash is defined as a generalized rash involving >50% of BSA; or rash presenting with any of the characteristics shown on the slide. For patients experiencing Grade 3 rash, telaprevir must be stopped immediately, and not restarted. If there is no improvement within 7 days, then ribavirin should also be interrupted. If the patient experiences a Grade 4 rash, then all study drugs must be immediately and permanently discontinued. Grade 4 rash includes toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and rash with generalized bullous eruption. References Telaprevir French cohort ATU Protocol. Available at http://www.afssaps.fr Okamžité a trvalé ukončení léčby TVR i ostatními podávanými léky Grade 4 TELAPREVIR nesmí být znovu nasazen po ukončení léčby Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at http://www.afssaps.fr 22

Podezření na DRESS Relativně pozdní erupce (>3 týdny od začátku léčby) Protrahovaná horečka >38,5 oC Edém v obličeji Zvětšené uzliny Co dělat? Zkontrolovat laboratoř Eosinofilie (absolutní a/nebo %) Atypické lymfocyty Vzestup ALT, kreatininu Destičky pod normou Podezření na DRESS důvodné Vysadit všechny léky Hospitalizace Key Point When a patient presents with late eruption, prolonged fever, facial edema, enlarged lymph nodes and/or dyspnea, then DRESS should be considered by the clinician. DRESS is a severe cutaneous adverse reaction that was confirmed in 3 patients taking telaprevir in clinical trials. Notes In telaprevir-treated patients with late eruption, prolonged fever, facial edema, enlarged lymph nodes and/or dyspnea, the following laboratory tests should be undertaken: eosinophilia measurement, checks for atypical lumphocytes, liver function (ALT), creatinine and platelets. The patient could potentially have DRESS syndrome, which can be associated with significant morbidity. If DRESS is suspected, then all study drugs must be immediately and permanently discontinued. Telaprevir should not be restarted if it has been discontinued. The patient should also be hospitalized. References 1. Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209. 2. Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11. 3. Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 . Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms

Podezření na SJS/TEN Co dělat? 2–6 týdnů po zahájení léčby Horečka Postižení sliznic (bolest, pálení, eroze) Difuzní erupce: bolest místo svědění, vezikuly, pozitivní Nikolsky Rychlá progrese Co dělat? Vysadit všechny léky Hospitalizovat pacienta Dermatologická léčba Key Point When a patient presents with the symptoms shown on this slide, then SJS or TEN should be suspected by the clinician. SJS and TEN are severe cutaneous adverse reactions that occurred in 3 patients taking telaprevir in clinical trials (although in 1 case, the SJS occurred 11 weeks of discontinuing telaprevir and is unlikely to be related to treatment). Notes SJS/TEN should be suspected if a patient has a rash within 1-8 weeks of treatment initiation, fever, mucous membrane symptoms (pain, burning or erosions), diffuse eruption (pain instead of puritus, vesicles and positive Nikolski) and rapid progression of the rash. SJS/TEN can be associated with significant morbidity. If SJS/TEN is suspected, then all study drugs must be immediately and permanently discontinued. Telaprevir should not be restarted if it has been discontinued. The patient should also be hospitalized and dermatological advise should be sought. References 1. Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209. 2. French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16. 3. Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 . Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 TEN: toxic epidermal necrolysis; SJS: Stevens Johnson syndrome

Dysgeusia

Dysgeusia Velmi častá při léčbě BOC (37-43 %) Kovová (hořká) pachuť v ústech Vede ke zhoršení chuti k jídlu, nevolnosti, podílí se na váhovém úbytku Léčba dysgeusie = obtížná: Často pít Často jíst malé dávky potravy Individuální přístupy dle tolerance

Anorektální syndrom

Anorektální syndrom po TVR Objevuje se většinou během prvních 2 týdnů léčby Hlášen jako anální pruritus, anorektální diskomfort, hemorrhoidy Týká se asi 25 % léčených Mechanismus vzniku není jasný Léčba symptomatická: Lokální anestetika (při pálení) Steroidní masti (při svědění) Systémová antihistaminika Léčba TVR může pokračovat Výrazné zlepšení nebo úplné vymizení po skončení léčby TVR

Interakce s jinými léky

Lékové interakce BOC/TVR BOC/TVR jsou inhibitory CYP3A4 BOC je primárně metabolizován aldo-ketoreduktázou a částečně CYP3A4/5, telaprevir jen CYP3A4 Zhruba polovina všech užívaných léků je metabolizována CYP3A4 Seznam lékových interakcí je velmi dlouhý Nutné ověření metabolických cest všech léků podávaných současně s BOC/TVR

Léky kontraindikované při léčbě BOC/TVR Léková třída Kontraindikace s BOC[1] Kontraindikace s TVR[2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A Antimycobacterials Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone Neuroleptic Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Děkuji za pozornost! phusa@fnbrno.cz