Farmakoterapie v graviditě T.Binder Gyn. - por. klinika 2-LF-UK a FN Motol 2007

Specifika těhotenství prvních l4 dnů po početí období organogeneze ( I trimestr + 2 týdny) II. a III. trimestr gravidity poslední měsíc gravidity období laktace

Specifika těhotenství a šestinedělí dávka délka expozice placentární průnik vylučování plodem koncentrace v plodové vodě průnik do mateřského mléka

Současné trendy zvyšující se věk rodiček vyšší procento chronické medikace již před graviditou asistovaná reprodukce vyšší procento tzv. rizikových gravidit léčba plodu in utero

Kategorizace léků podle FDA A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u těhotných nebyly provedeny C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní efekt u zvířat, studie na těhotných nebyly provedeny nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u těhotných D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodů nenahraditelnosti v kritických situacích může být podán X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem

Prokázané teratogeny v I.trimestru gravidity fenytoin, carbamazepin, valproat - defekty neurální trubice lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplázie, defekty CNS retinoidy - defekty CNS,srdce,končetin,jater danazol - virilizace, pseudohermafroditizmus cytostatika - cytotoxicita, četné malformace

Prokázaně škodlivá léčiva v období fetálního vývoje inhibitory ACE - renální selhání, oligohydramnion beta - blokátory ( atenolol ) - retardace růstu tyreostatika ( carbimazol, thiamazol, propylthiouracil ) - hypothyreóza benzodiazepiny,barbituráty - útlum CNS nesteroidní antirevmatika - konstrikce ductus arteriosus, oligohydramnion tetracykliny - poruchy vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální krvácení cytostatika - různé poruchy vývoje

Antibiotika, antiviremika a ostatní antiinfekční léky

Čtyři roviny zájmu porodníka Infekční onemocnění těhotné primárně s těhotenstvím nesouvisející Infekce kompromitující průběh a délku těhotenství Infekce postihující plod a plodové vejce ATB profylaxe

Imunitní systém v graviditě Mýtus o větší vnímavosti těhotné k infekci Systémová imunitní odpověď není ovlivněna Mírně potlačena buněčná imunitní odpověď Lokální imunitní odpověď v děloze může být alterována (Dudley 1990, Redline 1990) Obecně zvýšené riziko u oslabených jedinců (rychle po sobě jdoucí těhotenství, anémií, chronická onemocnění, imunosupresivní stavy) Vliv placentárních hormonů, hlavně progesteronu

Změny buněčné a humorální imunity v průběhu těhotenství Počet B- buněk beze změn Počet T- buněk beze změn Funkce T - buněk beze změn/ snížena Funkce „Killer“ buněk snížena IgG, IgM, IgA beze změn ADCC beze změn ( protilátkami podmíněná buněčná cytotoxicita) Komplement beze změn

Mikroorganismy nejčastěji odpovědné za infekce genitálního traktu

Mikroorganismy nejčastěji odpovědné za infekce genitálního traktu

Mikroorganismy nejčastěji odpovědné za infekce genitálního traktu

Teratogenní a toxické účinky antibiotik a protiinfekčních látek Tetracykliny - kostní růst, kolorace a hypoplasie skloviny zubů Sulfonamidy - peripartálně hyperbilirubinémie Sulfametoxazol a trimetoprim - srdeční vady a rozštěpy rtu (kontroverzní data) Aminoglykosidy - hluchota (1-2%) Chinolony- málo informací - spíše bez teratogenního efektu Etamubutol, rimfampicin, izoniazid- není zvýšené riziko teratogenity Metronidazol - nezvyšuje rizika malformací Aciklovir - nezvyšuje rizika malformací Antiretrovirové látky - málo informací, ale doposud neprokázán zvýšený teratogenní potenciál

Obecná pravidla ATB léčby Opatrnost při volbě ATB v průběhu I. trimestru Penicilinová řada, cefalosporiny, linkosamidová antibiotika- relativně bezpečná Makrolidová ATB lépe až po I. trimestru Aminoglykosidová ATB - krátkodobě, u závažných stavů

Uroinfekce Nejčastější infekce v graviditě Riziko předčasného porodu Hospitalizace - riziko sepse u cystopyelitidy a pyelonefitidy Léčit i asymptomatickou bakteriurii ( 105) Ampicilin, Augmentin - ATB první volby Furantoin – špatně snášen

Předčasný odtok plodové vody ATB podat ihned po průkazu PROM Streptokoky skup. B a anaeroby Lab. monitoring infekce ( CRP, leuko, kultivace H+P [ IL-6, TNFα] ) Snížení incidence chorioamniitis a morbidity novorozenců Při manifestních známkách infekce nebo zvyšujících se hodnotách laboratorních infekčních markerů těhotenství ukončit Makrolidy i.v nebo Ampicilin 4 g /den + gentamycin 240mg /den i.v.

Streptokoky skupiny B Skríning 36.-38. g.t. - stěr z postraních stěn dolní třetiny pochvy Incidence 6-35% Neléčit před porodem!!!! Ampicilin 2 g v infúzi po 4 hod l g PNC 5 mil IU i.v. po 4 hod 2,5 mil IU Při alergii cefazolin, klindamycin, erytromycin

ATB profylaxe Kardiopatie ( např.umělá chlopeň, stavy po chir.korekci VVV, postreumatické vady) Porod mrtvého plodu Indukovaný potrat v II. trimestru Velké porodní poranění Intrauterinní výkony ( AMC, kordocentéza, intraumbilikální transfúze)- jen individuálně

ATB profylaxe u císařského řezu Ne rutinně Dlouhodobý odtok plodové vody, pozitivní kultivace, protrahovaný porod Iterativní akutní císařský řez Komplikované operační výkony Diabetes I. typu „ One shot“ l hod před výkonem i.v. Ampicilin, Augmentin, Kefzol, Clindamycin

ATB a kojení Benefit kojení x rizika léčby První týden po porodu větší propustnost elveolárního epitelu Prostupují ve vodě rozpustné látky o molekulární hmotnosti do 200 Většinou koncentrace dosáhne do l% podané dávky, celkové množství záleží na množství vytvořeného mléka

ATB a kojení Není kontraindikované pro žádné ATB včetně tetracyklinů nebo metronidazolu Zvážit možnost přenosu infekce na novorozence Přerušit kojení na 24 hod po zahájení ATB Laktaci nezastavovat Opatrnost u nedonošených

Puerperální mastitis Manifestace cca 10. den po porodu Vyvolávající agens stafylokoky nebo E.coli V porodnici prakticky vždy retence mléka Často pozdní diagnóza iniciálních fází onemocnění Kojení nepřerušujeme, žena kojí i z postiženého prsu Pokračovat v kojení je možné i po chirurgickém ošetření abscesu, zástava laktace je nutná jen u mléčné píštěle Oxacilin, Augmentin, po 10 dnů v dostatečné dávce Při rekurentních zánětech specifikace agens kultivací

Metronidazol Podle posledních studií nemá teratogenní efekt Možnost podávat jej i celkově, dosud pouze lokálně

Aciklovir Jeho podávání v průběhu těhotenství není spojeno s vyšším teratogenním rizikem pro plod. Podáváme je jen v přísně indikovaných případech. Lék se výrazně kumuluje v plodové vodě

Antiretrovirové léky Jsou svým mechanizmem účinku (interference s nitrobuněčnou replikací viru) primárně podezřelé z možného teratogenního účinku. Tyto předpoklady se u zidovudinu a lamivudinu nepotvrdily. O teratogenním potenciálu inhibitorů proteáz, inhibitorů nukleosid reverzní transkriptázy a inhibitorů non-nukleosid reverzní transkriptázy chybí dostatek informací. Snižují výrazně riziko vertikálního přenosu z matky na plod. Podávání obvykle začíná po ukončeném 32. gestačním týdnu.

Antiretrovirová terapie - principy Skríning HIV infekce je doporučený Antiviriová terapie ( kombinace až 3 léků) musí začít nejpozději v 32. gestačním týdnu AZT – by měl být součástí léčebného schématu Resistenci testovat před zavedením ART Lab. kontroly lx měsíčně ( KO, laktát, transaminásy, počet CD4 buněk a HI-VL) Monitorování hladin léků

ART – v průběhu fyziologického těhotenství Léčba v průběhu I. trimestru – interupce / změna léčby / - pokračování těhotenství Na léčbě po I. trimestru – pokračování AIDS/CDC stadium B a C - léčba ART CD4 < 200-350/l – léčba ART po I.trimestru CD4 > 350 /l, hladiny HIV > 10 000 – léčba ART nejpozději od 32. gestačního týdne CD4 > 350 /l, hladiny HIV < 10 000 – léčba AZT nejpozději od 32. gestačního týdne

ART pripartálně – fyziologická gravidita Matka AZT – úvodní dávka 2mg/kg i.v. během l hodiny, 3 hodiny před plánovou sekcí lmg/kg i.v. do porodu dítěte Novorozenec AZT – 2mg/kg v sirupu každých 6 hodin 4-6 týdnů

Antikoagulancia Hepariny - UFH a LMWH neprochází placentární bariérou -nejsou spojeny s výskytem vrozených vývojových vad. Warfarin - je spojován až l0-l5% výskytem vrozených vad - kritické období je po 8. gestačním týdnu - způsobuje mentální poruchy, křeče, hypoplazii nosu, poruchy epifýz -později v II.a III. trimestru jsou vady zřejmě v souvislosti s krvácivými projevy u plodu. Projevují se jako poruchy CNS nejčastěji jako ageneze corpus callosum.

Kyselina salicylová (ASA) Prevence preeklampsie – aspirin Rekurentní potrácení, trombofilní stavy – anopyrin Nemá teratogenní efekt Nemá se podávat v průběhu III. trimestru ( krvácení, dysfunkce ledvin, ovlivnění fce kardiopulmonální soustavy)

Indometacin a ostatní NSA Velmi dobře těhotnými snášena Indometacin – v mnoha zemích tokolytikum ( oligohydramnion, konstrikce ductus venosus, NEC) Ibuprofen- možno podávat – omezení a opatrnost stejná jako u ASA

Antiepileptika vyšší výskyt vrozených vad (70/1000) poruchy uzávěru neurální trubice, rozštěpové vady obličeje a srdeční vady antikonvulsanty- hypoplasie prstů a nehtů, hypertelorismus, krátký nos, abnormity ušních boltců riziko malformit narůstá při léčbě kombinací antikonvulsivních preparátů.

Hydantoináty riziko rozvoje intrauterinní růstové retardace plodu (IUGR), mikrocefalii a mentální retardací a výskytem jednoho nebo více tzv.“ minor“ defektů incidence „hydantoinátového syndromu“ se odhaduje průměrně na 10% exponovaných plodů

Valproátové preparáty 1-5% spina bifida častěji menší defekty v oblasti obličeje „fetální valproátový syndrom“ riziko malformací u plodu 2-3x vyšší ve srovnání s ostatními entiepileptiky

Další antiepileptika Karbamazepin Typy malformací jsou prakticky totožné jako u valproátových a hydatoinových preparátů Incidence je o něco nižší Barbituráty vyšší riziko výskytu rozštěpových vad

Nová antiepileptika lamotrigin, gabapentin, felbamat a tiagabin chybí dostatek informací o teratogenním potenciálu omezená data jen u lamotriginu, kde se ukazuje, že incidence vrozených vad především rozštěpových je srovnatelná se staršími antiepileptiky.

Antihypertenziva není zvýšené riziko výskytu VVV chronická medikace beta blokátory- intrauterinní růstová retardace plodu (IUGR) výjimka- ACE inhibitory kontraindikovány v průběhu gravidity oligohydramnion, IUGR, hypoplasie lebečních kostí a plic, intrauterinní smrt plodu, anurie po porodu příčina - protrahovaná hypotenze a hypoperfůze fetálních ledvin.

Benzodiazepiny poslední studie neprokázaly zvýšený teratogenní potenciál těchto léků nejvíce studií se týká diazepamu “ floppy syndrom“ u novorozence hypotonie, letargii a obtíže spojené s kojením.

Kortikoidy Dexametazon, betametazon dobrý průnik placentární bariérou indukce plicní zralosti nezralých plodů efekt cca 14 dnů 1 kůra ( 24 – 48 hodinová schémata) opakované podávání poruchy neuropsychického vývoje

Kortikoidy prednison, metylprednisolon, hydrokortison v malých dávkách do 10mg možná chronická medikace v graviditě proniká obtížně placentární bariérou do 10% vysoké dávky krátkodobě Cushingův syndrom, přechodná suprese fce nadledvin u matky hypertenze, akné

Tokolytika Celá řada léků má tokolytické účinky Vasodilatační účinky – řada preprátů užívaných v kardiologii Žádné dosud známé tokolytikum nedokáže odvrátit předčasný porod Nejúčinnější tokolytika podaná i.v. odvrátí porod o 48 hod

Přehled tokolytik a jejich účinků Beta mimetika – i.v. 48 hodin – výrazný ionotropní efekt Magnésium sulfát – i.v., hypotonie novorozence,účinný jen ve vysokých dávkách Indometacin – antagonista prostaglandinů, oligohydramnion, konstrikce ductus venosus, NEC u nezralých novorozenců

Přehled tokolytik a jejich účinků Antioxytociny- i.v.perspektivní, kompetice obsazení oxytocinových receptorů, nejsou vedlejší nežádoucí účinky, sporný efekt v nízkých gestačních týdnech Blokátory kalciových kanálů – podobný efekt jako beta mimetika, lépe jsou snášeny Nitroglycerin – krátkodobě, relaxace dělohy např. před s.c.

Méně běžné léky Penicilamin Většina těhotenství, kdy je žena léčena penicilaminem ( Wilsnova choroba) končí porodem zdravého novorozence. V jiných indikacích není v průběhu těhotenství doporučován.    Misoprostol Novorozenci vystavení in utero účinkům misoprostolu vykazují vyšší incidenci vrozených vývojových vad. Patří sem především tzv. Mobiusův syndrom( faciální paralýza) a defekty v limbické oblasti. Vyskytují se však i jiné defekty jako artrogrypóza, hydrocefalus, holoprosencefalie a exstrofie močového měchýře.

Méně běžné léky Interferon Podávání interferonu není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených vad. Může však způsobit intrauterinní růstovou retardaci plodu

Léčba závislostí detox - abstinence diazepam plegomazin buprenorfin (Subutex- Temgesic) metadon

Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity a) hypertenze – metyldopa, betablokátory ( metoprolol), dihydralazin i.v. ( v současnosti k velké škodě skončila registarce pro ČR) b) antibiotika – peniciliny, cefalosporiny, linkosamidy, od druhého trimestru makrolidy cotrimoxazol c) chemoterapeutika- k léčbě infektu močových cest furantoin ( špatně těhotnými tolerován, 3 roky není na trhu) d) antimykotika – nystanin, klotrimazol e) antimalarika ( profylaxe) – chlorochin fosfát 500 mg/ týdně, proguanil 100-200mg/denně

Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity f) analgetika – paracetamol do 2 g/denně, nesteroidní antirevmatika ( Ibuprofen, Diclofenac) léky druhé volby v I. a II. trimestru, opioidy ( Tramadol, Pethidin) pro krátkodobou medikaci h) antiemetika – dimenhydrinat, meclozin, metoclopramid ch) antialergika – starší antihistaminika (dimetinden, clemastin), chromoglykanová kyselina, glukokortikoidy ( lokálně, inhalačně), léky druhé volby – loratadin, fexofenadin

Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity i) antikoagulancia – heparin, nízkomolekulární hepariny (LMWH), vyloučit kumarinové deriváty z léčby ve všech stádiích těhotenství j) astma – inhalace - beta –2- mimetika, glukokortikoidy (budesonid), chromoglykanová kyselina, lék druhé volby – teofyllin k) antitussika/ expectorancia – první volba – dextromethorphan, ambroxol, druhá volba – kodein, acetylcystein

Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity l) antidepresiva - tricyklická (amitriptylin), selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu – SSRI ( fluoxetin, citalopram, paroxetin) m) kortikoterapie - prednison – krátkodobě do 1000 mg/denně, dlouhodobě 0,3-0,5mg/kg/den n) zánětlivá onemocnění střev – mesalazin ( poslední trimestr do 2 g/d), prednison o) gastroesofageální reflux – první volba – antacida ( magaldrat, hydrolacit) druhá volba – antagonisté histamin H2 receptorů (ranitidin), inhibitory protonové pumpy ( omeprazol)

Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity p) benzodiazepiny - preparáty s krátkým poločasem, rozdělené do dvou a více denních dávek, léčbu přerušit nebo ukončit 2 týdny před porodem r)   psychózy – starší fenothiaziny, haloperidol c) epilepsie – monoterapie, nízké dávky, prověřené léky ( fenobarbital, karbamazepin,lamotrigin) suplementace kyselinou listovou 5mg/denně

Doporučení pro léčbu žen fertilního věku a)      Předepisovat především léky, které byly klinicky testovány na teratogenicitu a jejich účinnost b)      Léky nově uváděné na trh předepisovat až v případě, že nelze použít starší již zavedené léky c)      Jestli že se nemůžeme vyhnout podání teratogenního léku, je bezpečná kontracepce nezbytná

Doporučení pro léčbu těhotných žen a)      Před koncepcí, v případě že je nezbytná léčba chronického onemocnění, volte prověřenou medikaci. b)      Náhlé přerušení dlouhodobé léčby chronického onemocnění může vyprovokovat zhoršení nemoci s závažnými důsledky pro matku u plod c)      Dávejte vždy přednost monoterapii v co nejnižší účinné dávce

….. děkuji za pozornost