prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc. Onemocnění nadledvin prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc.

Nadledviny jsou párový orgán složený ze dvou endokrinních žláz odlišného ontogenetického původu a funkce: kůry nadledvin a dřeně nadledviny Kůra nadledviny se dělí na 3 funkční zony : zona glomeruloza zona fasciculata zona reticularis hlavní mineralokortikoidy glukokortikoidy androgeny hormony aldosteron kortizol dehydroepiandrosteron (DHEA) a sulfát DHEAS)- koncentrace aldosteron nmol/l kortizol nmol /l DHEA (nmol /l) DHEAS (mmol/l) v plasmě 0.01-0.50 138- 607 muži 20-35 let 12-39 7,2-15 (odběr vleže) ženy 20-30 let 10-57 2,4-9,7 (věková závislost)

vazbou Sekrece kortizolu je řízena negativní zpětnou Mezi hladinou volného kortizolu v plasmě -a hypotalamickým CRH (kortikoliberin) a ACTH (adrenokortikotropin) tvořeným v adenohypofýze Snížení hladiny kortizolu v krvi je podnětem k sekreci CRH a ACTH, následně ACTH stimuluje v nadledvinách : syntézu kortizolu, androgenů a zčásti i aldosteronu. Naopak vysoká hladina kortisolu tlumí sekreci CRH a ACTH (zpětná vazba).

Sekrece kortizolu má diurnální rytmus, -nejnižší sekrece je o půlnocí, -nejvyšší mezi 6 – 8 hod ráno. v ranních hodinách je vyplaveno 70% denní produkce kortizolu. -nejvýrazněji se sekrece zvyšuje při stresu. Sekrece aldosteronu je řízena renin-angiotensinovým systémem, vliv na sekreci aldosteronu má i vzestup plasmatické koncentrace kalia, méně významně se uplatňuje ACTH

Klinické syndromy

Hyperkortizolismus , synonymum Cushingův syndrom Etiologie : Exogenní (iatrogenní) – častý v důsledku dlouhodobé terapie glukokortikoidy (GK) Endogenní - vzácný – v důsledku patologicky trvale zvýšené endogenní sekrece GK nebo ACTH

ACTH dependentní formy se sekundární hyperplasií kůry nadledvin a) centrální Cushingův syndrom (Morbus Cushing), 70% všech endogenních forem, většinou způsoben mikroadenomem adenohypofyzy produkujícím ACTH b) paraneoplastický Cushingův syndrom, způsoben ektopickou sekrecí ACTH, nejčastěji malobuněčným bronchogenním karcinomem, nebo karcinoidem. Představuje 10-15% všech diagnostikovaných endogenních forem. někdy se udává, že paraneoplastický C.s. často unikne diagnóze, a že by při správné diagnostice pravděpodobně tvořil největší skupinu nemocných s ACTH- dependentním hyperkortisolismem. c) alkoholem indukovaný Cushingův syndrom („pseudo-Cushingův syndrom“), je reversibilní při alespoň 2 týdny trvající abstinenci

ACTH nondependentní, primární forma. Synonymum adrenální Cushingův syndom. Tvoří 15-20% všech endogenních forem. Většinou způsoben nádorem nadledviny produkující kortizol . u dospělých jde obvykle o adenom, u dětí o karcinom.

Klinika U adenomu nadledviny jsou klinické projevy dány účinkem dlouhodobého nadbytku kortizolu v jednotlivých systémech: metabolismus tuků: dochází k redistribuci pokožního tuku s vývojem měsíčkovitého obličeje, býčí šíje, přesunu tuku z končetin na trup, plasmě hypercholesterolemie - -metabolismus bílkovin: dochází k osteoporoze, bolestem v kostech, vzniku myopatie s pletencovou svalovou atrofií, a adynamií, - metabolismus glukozy: v důsledku diabetogenního efektu se rozvíjí u lehčích forem vznik porušené tolence glukozy, u těžších i steroidního diabetu s polyurií a polydypsií.

- hematopoetický systém: typicky zjišťujeme leukocytosu, trombocytosu, polyglobulii, lymfopenii, pokles eosinofilů, sklon k trombosám - imunitní systém: přítomny jsou projevy imunosuprese se sníženým hojením ran a defektů, tendence ke generalizaci virových a myotických infekcí - kůže: nalézáme akne, striae rubrae (bílé u obesity), atrofii kůže, snadná tvorba hematomů -pravidelně je přítomna hypertense (u 80% nemocných) a psychické změny.

Projevy z nadbytku: ACTH U hyperkortizolismu způsobeného zvýšenou sekrecí ACTH (hypofyzární , paraneoplastické formy) s následnou  bilaterální hyperplasií kury nadledvin vedle výše uvedených projevů nadbytku GK jsou navíc Projevy z nadbytku: - androgenů: virilismus, hirsutismus, poruchy menstruačního cyklu - aldosteronu: hypokalemie, hypernatremie, retence tekutin, - ACTH: pigmentace

Diagnostika. -anamnesa, klinický obraz -laboratorní nálezy. a) porucha cirkadiánního rytmu s hyperkortizolemie : mezi 20-24 hod > 50% ranní hodnoty nebo> 190 nmol/l, b) zvýšený odpad volného kortizolu v moči/24 hod ( > 330 nmol/den) , c) nonsupresibilita - při dexametazonovém testu -zvýšené ACTH je charakteristické pro centrální nebo paraneoplastický M.Cushing, -nízké (suprimované) hodnoty ACTH zjišťujeme u adrenálních forem Cushingova syndromu

Lokalizace původu hyperkortizolémie : centrální ektopická adrenální adenom hypofysy paraneoplastická adenom, ca ACTH normální / vyšší výrazně zvýšené snížené v plasmě Pokles kortizolu ano ne ne při supresi dexa- metazonem při vysokodávkovém Dx testu

Zobrazovací metody najít prim.nádor sella turcica: kůra nadledvin : MR sono, CT, MR, odběr krve selektivní angiografie z petros.sinů scintigrafie

paraneoplasická ektopická produkce ACTH: Léčba. způsob léčby hyperkortizolismu určuje jeho příčina: - adenomy nadledviny:: jednostranná adrenalektomie, po té substituce, dokud se atrofická kontralaterární nadledvina funkčně nestane opět plně funkční - adenom v hypofýze : transsfenoidální odstranění chirurgickou cestou, event. ozáření Leksellovým gama nožem při kontraindikaci chirurgické intervence paraneoplasická ektopická produkce ACTH: odstranění primárního tumoru, blokáda steroidogeneze- nejčastěji ketokonazolem nebo metyraponem

hormonů kury nadledviny Hypokortizolismus primární formu (se zvýšenou hladinou ACTH) : synonymum M. Addison, v 70% je následkem destrukce kůry nadledviny u autoimunitní adrenalitidy - u většiny zbylých nemocných zjišťujeme infiltrativní proces (většinou tbc, HIV nebo metastázy), . U primární formy je postižena obvykle sekrece všech hormonů kury nadledviny gluko, mineralokortikoidy, i androgeny)

i při snížené sekreci ACTH sekundární (centrální) formu se sníženou hladinou ACTH při insuficienci adenohypofysy nebo hypotalamu. Nejčastějším důvodem je dlouhodobá léčba GK s následnou supresí osy hypotalamus-hypofysa- nadledvina. Sekundární formy obvykle mívají  normální hodnoty mineralokortikoidů i při snížené sekreci ACTH (m. jsou regulovány převážně systémem renin angiotensin).

Klinika manifestní klinické projevy hypokortizolismu se objevují po zničení 90% kůry nadledviny. Podle trvání a rozsahu hypofunkce se rozlišují 4 stadia : a) latentní nedostatečnost s absencí klinických projevů v klidové situaci b) manifestní nedostatečnost c) addisonská krise d) koma

Hlavní příznaky hypokortisolismu (setkáváme se s nimi u více než 90% případů) -slabost a malá tolerance námahy (zátěže) -úbytek hmotnosti a dehydratace, anorexie -hypotenze < 110/70, zejména ortostatická -ztráta sekundárního ochlupení u žen ( nedostatek androgenů) -hyperpigmentace kůže a sliznic (při formě se zvýšeným ACTH) -GIT obtíže (nausea, zvracení, bolesti břicha, průjem, zácpa) objevení se GIT obtíží může být předzvěstí blížící se krize

Addisonská krize: latentní hypokortizolismus- (při nadměrné zátěži ohrožení jsou všichni nemocní !!!!!!!!, včetně těch u kterých dosud nebyl diagnostikován latentní hypokortizolismus- (při nadměrné zátěži kdykoli vývoj addisonské krize) pro blížící krizi nasvědčuje objevení se : dehydratace , hypotense, oligurie, šok, pseudoperitonitis, průjem, zvracení, zpočátku snížená teplota, později febrilie, hypoglykémie delirium, koma

a) anamnesa, klinický obraz laboratorní nálezy: Diagnoza hypokortizolismu a) anamnesa, klinický obraz laboratorní nálezy: snížená hladina Na, zvýšená hladina K, (poměr Na/K < 30) ranní kortisolemie < 100 nmol/l, během ACTH testu: hodnota kortizolu nevystoupí > 500 nmol/l ACTH v plasmě > u primármí formy výrazně vyšší : 1000-2000 nmol/l, u sekundární formy hodnoty ACTH nižší nebo na dolní hranice normy

Lečba hypokortizolismu Substituce GK u primární i sekundární formy (napodobujeme diurnální rytmus tvorby endogenního kortisolu), u M.Addison obvykle podáváme i mineralokortikoidy. Hydrokortizon: 10- 15mg ráno 5-10 mg odpoledne Prednison : je bez mineralokortikoidní aktivity, obvykle proto jen u centrální (sekundární) formy, s výhodu u hypertoniků, nevýhodou vyšší výskyt vedlejších účinků oproti předchozím preparátům

Při kontrole substituční léčby GK nemáme objektivní jednoduchá kriteria. Řídíme se subjektivním stavem nemocného: sledujeme vymizení únavy, zlepšení snížené schopnosti psychické koncentrace, zmírnění hypotense, ev pigmentace. Sledujeme i nežádoucí účinky z předávkování- ty spíše souvisí s vysokou basální dávkou než s vysokými jednorázovými dávkami při zátěži (nejdříve se projeví vzestupem hmotnosti, hypertensí a pod). Při každé zátěži zvyšujeme dávku, dle velikosti zátěže na 3-10 násobek basální dávky. Např. při volejbalu, taneční zábavě přidáváme navíc 10 mg, při vysokohorské túře 100 mg, při febrilní infekci zvyšujeme denní dávku na 200mg/den.

Zvláště nebezpečné jsou průjmy se zrychlenou pasáží GIT pro značné ztráty minerálů a zhoršení resorpce perorálně podávaných GK. Nemocní by měli mít ampulku Hydrokortizonu 100 mg stále u sebe a měli by ji umět, včetně rodinných příslušníků, aplikovat parenterálně. Zabezpečení hydrokortizonem před operací a v následujících dnech vychází obvykle z následujícího schématu: Hydrokortizon 100 mg im, iv 1 hod před operací, po operaci další 1-3 dny hydrokortizon 50 mg 6-8 hod, dávkování je nutné dle situace ale individualizovat.

Nadledvinové androgeny je možné substituovat pomocí DHEA (50 mg/ den), Fludrokortizon je většinou nutný u M Addison k úpravě TK. Adekvátnost dávky se řídí vedle klinického stavu i koncentraci elektrolytů a především hodnotami TK Dávky fludrokortizonu nezvyšujeme při zátěži. Snadno vzniká předávkování: projevuje se retencí Na,  tendencí k hypokalemii, k vzniku edémů a eventuálně srdeční nedostatečnosti. Nadledvinové androgeny je možné substituovat pomocí DHEA (50 mg/ den), u nás zatím není preparát dostupný.

Velmi důležitou zásadou adekvátní poučení nemocných o substituci nedostatečné funkce kůry nadledvin a její nezbytné úpravě při zátěži. Nemocný musí být vybaven písemnými pokyny pro akutní situace a zdravotním průkazem. Nemocný musí mít vždy sebou dostatečnou zásobu léků včetně 1 amp. 100 mg Hydrokortisonu

Hyperaldosteronismus rozlišujeme Primární ( Connův sy) : v 80% adenom , 20% idiopatický při hyperplasiii zona glomeruloza Connův syndrom 0,5 % všech hypertensí Sekundární a) při stimulaci RAA systému organickou příčinou – stenoza a.renalis, nádor ledviny produkující renin nebo patofysiologickou situaci jako je hyponatremie, hypovolemie, b) relativní hyperaldosteronismus při sníženém odbourávání aldosteronu u srdečních, jaterních, renálních onemocněních

Klinika hyperaldosteronismu Hlavním příznakem je hypertense s projevy hypokalémie: - svalová slabost, (epizodicky až paralysa), zácpa, - změny na EKG vyvolané hypokalémií (zkrácení a deprese ST, oploštění až vymizení T vlny a objevení se vlny U), - metabolická alkaloza s paresteziemi, - polyurie, polydipsie.

Diagnostika hyperaldosteronismu. a).anamneza , b) klinický obraz hypokalemická hypertense nebo hypertense rezistentní na therapii b) laboratorní nálezy: hypokalemie (cca v 80%), hypernatremie (50%) zvýšené vylučování K močí (více než 40 - 60mmol /den), pokles poměru Na/K v moči zvýšená hladina aldosteronu v plasmě, pokles hladiny reninu v plasmě c) lokalizace: Sono, CT, MR, scintigrafie nadledvin, selektivní katetrizace adrenálních žil ke stanovení aldosteronu a kortizolu

Léčba hyperaldosteronismu: adenom : odstranění nadledviny hyperplasie bilaterální: antagonisté aldosteronu brzdí zpětnou resorpci Na v ledvině-spironolakton), antihypertensní terapie

Hypoaldosteronismus rozlišujeme Primární : s kompenzatorně zvýšenou hladinou reninu – např. u M Addison Sekundární : se sníženou hladinou reninu : u DM (často) nebo medikamentosně indukovaný : ACE inhibitory, nesteroidní antirevmatika, dlouhodobá léčba heparinem Klinika. hlavním projevem je hypotense

Diagnoza : Laboratorní nálezy: hyponatremie, hyperkalemie (až život ohrožující ), metabolická acidosa, Renin: zvýšen u primární formy, snížený u sekundárních forem Léčba: primární forma – fludrokortison, kontrola dávkování dle hladin minerálů, reninu a TK sekundární forma : restrikce K ve stravě, omezení interferující medikace, fludrocortison, iontoměniče