Základy farmakokinetiky České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Základy farmakokinetiky Ing. Jiří Potůček, CSc.

Kompartmentová analýza České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Kompartment určitá (koncepční) zóna daného systému, jejíž částice téhož typu jsou podrobeny působení týchž vlivů (procesů). Zóna fyziologická oblast nebo prostor (krev, kostní dřeň,celé lidské tělo nebo jeho subsystémy – dýchací, oběhový systém Částice (látka)‏ elementy téhož typu či chemického složení (bílkovina, červené krvinky …), které podléhají témuž řízení, procesům

pohyb částic mimo kompartment nebo jejich transformací do jiné formy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Vstup kompartmentu přivedení sledované substance z jeho okolí nebo syntézou těchto částic uvnitř kompartmentu Výstup kompartmentu pohyb částic mimo kompartment nebo jejich transformací do jiné formy Multikompartmentový systém skládá se z konečného počtu navzájem propojených dílčích kompartmentů

Matematický popis kompartmentového systému České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Matematický popis kompartmentového systému Příklad: k12 u1 (t) u2 (t)‏ k21 k10 (Změna množství) = (přítok) - (odtok)‏ Q1 '(t) = -(k10 + k12) Q1(t) + k21 Q2 (t) + u1 (t)‏ Q2 '(t) = k12 Q1 (t) – k21 Q2 (t) + u2 (t)‏ Q1(t)‏ Q2(t)‏

Využití kompartmentové analýzy ve farmakologii České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Využití kompartmentové analýzy ve farmakologii - z databáze kinetických parametrů již používaných léků pro optimální návrh dávkování léčiv (zejména pro nemocné s ledvinovým selháním)‏ - vytváření farmakokinetických modelů pro nové léky (zejména optimální návrh experimentu)‏

Farmakokinetika České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ F a r m a k o k i n e t i k a je odvětví farmakologie, které se věnuje studiu časových průběhů koncentrací látek a jejich vztahu k organismu nebo jinému systému. V praxi se tato disciplína zabývá kinetikou léků a jejich směsí a sloučenin v organismu (živiny, metabolity, endogenní hormony, toxiny apod.). F a r m a k o d y n a m i k a vyjadřuje, jak lék na organismus působí a farmakokinetika řeší, jak organismus s lékem nakládá.

Základní koncept 1 vstup výstup České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ vstup výstup

Základní koncept 2 vstup výstup České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ vstup výstup

Farmakokinetické procesy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Farmakokinetické procesy Vstup (podání léku)‏ injekce infuse absorpce Distribuce (mix) Výstup (eliminace)‏ vylučování metabolismus dialýza

Farmakokinetické procesy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

Vzorky plasmy České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

Typické plasmatické tvary České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Injekce (show)‏ Infuse (show)‏ Absorpce (show)‏ Eliminace - vylučování (show)‏ Vícenásobný vstup (show)‏ Distribuce(1C, 2C)‏ Ustálený stav (Steady State) – (vstup = výstup)‏ Infusion (short, medium, long)‏ Infuse (krátká, střední, dlouhá)‏

Farmakokinetický model České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ A D k vstup výstup V D = Dávka (mg)‏ A = Množství v těle (mg)‏ V = Distribuční objem (L)‏ K = Eliminační rychlostní konstanta (1/h)‏ t = Čas (h)‏

Časový průběh 1 Diferenciální rovnice (1. řád)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Diferenciální rovnice (1. řád)‏

Časový průběh 2 Integrace v čase České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Integrace v čase

Časový průběh 3 Normovaná rovnice (exponenciála)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Časový průběh 3 Normovaná rovnice (exponenciála)‏

Časový průběh 4 Normovaná rovnice (exponenciála)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Normovaná rovnice (exponenciála)‏

Standardní průběhy Linear Semilog Poločas : t½=ln(2)/k Objem: V=D/C0 České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Linear Semilog C0 ∆c ∆t k t½ Poločas : t½=ln(2)/k Objem: V=D/C0 Rychlost: k=∆c/∆t

Fyziologický model vylučování České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Játra (metabolismus)‏ Ledviny (vylučování)‏

Organ Clearance (očištění organismu)‏ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Clearance, CL (L/h) léku je definována jako objem plasmy, které je kompletně vyčištěno organismem za jednotku času. CL je virtuální objem. Clearance, CL (L/h) léku reprezentuje objem plasmy, který může být (hypoteticky) vrácen do cirkulace kompletně očištěn od léku (za jednotku času).

Primární a odvozené parametry České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Primární parametry: Farmakokinetika V (distribuce)‏ CL (vylučování) Odvozené parametry: Matematika k = CL / V – rychlostní konstanta t½ = ln(2) / k - poločas

Hypotetické hodnoty parametrů České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ 1.39 0.50 1.00 2.00 0.69 t½ (h)‏ k (1/h)‏ V (L)‏ CL (L/h)‏ show

Typické hodnoty parametrů České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ 407 0.0017 4620 7.9 Amiodaron 8.7 0.08 35 2.8 Theophylline 0.81 0.86 14 12 Vecuronium t½ (h)‏ k (1/h)‏ V (L)‏ CL (L/h)‏ Lék

Normalizace parametrů České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ - (fr)‏ L/h CLCR CLR L/h/m2 m2 BSA body surface area CLM L/kg kg LBM L V Unorm Uvar Var Udeno Par V = V norm. LBM CL = CLM . BSA + fr . CLCR

Základní výpočty s použitím FK modelu České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Simulace : C(t) = F(t, D, CL, V) Fitting* : CL,V = F(D, C1, C2, .., Cn) Dávkování : D = F(CL, V, Cmin, Cmax)‏ *Standardní odhad parametrů a odhad parametrů dle Bayese

Dávkovací režim Maximální koncentrace Udržovací dávka České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Maximální koncentrace Udržovací dávka (Maintenance Dose)‏ Minimální koncentrace Časový interval Naměřená hodnota První dávka (Loading Dose)‏

Algoritmus dávkování léků České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Založený na FK-FD Požaduje maximální a minimální koncentraci léku Vypočtená dávka se může lišit od standardní dávky Flexibilní přístup s použitím simulačního modelu (exact calculation)‏ Standardní založené na vstupní dávce Klinické koncentrace (max, min) nejsou požadovány Vypočtená dávka je přibližně v okolí standardní dávky Méně flexibilní pravidla (aproximace)‏ FK a standardní založené na vstupní dávce (PharmDIS)‏ Cílová virtuální koncentrace

Založeno na FK-FD Požadavky České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Požadavky Terapeutické koncentrace (max, min) ne vždy známé! Charakteristika pacienta Populační parametry léků Přístup Nastavení dávky a časového intervalu s cílem dosažení terapeutických hladin (přesné dávkování). Přiblížení praktickým hodnotám času a dávky Metoda Polyexponenciální (lineární) a diferenciální rovnice (nelineární)‏ Numerická integrace

Standardní výpočet založený na dávce České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Požadavky Standardní dávka Standardní interval Standardní populační parametry léku (CL nebo T½)‏ Kunin Nastavení dávky a intervalu pomocí modif. T½ Zaměření na účinnost (použití často používaných dávek)‏ Dettli Nastavení dávky nebo intervalu použitím modifikovaného CL Zaměření na bezpečnost (snížení frekvence dávkování)‏

Standardní metodika dávkování České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Vzorec dle Kunina D = Ds1/2 T = T½ Pravidlo 1 dle Dettliho  nastavení dávky D = Ds * CL/CLs T = Ts Pravidlo 2 dle Dettliho  nastavení intervalu T = Ts * CLs/CL

Metoda založená na FK standardní dávce České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Krok 1: Výpočet minimální a maximální hladiny koncentrace Z standardní dávky a standardního intervalu Použitím standardních populačních parametrů léku Pro pacienty se standardními populačními parametry Krok 2: Předpoklad Hladina koncentrace vypočtená v kroku 1 je uvažována jako terapeutická cílová koncentrace (virtuální cíl). Krok 3: Výpočet FKFD + vstupní dávka Použití virtuálních cílových hladin U individuálního pacienta

Praktické dávkování léků České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

Celkový proces dávkování léčiv České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Lékové parametry z literatury Sebrané lékové parametry počátek Statistická analýza zpětná vazba Parametry pacienta Populační lékové parametry Individuální lékové parametry individualizace 1 individualizace 2 denormalizace zpětná vazba dle Bayese FKFD model Výpočet dávky Analýza pozorování Kunin Dettli Dávkovací vstup Vypočtený výstup Pozorovaný výstup Dávkování léčiv

Individualizace Denormalizace lékových parametrů České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Denormalizace lékových parametrů Digoxin – populační objem = 7.0 L/kg Váha pacienta = 70.0 kg Individuální distribuční objem = 7.0 x 70.0 = 490 L Odhad lékových parametrů (pozorování, fitting) Digoxin - populační objem = 7.0 L/kg Vypočtený objem (Digoxin) = 7.3 L/kg Váha pacienta = 70.0 kg Individuální distribuční objem = 7.3 x 70.0 = 511 L

On-line FK kurz http://www.boomer.org/c/p1/ České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ http://www.boomer.org/c/p1/

Optimální farmakoterapie České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Optimální farmakoterapie Ing. Jiří Potůček, CSc. KBI FBMI ČVUT e-mail: jiri.potucek@mediware.cz

Doporučená literatura: České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Doporučená literatura: POTŮČEK, J. „Metologie modelování biologických systémů“. Skripta, Nakladatelství ČVUT, Praha 2009 HOLČÍK, J. „Modelování a simulace biologických systémů“. Skripta, Nakladatelství ČVUT, Praha 2006

MwPharm MwPharm je interaktivní program pro optimální farmakoterapii. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ MwPharm je interaktivní program pro optimální farmakoterapii. Cílem programu je: - Zlepšit kvalitu předepisování léků - Redukovat počet měření koncentrace v plazmě - Předcházet intoxikaci léky - Předcházet poddávkování - Snížit počet hospitalizací - Zkrátit dobu hospitalizací

Záložka About ukazuje následující důležité informace: - Číslo verze České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka About ukazuje následující důležité informace: - Číslo verze   - Sestavení (build) - Informace o registraci

- Navigace (pomocí rolování nebo nástrojů v levém dolním rohu) České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Select umožňuje uživateli vyhledat určitého pacienta pomocí následujících metod: - Navigace (pomocí rolování nebo nástrojů v levém dolním rohu)   - Třídění (sestupně či vzestupně dle různých parametrů) - Sdružování (natáhnutím požadovaného sloupečku do horní části tabulky) - Filtrování (výběr pomocí kliknutí na trojúhelník u názvu sloupce) - Selekce (označením jednoho či více pacientů)

Vložení dat o pacientovi: České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Vložení dat o pacientovi: Nového pacienta v databázi vytvoříme pomocí tlačítka „+“ v levém dolním rohu. MwPharm tím vytvoří tzv. standardního pacienta.

České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ

- Indikaci (Indication) - Věkovou kategorii (Population) České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Drug umožňuje zvolit léčivo. U některých léčiv je třeba upřesnit: - Indikaci (Indication)   - Věkovou kategorii (Population) - Způsob podání (Route) – po (perorálně) nebo iv (intravenózně)

parametrů pro pacienta a populaci. Také je zde relativní hodnota České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Kinetics ukazuje hodnoty farmakokinetických parametrů (CL - clearance, V – objem, fe – eliminační konstanta a t1 – biologický poločas) určitého pacienta, populace a vybraného léčiva. Tabulka v horní části obsahuje absolutní hodnoty parametrů pro pacienta a populaci. Také je zde relativní hodnota (pacient/populace x 100%).   Diagram v dolní části ukazuje pacientovy hodnoty spolu se 100% referenční linkou populace, což nám okamžitě ukáže, jak moc se určitý pacient liší od průměru v populaci.

V záložce Regimen jsou spočítána všechna dávkovací schémata. Obsahuje České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ V záložce Regimen jsou spočítána všechna dávkovací schémata. Obsahuje pole, kam uživatel může vložit své vlastní schéma (user regimen), tabulku znázorňující všechna dávkovací schémata a sloupcový graf, který ukazuje charakter všech spočítaných dávkovacích schémat

Parametry dávkovacího schématu České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Parametry dávkovacího schématu Správné dávkovací schéma se snaží zůstat v intervalu minimální a maximální hodnoty (minimum target a maximum target). Potvrzením správnosti dávkovacího schématu je hodnota léčiva v krevní plazmě.

Vývoj praktického režimu České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Vývoj praktického režimu

České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Editor diagramu

které se zapnou či vypnou zaškrtnutím políček vpravo v tabulce. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Curve zobrazuje charakteristiku koncentrace v čase až pro 10 různých režimů, které se zapnou či vypnou zaškrtnutím políček vpravo v tabulce.

Záložka Report umožňuje uživatel tisknout, zobrazit, upravit či smazat České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Report umožňuje uživatel tisknout, zobrazit, upravit či smazat vytvořené zprávy. Záložka se skládá ze dvou částí. Vlevo je seznam dostupných vzorových zpráv nebo archívů zpráv (vybírá se dole pod seznamem). Vpravo je okno s náhledem momentálně zvolené zprávy.

V záložce History najdeme historii podaných dávek léčiva České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ V záložce History najdeme historii podaných dávek léčiva

Záložka Simulation zobrazí simulaci na základě událostí, České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ Záložka Simulation zobrazí simulaci na základě událostí, které se zaškrtávají v záložce History.

Pomocí posuvníku pod grafem lze projít celý proces fitování. České vysoké učení technické FAKULTA ELEKTROTECHNICKÁ V záložce Fitting jsou vpravo zobrazeny parametry optimalizované fitováním. Pomocí posuvníku pod grafem lze projít celý proces fitování. Pomocí tlačítka Update Individual Params se aktualizují parametry v záložce Drug a přepočítají se parametry režimů.