TOKOLÝZA a předčasný porod Gynekologicko – porodnická klinika MU a FN Brno Přednosta: prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc. TOKOLÝZA a předčasný porod Hruban L., Janků P. Praha, 6.10.2008

Problematika předčasného porodu neúspěšná snaha o snižování incidence (stále cca 7%) předčasný porod jako výsledný děj (řada vyvolávajících faktorů, jejich kombinace) obtížná diagnostika hrozícího předčasného porodu (> 50% falešně pozitivní) úloha zánětlivé reakce (genetická predispozice ke zvýšené imunitní reaktivitě) nejasná prevence a léčba předčasného porodu (cerclage, antibiotika, 17-alfa hydroxyprogesteron, efektivní tokolýza) - KDY, KOMU, JAK DLOUHO ? aplikace kortikosteroidů - KDY, JAKÉ, KOLIKRÁT ?

TOKOLÝZA a předčasný porod Nepoužívat tokolytika tam, kde není zcela zřejmé, že přinesou pozitivní výsledek. Použít tokolytika tam, kde oddálení porodu o několik dní přinese efekt. - dokončení indukce plicní zralosti plodu - transport in utero Dlouhodobou tokolýzu nelze pro běžnou praxi doporučit.

Clinical guidelines – Di Renzo Primárním úkolem tokolýzy je umožnit dokončení přípravy plodu glukokortikoidy a zajistit dostatek času pro transport těhotné do centra. Sekundárním cílem tokolýzy je oddálení porodu s cílem redukovat perinatální mortalitu a morbiditu v souvislosti se závažnou prematuritou.

Použití tokolýzy Indikace Kontraindikace (absolutní) týden těhotenství: 23+1 – 32+6 objektivně prokázané kontrakce - trvající déle jak 30 s, alespoň 4x/20min prokazatelné změny děložního čípku - funkční délka <25 mm - dilatace, konzistence, tvorba nálevky Kontraindikace (absolutní) veškeré stavy vyžadující neprodlené ukončení gravidity intrauterinní infekce ! letální malformace plodu fulminantní těžká preeklampsie (Di Renzo et al.: J Perinat Med, 2006)

Tokolytika – současné možnosti Betamimetika Fenoterol, Ritodrin, Hexoprenalin, Terbutalin Antagonisté oxytocinových receptorů Atosiban Blokátory kalciového kanálu Nifedipin, Nicardipin Inhibitory syntézy prostaglandinů Indomethacin, Ketorolac, Sulindac Nitráty Glyceryl trinitrát, Isosorbid trinitrát MgSO4

(Hyagriv et al.: Prevention of preterm delivery, N Engl J Med, 2007)

Je tokolytická léčba účinná? 17 studií, 2284 těhotných – tokolýza vs. placebo nebo žádná léčba: Betamimetika, Indometacin, Atosiban – snížení výskytu předčasných porodů do 24h, 48h, 7 dnů MgSO4 – neúčinný nedošlo k poklesu předčasných porodů do 30., 32., ani 37. týdne těhotenství (Gyetvai K., et al.: Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869–77) …. omezený účinek, tokolýza zpravidla nepostihne základní příčinu předčasné aktivace myometria !

Výběr tokolytika Ritodrin (betamimetikum) již není tokolytikem první volby. Atosiban a nifedipin mají méně vedlejších negativních efektů při srovnatelném účinku. Nifedipin není registrován k tokolýze v GB.

Negativní vedlejší účinky betamimetik + plicní edém (1:425), ischemie myokardu, diabetogenní efekt (Gyetvai K., et al.: Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869–77)

Negativní vedlejší účinky atosibanu (Romero R, et al.: Am J Obstet Gynecol 2000;182:1173–83.)

Výběr tokolytika MgSO4 (i.v.) r.1963 - pokles děložní kontraktility in vitro, in vivo (Kumar D et al.: Am J Obstet Gynecol, 1963) intracelulární koncentrace kalcia, hyperpolarizace plazmatické membrány, kompetice s intracelulárním kalciem X meta-analýza 23 studií (více jak 2000 žen), MgSO4 versus placebo nebo jiné tokolytikum neprokázáno signifikantní snížení počtu porodů do 48 hod. nedošlo ke snížení rizika předčasného porodu (<37.t.g., <34.t.g.) v 7 zahrnutých studiích vzestup rizika úmrtí novorozence ve skupině s MgSO4 !! (Crowther CA et al.: Cochrane Database Syst Rev, 2002)

Obrázek – MgSO4: time to suit Volume 108(4) October 2006 Obrázek – MgSO4: time to suit …MgSO4 je jako tokolytikum neefektivní, potenciálně škodlivé pro plod a nepříjemné pro pacientky…

American College of Obstetricians and Gynecologists: „ I přes sporný tokolytický efekt, zůstává MgSO4 jedním z nejužívanějších tokolytik v Severní Americe. “ American College of Obstetricians and Gynecologists: … použití tokolytik má dle dostupných údajů pouze omezený význam a žádné z tokolytik nelze označit jako tokolytikum první volby … ! ! ! vzestup rizika úmrtí plodu, neonatální a pozdní neonatální mortality (Mittendorf R et al.: Lancet, 1997) (Cox SM et al.: Am J Obstet Gynecol, 1990) statisticky signifikantní vzestup rizika při kumulativní dávce MgSO4 > 48g (obvykle 4-6g bolus, následně 2-4g/hod.) (Scudiero R et al.: Obstet Gynecol, 2000)

neuroprotektivní účinek MgSO4 podaného před předčasným porodem - výsledky dosud nejednoznačné závislost na dávce MgSO4 (6g bolus, následně 2g/hod, 12hod) závislost na gest.stáří a příčině předčasného porodu zatím nelze pro běžnou praxi doporučit !

Výběr tokolytika Nifedipin (per os) hypotenze u matky distress plodu NE kombinace s MgSO4 ! (hypokalcemie, neuromuskulární blokáda, kardiotoxicita) …. dosud žádná placebem kontrolovaná studie ověřující účinnost a bezpečnost …. nelze doporučit pro běžnou praxi Meta-analýza 12 studií, 1029 žen, nifedipin X jiné tokolytikum: pokles počtu porodů do 7 dnů a před 34. týdnem gravidity pozitivní vliv na novorozeneckou morbiditu (King JF et al.: Cochrane Database Syst Rev, 2003) možné skreslení výsledků meta-analýzy největší zahrnutou studií !!

Výběr tokolytika Indometacin (per os, rektálně) nespecifický inhibitor cyklooxygenázy možné nežádoucí účinky u plodu: po 32. týdnu těhotenství – uzávěr ductus arteriosus alterace renálních funkcí (oligohydramnion) intraventrikulární krvácení, nekrotizující enterokolitída …. při vysokých dávkách a dlouhodobé aplikaci (> 200mg/den) Meta-analýza 6 studií, indometacin X placebo nebo jiné tokol.: snížení počtu porodů před 37. týdnem grav. a vzestup porodní hmotnosti (King J et al.: Cochrane Database Systs Rev, 2005) Nimesulid specifický inhibitor COX-2, zatím nedostatečná data

Výběr tokolytika Nitráty isosorbid trinitrát, glyceryl trinitrát transdermální aplikace (náplasti 10mg) výrazný vazodilatační účinek hypotenze a bolesti hlavy ! glyceryl trinitrát X ritodrin, randomizovaná studie, 245 žen: oddálení porodu o 48 hod. srovnatelný účinek ! (Lees CC et al.: Obstet Gynecol, 1999)

Výběr tokolytika Hexoprenalin (betamimetika) i.v., per os K.I.: - srdeční arytmie matky - špatně kompenzovaná thyreopatie - špatně kompenzovaný diabetes mellitus časté nežádoucí účinky u matky možné nežádoucí účinky u plodu (tachykardie, hyperinsulinemie, hyperglykemie, ischemie myokardu, ileus) vícečetné těhotenství = RELATIVNÍ K.I. !! - podpora hyperaldosteronismu plicní edém Meta-analýza 11 studií (1320 žen), betamimetika X placebo pokles předčasných porodů do 48 hod. bez efektu na snížení perinat.mortality a morbidity (Anotayanonth S et al.: Cochrane Database Syst Rev, 2004)

monitorace příjmu/výdeje tekutin denně Doporučení pro monitorování během i.v. aplikace betamimetik TK, P á 15 min. poslech plic á 4 hod. monitorace příjmu/výdeje tekutin denně urea, elektrolyty, hematokryt denně glykemie á 4 hod. RCOG: Clinical Green Top Guidelines. Tocolytic Drugs for Women in Preterm Labor (1B)-Oct 2002. krátkodobá aplikace odteklá PV transport in utero

Výběr tokolytika Atosiban (i.v.) žádné závažné nežádoucí účinky na matku a plod (přechodná nauzea během úvodní dávky) pouze i.v. forma, celková léčebná dávka během 48 hod. tokolýza 1. volby ? cena !! dlouhodobá tokolýza (extrémní prematurita) Meta-analýza 6 studií, 1695 žen, atosiban X placebo: neprokázáno snížení počtu předčasných porodů ani neonatální morbidity (Papatsonis D et al.: Cochrane Database Systs Rev, 2005) Atosiban X ostatní tokolytika, randomizovaná studie, 585 žen: signifikantní snížení počtu porodů do 48 hod. signifikantní snížení počtu nežádoucích účinků pro matku a plod (Husslein P et al.: J Perinat Med, 2007)

Chyby při tokolytické terapii zahájení tokolýzy před 24. týdnem prodloužení neperspektivní gravidity pokračování v tokolýze po 33. týdnu nedochází ke zlepšení perinatálních výsledků zvyšování rizika infekce u plodu nerespektování indikačních omezení neúčelně prodlužovaná tokolýza

Budoucnost tokolytické terapie důraz na bezpečnost a účinnost tokolytika - Atosiban ? (úhrada pojišťovnou!!) racionální používání tokolýzy = jasná identifikace cílové skupiny pacientek profitujících z oddálení předčasného porodu - vazba na aplikaci glukokortikoidů ... možný negativní vliv na vývoj kognitivních funkcí a vývoj CNS plodu (Sloboda et al.: Curr Pharm Des.11,2005; 1459-1472) selektivní antagonisté oxytocinových receptorů - Barusiban kombinace tokolytikum + ??? (17-alfa hydroxyprogesteron) - potenciace účinku, snížení dávky

Možnosti screeningu a diagnostiky PPI kontrakční aktivita - nízká senzitivita ( do 28%) a PPH (do 23%) (Hueston: BJ Obstet Gynecol, 1998;92:38) (Iams et al.: NEJM, 2002;346:250) palpační vyšetření čípku děložního - bezcenné pokud dilatace čípku < 2cm nebo zkrácení čípku < 80% (Iams et al.: Obstet Gynekol, 1994;84:40) UZ cervikometrie - délka čípku ve 24.t.g. > 15mm riziko porodu do 32.t.g. = 4% (Heath et al.: Ultrasound Obstet Gynecol, 1998) Fetální Fibronectin - při dilataci hrdla < 3cm a zkrácení < 80% senzitivita 90%, NPH během 7 - 14 dnů 97 - 99% (24.– 28.t.g.), PPH 18 - 20% (Iams et al.: AJOG, 1995;173:141)

a deciduou = „tkáňové lepidlo“ při mechanickém narušení nebo zánětu www.marchofdimes.com Jasná identifikace správné cílové skupiny pacientek profitujících z léčby předčasného porodu UZ cervikometrie Fetální Fibronektin kohezivní extracelulární protein mezi choriem a deciduou = „tkáňové lepidlo“ při mechanickém narušení nebo zánětu uvolnění do cervikovaginálního sekretu pozitivní test > 50ng/ml (ELISA) mezi 22. – 35.týdnem grav.

KONTRAKCE + PROGRESE NÁLEZU NA DĚLOŽNÍM HRDLE UZ cervikometrie < 25 mm pozitivní Fetální Fibronectin KONTRAKCE + PROGRESE NÁLEZU NA DĚLOŽNÍM HRDLE ANO NE 4 hod. aplikace glukokortikoidů tokolýza transfer do PC dokončení standardních vyšetření (vyloučení odtoku PV, kultivace, intraamniální infekce, stav plodu, krvácení…) - při negativitě PROPUŠTĚNÍ Hobel J.: World Congress of Perinatal medicine, Firenze, Sept.2007

Děkuji za pozornost děkuji