Jak můžeme pomoci dětem se syndromem Prader-Willi? Jiřina Zapletalová Dětská klinika LF UP a FN Olomouc XVII. Endokrinologické dny, Piešťany

Syndrom Prader-Willi (diagnostika) 70-75% delece 20-25% maternální disomie, translokace Frekvence v populaci 1:15.000 V ČR žije asi 500-600 pacientů s PWS 15q11-q13

Syndrom Prader-Willi -diagnostika (Hlavní „velká“ kritéria, každé 1bod) Svalová hypotonie v novorozeneckém a kojeneckém věku Potíže s příjmem potravy a neprospívání během l. roku života Nápadný nárůst hmotnosti mezi 1. až 6. rokem věku Charakteristické rysy v obličeji Hypogonadismus Mentální retardace nebo problémy s učením Hyperfágie až posedlost jídlem Delece 15q11-q13 nebo jiné abnormity v této oblasti

Syndrom Prader-Willi - diagnostika (vedlejší, „malá“ kritéria, každé 0,5 b) Matka udává v těhotenství sníženou hybnost plodu Problémy s chováním: záchvaty vzteku, obsesivní jednání, svárlivost, rigidita, tvrdohlavost, krádeže, lži (5 a více) Poruchy spánku nebo spánkové apnoe Malý vzrůst Světlejší vlasy, pleť a oči vzhledem ke genetické dispozici Drobná akra vzhledem ke věku a k výšce Nápadně úzké dlaně s ostrým ulnárním okrajem Esotropie nebo myopie Viskózní sliny Poruchy výslovnosti Narušování integrity kůže

Syndrom Prader-Willi - diagnostika (Podpůrná kriteria) Zvýšený práh bolestivosti Malá tendence ke zvracení Poruchy termoregulace Časné adrenarché Skolióza nebo kyfóza Osteoporóza Neobvyklá dovednost při skládání obrázků – např. puzzle Normální neuromuskulární nález

Syndrom Prader-Willi – diagnostika Děti mladší než 3 roky: Získání 5 bodů (z toho minimálně 4 za velká kritéria)

Syndrom Prader-Willi – diagnostika Děti starší než 3 roky: 8 bodů (z toho nejméně 5 za velká kritéria)

Syndrom Prader-Willi (neurosekretorická dysfunkce) Hypotalamická dysfunkce růstová retardace hypogonadismus hyperfagie porucha tělesného složení vysoké metabolické riziko poruchy chování? Normální morfologie při NMR

Syndrom Prader-Willi a růst

Syndrom Prader-Willi chlapci hmotnost chlapci výška Wollmann et al., Eur J Pediat, 1998 ---- chlapci běžné populace chlapci s PWS

Syndrom Prader-Willi dívky hmotnost dívky výška ----- dívky běžné populace dívky s PWS Wollmann et al., Eur J Pediat, 1998

Syndrom Prader-Willi (výška a hmotnost) Chlapci Výška Hmotnost SDS SDS Dívky Výška Hmotnost SDS SDS Při narození -0,23 -0,9 -0,5 -1,2 3 roky -1,8 0,7 -1,6 1,7 9 let -1,5 2,1 -1,7 3,7 Dospělost -2,2 2,9 -2,7 3,8 Wollmann et al., Eur J Pediat, 1998

„Růstová“ osa (HT-HY-IGF-1) Příčiny Snížená spontánní tvorby růstového hormonu jako důsledek redukované sekrece GH-RH Diskrétní morfologické změny v hypotalamu, menší objem hypofýzy (MRI) Nízká hladina IGF-I, ale často normální odpověď růstového hormonu při stimulačních testech Možnosti léčby Růstový hormon (od r. 1989, v ČR od r. 2001)

Syndrom Prader-Willi (léčba růstovým hormonem) Autor (rok) n Věk (roky) Dávka GH (mg/kg/tý) Délka léčby (roky) Δ výška (SDS) Δ BMI (SDS)1 Δ váha (%)2 Δ váha (SDS)3 Foss (1997) 12 4-14 0,28 2-8 + 1,6 - 9,3%2 Lindgren (1999) 9 3-12 0,21 5 + 1,4 - 1,31 Eiholzer (2000) 7,1 0,25 3,5 - 3,5 SDS3 Myers (2000) 35 9,9 0,2 2 + 0,8 - 0,51 Cowell (2003) 127 34 5,3 11,8 0,23 + 1,5 + 0,6 - 0,21 - 0,31

PWS – léčba GH (Česká republika) K 1. červnu 2004 bylo léčeno 25 pacientů s PWS. Údaje ke zpracování poskytnuty od 17 dětí (5 dívek, 12 chlapců). Průměr (SD) Porodní hmotnost (SDS) - 1,2 (0,8) Porodní délka (SDS) - 1,9 (0,7) MPH (SDS) 0,2 (0,3) Věk zahájení léčby GH (r) 9,5 (4,2)

PWS – léčba GH (Česká republika) GH - start (n= 22) GH -1. rok (n=19) GH -2. rok (n=7) Výška (SDS) -1,8 (1,7) -1,0 (1,6)* -0,7 (1,0)* Růstová rychlost (SDS) - 2,8 (1,7) 2,1 (1,8)* 1,3 (1,6)* Hmotnost (SDS) 3,1 (2,1) 2,8 (2,0) 2,5 (1,9)* BMI (SDS) 3,6 (2,4) 2,7 (2,1)* 2,6 (1,9)* * p < 0,05

PWS – léčba GH (Česká republika) konec l. roku léčby (n=19) konec 2. roku léčby (n=7) Δ Výška (SDS) +0,8 +1,1 Δ Hmotnost (SDS) -0,3 -0,6 Δ BMI (SDS) -0,9 -1,0

PWS - léčba růstovým hormonem Dávka GH 0,037 mg/kg/den (1 mg/m2/den) Benefit léčby Výškový zisk výraznější u mladších (prepubertálních) dětí negativně koreluje s hmotností Snížení množství tělesného tuku a zvýšení podílu beztukové tkáně Snížení hladiny cholesterolu, TG, LDL/HDL Zlepšení fyzické aktivity Zlepšení psychomotorického vývoje u dětí do 24 měsíců věku Věk zahájení léčby?

PWS - léčba růstovým hormonem Rizika léčby zhoršení skoliózy centrální hypoventilace (sedace, anestezie) hypertrofie lymfatické tkáně porucha glukózové tolerance

Syndrom Prader-Willi Léčba růstovým hormonem Monitorování léčby Klinika- auxologické parametry: výška, hmotnost, poměr hmotnost/výška, kostní věk stanovení tělesného složení (tuková vs. netuková tkáň), měření podkožního tuku Laboratoř základní biochemie (cholesterol, TG, glykémie na lačno a po jídle,..) HbA1c, C-peptid na lačno IGF-1 Jiné Polysomnografie(?), ORL – riziko spánkové apnoe Ortopedie - skolióza

Syndrom Prader-Willi Léčba růstovým hormonem Kritéria „úspěšnosti“ léčby Růst: výškový zisk (+0,4 SDS/6 měsíců nebo + 0,7 SDS/rok) Poměr hmotnost/výška nebo BMI: stabilizace během 6 měsíců a snížení minimálně o 1,4 SDS po 1.roce léčby Tuková tkáň: zmenšení tloušťky subskapulární řasy minimálně o 2,5 SDS po 6 měsících, o 3,2 SDS po 12 měsících, tricipitální řasy o 1,1 SDS po 6 měsících, o 1,5 SDS po 12 měsících.

Syndrom Prader-Willi a dospívání

„Gonadální“ osa (HT-HY-G) Chlapci častěji postiženi hypogonadismem než dívky kryptorchismus (95%) a mikropenis (78%) hypogonadotropní hypogonadismus ale i strukturálně změněná testes vždy infertilní Dívky hypoplastická labia minora a klitoris (88%) primární amenorea (70%) nebo oligomenorea (30%) adrenarché často v ranějším věku popsána i fertilita Heterogenní obraz alterace reprodukčního systému 40% normální odpověď na LHRH, ale téměř vždy nekompletní pohlavní vývoj.

„Gonadální“ osa (HT-HY-G) (léčba) Chlapci včasné operační řešení polohových anomálií varlat indukce puberty vzestupnými dávkami androgenů (mohou zvýšit záchvaty agresivity!) Dívky indukční fáze puberty by měla trvat alespoň 2 roky počáteční dávka: 1/10 dávky adultní (0,1 mg E2) Pozor na věk při zahájení substituční léčby – nebezpečí redukce konečné výšky!

Syndrom Prader-Willi a obezita

Obezita u PWS Nejzávažnější symptom a nejčastější příčina úmrtí u PWS. Vzniká obvykle již kolem 2. roku věku a výrazně progreduje. Nadměrný kalorický přijem a snížený vývoj energie. Příčina hyperfagie není známa: Nejde o monogenně podmíněnou obezitu. Vývojové změny v hypotalamu? Zvýšená hladina ghrelinu? Chybění pocitu sytosti.

Obezita u PWS Komplikace: Endokrinní a metabolické Ortopedické Postupný rozvoj hyperinzulinémie až DM. 2. typu Zhoršené růstové tempo Ortopedické Pedes plani, genua valga Zhoršení skoliózy Kardiovaskulární Hypertenze, kardiorespirační insuficience Hypoventilace (často znemožňující léčbu GH)

Obezita u PWS Problematická spolupráce s pacientem i jeho rodinou Dietní opatření nejsou v raném věku rodiči akceptována Chybění pocitu sytosti vede ke konzumaci velkého množství jídla Při nedostupnosti jídla záchvaty agresivity Krádeže a lhaní zhoršují postoj okolí k dítěti Nutná péče psycholga, často rodinná psychoterapie

Jak můžeme pomoci dětem s PWS? Brzy je diagnostikovat! Gynekolog, neonatolog, neurolog, praktický lékař,… Soustředit péči do ordinací dětské endokrinologie Léčba růstovým hormonem Léčba hypogonadismu Co nejdříve zahájit dietní opatření a pohybový režim Úzká spolupráce s rodinou Psycholog, dietní sestra, rehabilitační sestra

Poděkování Pracovní skupině dětských endokrinologů ČES a firmě Pfizer za poskytnutí dat od pacientů s PWS registrovaných v databázi KIGS