Možnosti léčby bolesti u rizikových skupin revmatologických pacientů MUDr. Hana Jarošová Bioregenerační a rehabilitační centrum Říčany

Problematika revmatologických chorob Postihují 15 % populace Často doprovázeny dalšími onemocněními, především u starší populace Revmatologická léčba musí respektovat již nastavenou terapii na komorbidity Existuje nebezpečí lékových interakcí Nežádoucí účinky některých antirevmatik Je třeba volit léčbu s co nejmenším potenciálem interakcí a nežádoucích účinků

Problém léčby bolesti u rizikových pacientů Rizikový pacient v revmatologii je definován jako nemocný, u kterého nelze použít k léčbě bolesti analgetika, klasická NSA ani koxiby: 1/ z důvodu kontraindikací 2/ existuje-li riziko nežádoucích účinků 3/ vzhledem k jiné užívané terapii existuje riziko lékových interakcí s uvedenými léčivy

Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti - přehled Analgetika (paracetamol) Nesteroidní antirevmatika -ekvipotentní inhibitory cyklooxygenázy2/COX1 – všechna dosavadní NSA -preferenční inhibitory COX-2 – Nimesulidum (Aulin), meloxicamum (Movalis) -specifické inhibitory COX-2 – Celecoxibum (Celebrex), etoricoxibum (Arcoxia) 3. Léčiva ovlivňující bolest nepřímo, ovlivněním patogenezy - např. DMARDs (metotrexát, sulfasalazin, leflunomid, sloučeniny zlata, azathioprin, cyklophosphamid, antimalarika), kortikosteroidy, biologická léčba (infliximab, adalimumab, etanercept, rituximab, abatacept), chondroprotektiva, MD injekce

Rizikové skupiny pacientů Terapeutické skupina Rizikové skupiny pacientů Analgetika-antipyretika (paracetamol) Např. nemocní s hepatopatiemi (akutní hepatitida, těžká hepatální insuficience), s hemolytickou anémií, pacienti užívající dlouhodobě kyselinu acetylosalicylovou (riziko nefropatie) Klasická NSA + preferenční inhibitory COX-2 Např. hypertonici, diabetici, pacienti s akutní vředovou chorobou GIT, starší pacienti, pacienti reagující alergicky i na jiné léky, pacienti s poruchami krevní srážlivosti (pozor na warfarizinované pacienty), alkoholici, pacienti užívající lithium, pacienti užívající antidepresiva ze skupiny SSRI, pacienti užívající kortikosteroidy, astmatici. Koxiby – specifické inhibitory COX-2 Např. pacienti s kardiovaskulárním onemocněním, pacienti přecitliví na sulfonamidy, pacienti s peptickým vředem, těhotné a ženy, které chtějí otěhotnět, pacienti se zánětlivým střevním onemocněním, pacienti s městnavým srdečným selháním (NYHA II-IV), MD injekce Nejsou známy

Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity I Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity I. - ANALGETIKA Jsou základem léčby bolesti v revmatologii Ovlivňují nejčastější typ bolesti v revmatologii - zánětlivou nociceptivní (někdy s neuropatickou složkou, i psychogenní složka bolesti) Neopioidní analgetika-antipyretika (např. paracetamol – velmi slabý inhibitor periferní cyklooxygenázy) – u osteoartrózy, bolestí zad. Cave: kontraindikace u pacientů s hepatopatiemi Opioidní analgetika (např. tramadol) u chronické bolesti II. a III. stupně dle WHO – cave: návyk

Nejvýznamnější interakce paracetamol Paracetamol + diclofenac závažnost 3 Paracetamol + isoniazid závažnost 4 Paracetamol + metoclopramid závažnost 3 Hodnocení závažnosti na školní stupnici hodnocení –5=nejzávažnější Kompendium lékových interakcí InfoPHARM 2005, PharmDr. Josef Suchopár

Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity II Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity II. - klasická NSA Salicyláty Neselektivní inhibitory cyklooxygenázy (např. ibuprofen, diklofenak) Preferenční inhibitory cyklooxygenázy (převažuje inhibice COX-2, např. nimesulid) Indikace: např. u bolestí zad - 2.volba Nežádoucí účinky: gastrotoxicita (NSA indukovaná gastropatie, ulcerace, krvácení z horní části GIT), nefrotoxicita (intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin, retence Na, edémy, hyperkalémie), u některých hepatotoxicita , hypertenzní účinek, asthma a projevy přecitlivělosti - anafylaxe, hematologická toxicita – zvýšení krvácivosti… Nejnižší efektivní dávka po nezbytně nutnou dobu

Nejvýznamnější interakce NSA/ibuprofen NSA + SSRI závažnost 4 NSA + ginkgo biloba závažnost 3 NSA + warfarin závažnost 3 NSA + antihyperteziva NSA + kortikosteroidy Hodnocení závažnosti na školní stupnici hodnocení – 5=nejzávažnější Kompendium lékových interakcí InfoPHARM 2005, PharmDr. Josef Suchopár

Nejvýznamnější interakce nimesulid Nimesulid + SSRI závažnost 4 Hodnocení závažnosti na školní stupnici hodnocení – 5=nejzávažnější Kompendium lékových interakcí InfoPHARM 2005, PharmDr. Josef Suchopár

Nejvýznamnější interakce tramadolu – zástupce opiátů Tramadol + SSRI závažnost 3 Tramadol + SNRI závažnost 3 Tramadol + warfarin závažnost 3 Hodnocení závažnosti na školní stupnici hodnocení – 5=nejzávažnější Kompendium lékových interakcí InfoPHARM 2005, PharmDr. Josef Suchopár

Topické formy NSA Diklofenak epolamin(hydroxyethylpyrrolidinu)/náplasť (Flector) Diclofenac sodný – mast/emulgel (Veral) Diclofecac diethylamin – emulgel (Voltaren) Farmakokinetika diclofenac epolamin: Vyznačuje se zlepšenou rozpustností v nepolárním prostředí při zachované dobré rozpustnosti ve vodě. Diclofenac epolamin ve formě topického gelu velmi dobře proniká strukturami kůže až do svalových vrstev, kde působí, a přesto jeho systémová dostupnost zůstává nízká. -Přípravek FLECTOR EP Tissugel (diclofenac epolamin) je určen pro lokální léčbu zánětů šlach, kloubů a svalů, způsobených úrazem, jako je vyvrtnutí kloubů, pohmoždění a natržení svalů a šlach. 2krát denně (ráno a večer) na postižené místo. diklofenak se při lokální aplikaci absorbuje kůží do podkožní tkáně a tam zmírňuje akutní a chronické zánětlivé reakce. Vstřebává se méně než 1% do oběhu – chybí NÚ na GIT.   -Vyznačujese zlepšenou rozpustností v nepolárním prostředí při zachované dobré rozpustnosti ve vodě. Tyto vlastnosti jej předurčují k možnosti systémové i lokální aplikace. Diclofenac epolamin ve formě topického gelu velmi dobře proniká strukturami kůže až do svalových vrstev, kde působí, a přesto jeho systémová dostupnost zůstává nízká. Lokální diclofenac epolamin má dostatečné důkazy z klinických studií. Velmi vhodné je tuto léčbu doplnit systémovou aplikací diclofenaku v prvních dnech terapie. Systémově podaný diclofenac epolamin se dobře vstřebává gastrointestinálním traktem a má rychlý nástup účinku. Množství diklofenaku epolaminu v přípravku odpovídá 1% koncentraci sodné soli diklofenaku.

Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity III Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity III. - KOXIBY Selektivně inhibují cyklooxygenázu 2 Doporučovány u pacientů s vyšším rizikem vzniku gastropatie indukované NSA Riziko gastropatie je proti klasickým NSA nižší, ale existuje, je závislé na dávce Nezvyšují riziko krvácivosti Podobné riziko nefrotoxicity jako klasická NSA - Zvýšení rizika srdečního selhání nebo hypertenze Zvýšení kardiovaskulárního rizika – rofecoxib- stažen 2004, celekoxib –ind.- při vysokém riziku git krvácení při anamnéze intolerance neselektivních NSA či jejichnúčinnosti, měl by být podáván co nejkratší dobu Riziko tromboembolických komplikací se studuje Zvýšená opatrnost se dop. u starších pacientů, u pacientů s onemocněním GIT v anamnéze, při kombinování s jinými NSA

Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity IV Léčiva užívaná v revmatologii k terapii bolesti a jejich limity IV. – KOXIBY Mohou způsobit závažné kožní reakce (např. toxickou epidermální nekrolýzu, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema exsudativum multiforme) Riziko kožních reakcí na některé koxiby u pacientů s anamnézou hypersenzitivní reakce na sulfonamidy Kontraindikace u pacientů s kardiovaskulárním či cerebrovaskulárním onemocněním Kontraindikace u pacientů s rizikovými faktory aterosklerózy (hypertenzí, hyperlipidémií, diabetem mellitem, u kuřáků)

Nejvýznamnější interakce koxibů Coxiby + lithium závažnost 4 Coxib + metoprolol závažnost 4 Coxib + rifampicin závažnost 3 Hodnocení závažnosti na školní stupnici hodnocení – 5=nejzávažnější Kompendium lékových interakcí InfoPHARM 2005, PharmDr. Josef Suchopár

Viskosuplementace Chondroitin sulfát pro p.o. podávání Registrovaný léčivý přípravek SÚKLem (jediný) Jedna z hlavních složek mezibuněčné hmoty chrupavky Významná schopnost vázat vodu Zlepšení reologických vlastností chrupavky Chondroitinsulfát inhibuje aktivitu enzymů, poškozujících chrupavku, stimuluje biosyntézu v chrupavce a zlepšuje mechanicko-elastické vlastnosti chrupavky, sekundárně analgetický efekt

Systémová enzymoterapie – možnost léčby bolesti u rizikových pacientů I. Wobenzym, Phlogenzym – volně prodejné léky Složení: základní enzymové složky: bromelain, papain, trypsin, chymotrypsin (proteolytické enzymy ) + rutin (antioxidační látka) Enzymy vysoce purifikované, v acidoresistentním obalu podle norem EU – dobré vstřebávání a účinnost Účinek: protizánětlivý >> antiedematózní, analgetický K indikacím v oblasti pohybového aparátu patří: osteoartróza – zánětlivé exacerbace, „revmatismus měkkých tkání“, revmatoidní artritida, poúrazové a pooperační stavy, stavy spojené s přetěžováním PA Jako součást komplexní terapie – snižuje spotřebu léčiv s NÚ (např. NSA), monoterapie u lehkých forem, vhodná alternativa při kontraindikaci či intoleranci NSA

Systémová enzymoterapie – možnost léčby bolesti u rizikových pacientů II. Minimum nežádoucích účinků – dobrá snášenlivost při dlouhodobém podávání Analgetický efekt nepřímý: ovlivnění chronického zánětu, redukce edému, zlepšení krevního zásobení, odstranění metabolitů zánětu Analgetický efekt přímý: ovlivnění nociceptorů (snížením hladiny prozánětlivých cytokinů, které zvyšují citlivost nociceptorů, štěpením mediátorů bolesti) Doporučená délka podávání: osteoartróza, revmatismus měkkých tkání – min. 4-6 týdnů, revmatoidní artritida – 4-6 měsíců Plný analgetický efekt nastupuje obvykle během 2 týdnů

Systémová enzymoterapie – klinické studie: srovnání s NSA Epidemiologická kohortní studie I. : Phlogenzym vs. NSA , (Wittenborg et al., 2000) 3028 pac. s revmatickými chorobami. Výsledky: zlepšení po léčbě – mírná převaha či srovnatelnost Phlogenzymu, snášenlivost: výrazná převaha Phlogenzymu. Epidemiologická kohortní studie II.: Wobenzym vs. NSA (diklofenak, ibuprofen, piroxikam), (MU 696 702/B, stat. hodn. IFAG Basel) 1426 pac. – vertebrogenní sy, akut. aktivovaná OA, revmatismus měkkých tkání, RA aj. Výsledky: zlepšení po léčbě výrazně ve prospěch Wobenzymu (bez obtíží: Wobenzym 30,7%, NSA 17,1%, výrazné zlepšení – Wobenzym 47%, NSA 43,2%), snášenlivost – převaha Wobenzymu (např. bolesti žaludku: Wobenzym 0,46%, NSA 6,56%). Závěr: Wobenzym a Phlogenzym jsou podle klinických studií minimálně srovnatelně účinnou alternativou klasických NSA při lepší snášenlivosti než NSA.

Kolagenové MD injekce – možnost léčby bolesti u rizikových pacientů I. Obsahují kromě strukturálně působícího kolagenu další látky přírodního původu zajišťující cílený transport Aplikují se subkutánně, intradermálně, periartikulárně nebo intraartikulárně, do trigger pointů Indikace: např. artralgie kloubů končetin, koxartróza, gonartróza, rhizartróza palce, bolesti zad degenerativního původu, kořenová bolest krční a hrudní páteře, syndrom karpálního tunelu, epikondylitida, neuralgie trigeminu, syndrom bolestivého ramene… K mechanismu účinku může sekundárně přispívat např. zvýšená syntetická aktivita chondrocytů (až o 100%) po stimulaci dodaným kolagenem (Oesser et al., 2003)

Kolagenové MD injekce – možnost léčby bolesti u rizikových pacientů II. Pro jednotlivé indikace jsou určeny konkrétní injekce (např. gonartróza: MD-Knee, koxartróza: MD-Hip, svalová bolest: MD-Muscle…) Podávání samostatně nebo v kombinacích (např. s kyselinou hyaluronovou, NSA) Bez významných nežádoucích účinků (kolagen je tělu vlastní látka, podávána v mikrosuplementační dávce) Bez lékových interakcí (kolagen nezasahuje do farmakokinetiky ostatních léčiv)

Kolagenové profily u různých stavů

Kolagenové MD injekce – klinické studie V Čechách a na Slovensku zkoušejí lékaři z řady revmatologických a algeziologických pracovišť léčbu kloubních a svalových bolestivých stavů MD injekcemi, pokud jde o ústup bolesti a zlepšení funkčnosti postižených oblastí V Revmatologickém ústavu v Praze probíhá postmarketingové srovnávací hodnocení MD přípravků oproti analgetiku u pacientů s bolestivým syndromem dolních zad. Výsledky zatím nejsou k dispozici

Vliv integrace MD injekcí do analgetické farmakoterapie Z vlastní praxe

1. Aplikace při sy RM Aplikace 2 x týdně první 2 týdny, 3.-6 týden 1x týdně Aplikace do TrP Snížení analgetik-Tramal ze 100 mg na 50 mg až cca 3x týdně Po 6 týdnech VAS zlepšen o 18 mm Zvýšení rozsahu pohybu ramenního kloubu (F 80 st – 140 st , A 70-125, ZR 40-65, VR 30-55), zlepšen aktivní RP NÚ: O

2. Aplikace při gonartróze, bolesti měkkého kolene Muž, 51 let, AA prach, pyly, srst, OA: HCH, po CHE, Gonartróza II, stp. plastice PZV před 3 lety a po ME pr. kolene FA: Tritace 2,5, NSA – Voltaren 100 mg denně NO: recidiva bolestí vnitřní části kolene, chůze v ortéze

2. Aplikace při gonartróze, bolesti měkkého kolene Aplikace 2 x týdně 4 týdny po 1 amp. MD-KNEE, MD-MUSCLE Aplikace do TrP Snížení bolesti, zmírněny startovací bolesti, lépe vstává ze sedu Snížení NSA–Voltaren 100-50mg/den – 2x týdně Zlepšen RP kolene (F 110-125, E O) VAS zlepšen o 16 mm, NÚ: žádné

Publikace/články Prim. MUDr. Hana Jarošová Revmatologický ústav, Praha 27.2.2012 Zdravotnické Noviny

Shrnutí Revmatologičtí pacienti jsou starší pacienti s bohatou bohatou polypragmázií Analgetická léčba je riziková z hlediska nežádoucích účinků a lékových interakcí Integrace kolagenových injekcí přináší bezpečnější léčbu pro pacienty (snížená potřeba analgetik – nižší riziko nežádoucích účinků). Ovlivnění příčiny bolesti (vylepšení kolagenového profilu), nikoliv pouhá léčba symptomů