DIAGNOSTIKA AKUTNÍHO ZÁNĚTU V ORDINACI PRAKTICKÉHO LÉKAŘE MUDr. Jaroslava Laňková Ústav všeobecného lékařství, I. LF UK Praha Pátek 3.10.2008, Brno Diagnostika akut. zánětu v ambulantní péči Diagnostika a řešení akutního zánětu je běžným problémem každodenní péče o pacienty. Důležité pro praxi je zejména včasné rozpoznání infekčního zánětu, neboť může hrozit prudký rozvoj a ohrožení orgánových funkcí i života jedince. Ke zhodnocení rozsahu, akutnosti a dynamiky zánětlivého procesu nám kromě fyzikálního vyšetření významně napomáhá laboratorní stanovení markerů zánětu. Spolehlivý marker zánětu poskytne přesnější informaci než pouhý výsledek fyzikálního vyšetření včetně hodnocení subjektivních obtíží pacienta. Typicky např. staří lidé mají někdy masivní infekce zcela bez teplot.

OBSAH SDĚLENÍ základní teoretická rekapitulace – co je zánět, proteiny akutní fáze, jejich dynamika využití CRP v diagnostice akutního zánětu měření CRP v POCT režimu ilustrační kazuistiky

význam zánětu eliminace noxy reparace poškozené tkáně fylogeneticky velmi stará reakce nespecifická reakce

Možnosti laboratorního vyšetření Reakce akutní fáze proteiny akutní fáze (APP) (APP= Acute Phase Protein) nárůst počtů periferních leukocytů a jejich průniku do místa poškození Cílená imunitní odpověď Úvodní fáze zánětu je označována jako reakce akutní fáze. Zatímco tzv. specifická imunitní reakce ( tzn. buněčná a protilátková, zprostředkovaná zejm. B a T lymfocyty) je přítomna pouze u obratlovců, reakce akutní fáze je fylogeneticky daleko starší. Někdy se nazývá jako přirozená či vrozená reakce. Je to reakce nespecifická a probíhá uniformně bez ohledu na příčinu pošk. tkáně. Příčina poškození může být mechanická (zhmoždění, rozdrcení, roztržení, apod.), nebo fyzikální ( spálení, teplo, mráz, elektrický proud), chemické poškození (toxiny, poleptání), také hypoxickým poškozením ( typickým příkladem je ischémie – infarkt), immuno-alergickou reakcí. Také nádory mohou působit destrukci a rozpad tkáně a v neposlední řadě je zde i příčina nejčastější – a to jsou různé infekce ( od virů přes bakterie, plísně až po parazity). Ať je tedy příčina jakákoliv, spustí se stejná kaskáda humorálních a buněčných reakcí. Charakteristickou pro RAF je syntéza prozánětlivých proteinů v játrech, které nazýváme proteiny akutní fáze (APP – Acute Phase Proteins) a zvyšování počtu leukocytů v oběhu. Reakce akutní fáze probíhá nezávisle a paralelně s cílenou imunitní odpovědí.

játra Reaktanty akutní fáze C-reaktivní protein (CRP) Sérový amyloid A POŠKOZENÍ TKÁNĚ CYTOKINY C-reaktivní protein (CRP) IL-1, IL-6, TNF, INF Sérový amyloid A játra Fibrinogen alfa1 antitrysin orosomucoid transferin prea.bumin alfa2 makroglobulin ceruloplasmin hemopexin … Syntéza proteinů akutní fáze probíhá v játrech. Signál k zahájení jejich syntézy se z místa poškození přenáší prostřednictvím mediátorů – cytokinů. Nejdůležitější cytokiny akutní fáze jsou: Interleukin 1, Interleukin 6, tumor nekrotizující faktor (TNF alfa i beta) a gama interferon (INF). Nejdůležitějším induktorem syntézy APP v játrech je IL-6. Dnes jsou popsány desítky APP. Liší se od sebe nejen funkcí, ale i dynamikou syntézy a odbourávání a v neposlední řadě i dostupností jejich laboratorního stanovení. C3 složka komplementu Haptoglobin

Co by měl splňovat ideální marker zánětu v terénní praxi? Schopnost detekce zánětu co nejdříve po jeho vzniku Vysoká senzitivita a vysoká specificita k zánětu Rozlišení příčiny (alespoň orientační – bakt. vs virus, plíseň, neinf. příčina) Krátký poločas sérových změn a možnost kvantitativního měření (monitoring zánětu) Jednoduchá a rychlá vyšetřovací metodika, možnost POCT Dostupná cena Co by měl splňovat ideální marker zánětu v terénní praxi? V první řadě by měl být schopen detekovat zánět co nejdříve po jeho vzniku Měl by mít vysokou senzitivitu a specificitu k zánětu, a možnost rozlišit mezi bakteriální a virovou etiologií Měl by mít krátký poločas sérových změn – to znamená rychlý vzestup a rychlý pokles hladin v závislosti na průběhu zánětu Měl by být kvantitativně měřitelný a porovnatelný mezi jednotlivými pracovišti Měl by být měřitelný jednoduše a rychle, nejlépe přímo na místě, kde pacienta ošetřujeme A samozřejmě by měl být cenově dostupný

IL-6, IL-1, TNF, Prokalcitonin CRP nebo FW nebo obojí? změna plazmatické koncentrace % sérový amyloid A CRP 200 Haptoglobin 100 Vraťme se nyní k tomuto předchozímu grafu a podívejme se znovu na současné možnosti vyšetření. Mezi reaktanty s rychlou kinetikou patří CRP a sérový amyloid A. Dnes ale můžeme stanovit i hladiny některých prozánětlivých cytokinů, jako je IL1 a 6 nebo tumor nekrotický faktor alfa, anebo dalšího reaktantu akut. fáze prokalcitoninuu, jejichž kinetika je ještě pružnější, než u CRP a sérového amyloidu. Tyto jsou detekovatelné již za 2-3 hodiny po začátku zánětu, což je o 4-7 hodin časněji než u CRP. Vrací se ale také promptně k normě, takže v běžné praxi nemusí být vůbec zachytitelné. Prokalcitonin má výhodu vysoké senzitivity k bakteriálnímu zánětu. Cena těchto vyšetření je ale bohužel stále vysoká, v současné době jsou asi 10x dražší než CRP, a také jejich laboratorní dostupnost je limitována jen na některá klinická pracoviště, zejm. odd. intenzivní péče. Pro terénní praxi nemají zatím žádný praktický význam. Stále nejlevnější a nejdostupnější metodou v terénní praxi je měření rychlosti sedimentace erytrocytů, její kinetika ale odráží kinetiku hladiny fibrinogenu, která je pomalá. Sedimentace erytrocytů má také nízkou specificitu k zánětu. Jiné proteiny, jako je haptoglobin, alfa1 antitrypsin nebo albumin mají nevýhodu v malém rozdílu mezi normální a patologickou hladinou, která dosahuje jen několikanásobku norm. hodnot a také pomalé reakce. Stanovení sérového amyloidu A, který podává podobné informace jako CRP, není rutinně dostupné a je také asi 3x dražší než CRP. Jako celkem levný a po všech stránkách praktický marker zánětu se pro současnou terénní praxi jeví CRP, zejména při možnosti jeho měření v tzv. POCT režimu. POCT je zkratkou pro Point Of Care Testing, což jsou metody, které lze provést přímo v terénu, na místě ošetření pacienta, jako je ordinace, ale leckdy i domácí prostředí pacienta. C3 Fibrinogen /FW Albumin Transferin dny 7 14 21 Charakteristické změny proteinů akutní fáze po středně silném zánětlivém stimulu Podle Gabay C et al., N.Engl.J.Med 1999

CRP vysoce specifický a senzitivní marker zánětu vysoká negativní prediktivní hodnota výrazný rozdíl mezi normální a patologickou hladinou ( až 100 – 1000 násobný), 90% zdravé populace má CRP < 3mg/l částečná možnost rozlišení mezi virovou a bakteriální etiologií na základě kvantitativního měření signifikantní zvýšení hladiny již za 6 – 8 hodin po začátku zánětlivého procesu, maxima dosahuje za 24-48 hod krátký biologický poločas (5-7 h), rychlý pokles při ústupu zánětu, možnost monitorování průběhu možnost POCT režimu, snadné rychlé stanovení dostupná cena Podívejme se tedy na výhody a možnosti využití stanovení hladiny CRP. CRP je vysoce specifický a senzitivní marker zánětu. Má vysokou negativní prediktivní hodnotu, tzn. že je-li CRP nízké, není přítomen ani žádný zánět závažnějšího rozsahu. U bakteriálních infekcí dosahuje vyšších hodnot, na rozdíl od virových, mykotických a parazitárních infekcí, kdy dochází jen k mírnému vzestupu CRP . Jeho kvantitativní stanovení proto může pomoci při rozlišování mezi bakteriální a virovou etiologií infekčního zánětu. Tato problematika bude ještě blíže probrána. U zdravých jedinců je sérová koncentrace CRP obvykle nižší než 1 mg/l (90% má CRP pod 3 mg/l). Při zánětu se hladiny výrazně zvyšují a mohou dosáhnout 100 – 1000 násobku původní hladiny. CRP má uspokojivě rychlou kinetiku s detekovatelným zvýšením hladiny již za 6-12 hodin po začátku zánětu, dosahuje maxima za 24-48 h a díky krátkému biologickému poločasu, který je 5-7 hodin, jeho hladiny rychle klesají při ústupu zánětu Rozdíl mezi normální a patologickou hladinou je výrazný a může být až 1000 násobný. Vyšetřování CRP je možné v POCT režimu, tj. přímo v místě ošetřování pacienta, bez nutnosti odesílání vzorků do laboratoře Cena CRP je dostupná a s výjimkou stanovení FW je nejlevnější z ostatních metodik vyšetření reaktantů akutní fáze.

virová versus bakteriální infekce CRP mg/l bakteriální infekce 100 CRP > 50 mg/l bakteriální infekce je pravděpodobná bakteriální superinfekce 75 50 CRP <25 mg/l virová infekce je pravděpodobná Rozlišení mezi virovou a bakteriální infekcí Rozlišení mezi virovou a bakteriální etiologií u infekčních stavů na základě hladin CRP je pouze pomocné. Při virové infekci dochází jen k mírnému navýšení hladin CRP, obvykle do 25 mg/l. Bakteriální infekce mívá hodnoty vyšší než 50 mg/l. Čím vyšší je hladina CRP, tím vyšší je pravděpodobnost, že se jedná o bakteriální infekci. Hodnoty nad 100 mg/l mohou svědčit pro těžký zánět ( pneumonie, pyelonefritida, meningitida, sepse). Ovšem v některých případech, kde bakteriální infekce je omezeného rozsahu, mohou hodnoty CRP dosahovat jen mírně zvýšených nebo i normálních hodnot. Např. u akutní neperforované apendicitidy hladina CRP obvykle nepřesáhne hodnotu 20 mg/l, nicméně při klinice suspektních bolestí břicha je již tato hodnota indikací k chirurgickému vyšetření. Negativní CRP na druhou stranu pravděpodobnost rozvinuté appendicitidy vylučuje, ovšem za předpokladu sériového měření. Také např. u hemofilové sinusitidy hladiny CRP dosahují hodnot do 20mg/l, v případě stafylokokového zánětu budou hladiny výrazně vyšší. Na druhou stranu adenovirus nebo některé herpes viry jsou schopny vyvolat takové masivní poškození tkání, že spustí i mohutnou produkci CRP. CRP tedy samo o sobě nemůže nahradit jiná specifická vyšetření jako je mikrobiologické nebo serologické vyšetření. Přesto znalost hladiny CRP může významně napomoci při rozhodování o nasazení antibiotika v terénní praxi. Například je-li CRP u respirační infekce vyšší než 50 mg/l, je velmi pravděpodobná účast bakteriální infekce. Naopak při hladinách nižších než 25 mg/l jde pravděpodobně o virovou etiologii. Ovšem je třeba vždy rozhodovat ve vztahu ke klinickému stavu pacienta, jeho anamnéze a základnímu onemocnění. Například u chronického bronchitika s akutním kašlem může být vzhledem k riziku nutné přistoupit k antibiotické léčbě již při hodnotách nižších než 50mg/l. Naopak u jinak zdravého pacienta s akutním kašlem můžeme při dobrém klinickém stavu a CRP v rozmezí 25-50mg/l vyčkávat bez podání antibiotika, rozhodnout podle klinického stavu a event. dalšího vývoje hladin CRP. 25 virová infekce dny

Monitorování průběhu zánětu neúčinná léčba hladina CRP komplikace 4. den léčby 50 V klinické praxi je důležité vědět, zda-li léčba, kterou jsme nasadili, je efektivní a dostatečně dlouhá. Při řešení těchto otázek může významně napomoci sériové měření hladin CRP. Úspěšná léčba antibiotiky se projeví rychlým poklesem hladin CRP ( tento proces zobrazuje modrá křivka). Dynamický pokles sérové hladiny CRP v průběhu prvních 48 hodin infekčního procesu poměrně přesně odráží správnost iniciální (empirické) antibiotické léčby a v tomto období je již obvykle doprovázen poklesem teploty i celkovým klinickým zlepšením. Nedochází-li k poklesu CRP nebo dokonce je zaznamenán další vzestup hladin spolu s neuspokojivým klinickým stavem pacienta, je to jistě signál ke změně léčby nebo odeslání pacienta k hospitalizaci. ( tento příklad je zobrazen žlutou křivkou) Může také nastat situace- (viz červená křivka) kdy po celkem uspokojivém poklesu hladin CRP a zlepšení klinického stavu dojde k novému nárůstu hladin CRP, což může znamenat komplikaci stavu způsobenou buď nedostatečnou účinností nasazené léčby nebo novým patologickým procesem. Díky kontrolním vyšetřením hladin CRP můžeme také rozhodnout o dostatečné délce antibiotické léčby, zejména nedochází-li před plánovaným ukončením léčby k poklesu hladiny CRP do normy. – viz fialová křivka Počátek syntézy CRP v játrech má 6-12 hod trvající lag fázi. Hladina CRP koreluje s rozsahem zánětu. Vrcholu dosahuje za 24-48 hodin po začátku zánětu. V některých případech, kde bakteriální infekce je omezeného rozsahu, mohou hodnoty CRP dosahovat jen mírně zvýšených nebo i normálních hodnot. Na druhou stranu adenovirus nebo některé herpes viry jsou schopny vyvolat takové masivní poškození tkání, že spustí i mohutnou produkci CRP. Z praktického hlediska je tedy vhodné (až nutné) tzv. párové vyšetření sérové hodnoty CRP: může se totiž stát, že při prvním vyšetření jen krátce od iniciace infekce můžeme překvapivě naměřit jen mírně zvýšené hodnoty. Proto je doporučeno provést vždy druhé (párové) vyšetření CRP za 12–24 hodin od vstupního stanovení. Z pohledu praktického lékaře se vhodnějším jeví interval 24 hodin (opakované vyšetření pacienta v následující den). Při rychle probíhající infekci (sepse) je určitě vhodnější zvolit kratší interval (6–12 hodin). relaps nedostatečná délka léčby 25 nekomplikovaný průběh s dobrou reakcí na léčbu Th dny 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Využití CRP v klinické praxi diagnostika akutního zánětu sériové měření hladin CRP napomáhá dokončení diagnostiky etiologického agens (virus vs baktérie) sledování vývoje zánětu monitorování léčby rozlišení mezi bakteriální a virovou infekcí Závěrem Vyšetřování hladin CRP má v současné době velký klinický význam pro včasnou diagnostiku a sledování zánětlivých, zejména infekčních onemocnění v terénní praxi. Je to rutinně dostupné laboratorní vyšetření, včetně možnosti měření v POCT režimu (tj. vyšetření v místě ošetření pacienta). Jednorázovým měřením můžeme včas, tj. za 6-12 hodin po vzniku zánětu, detekovat přítomnost akutního zánětu a zavést včasná opatření nebo léčbu. Sériové měření – které v terénní praxi provádíme obvykle v intervalech po 24 hodinách – přináší cenné informace o vývoji zánětu, účinnosti léčby a pravděpodobné etiologii v případě infekce.

Praktické informace pro práci s CRP Během prvních 12 hodin zánětu může být CRP normální Důležitá je dynamika hladin CRP Hladina CRP koreluje s tíži zánětu – malý zánět x velký zánět Léčíme pacienta, ne hodnotu CRP

Nízké hladiny CRP Virózy Počínající stádia bakteriálních zánětů Záněty malého rozsahu

středně zvýšené hladiny CRP Lokalizované infekce virové a povrchové bakteriální infekce zpravidla nepřesáhnou hodnotu 40 mg/l Pharyngitis (CRP 35 mg/l – mezník při rozhodování o nasazení antibiotik) Sinusitis (CRP nad 40 mg/l signalizuje možnou inf. Str. pneumonie) Epiglotitis, Laryngotracheitis – dif.dg v iniciálním stádiu U pacientů s cystitidou jsou hodnoty obvykle nižší než 10 mg/l (ne více 30-50 mg/l)

Vysoké hodnoty CRP Hodnoty kolem 100mg/l a vyšší obvykle signalizují závažnou infekci (pyelonefritis, bronchopneumonie, endokarditis, osteomyelitis, meningitis) Pozor - i virová pneumonie může vyvolat hodnoty kolem 100 mg/l (velký rozsah zánětu) Nejvyšší hodnoty kolem 500 -1000 mg/l vyvolávají těžké bakteriální infekce (peritonitis, sepse…)

akutní břicho U akutního břicha(je-li anamnesa kratší než 12 hodin), může být hodnota nízká. Nutné opakovat (v několikahodinových intervalech k potvrzení dynamiky). U mezenteriální lymfadenitidy hodnota obvykle nepřesáhne 10 mg/l U apendicitidy trvající 12 hodin 20-30 mg/l, 12-24 hodin 30-60 mg/l, déle než 24 hodin 100-150 mg/l, u gangrenosní formy 150-250 mg/l i více U peritonitidy – stovkové hodnoty

AI záněty CRP se výrazně nezvyšuje u: SLE, Sjogrenova syndromu, Dermatomyositidy, Sklerodermie, Morbus Bechtěrev, někdy ani u pokročilé RA Temporální arteritis a polymyalgie (tam je ale vysoké FW!) Ulcerosní colitis, M. Crohn záleží však na stupni a rozsahu zánětu

pozor na maligní myelom zde je CRP normální ale FW je výrazně zvýšené (stovkové hodnoty)

Ostatní Výhodný marker v geriatrii, Význam u neutropenických pacientů Pooperační stavy (riziko sepse)

Praktické provádění měření CRP v ordinaci

Fotka – typ přístroje

Nejčastější využití měření CRP v mé ordinaci Pacient s respirační infekcí – virová či bakteriální?, pneumonie? Pacient s IMC a bolestmi v zádech, febrilní – cystitis nebo pyelonefritis? Febrilní pacient při nejasné příčině Pacient s akutní bolestí břicha Monitorování efektu ATB léčby

Indikace, které pojišťovny nehradí CRP jako screeningové vyšetření (předoperační, preventivní vyšetření) Monitorování aktivity chronického zánětlivého onemocnění

Indikace, které pojišťovny hradí Diagnostické vyšetření k odlišení bakteriální a virové příčiny infekce – tj. k rozhodnutí o nasazení atb Případná kontrola do 48 hodin po zahájení antibiotické terapie. Povolená frekvence u jednoho pacienta 6x za 1 čtvrtletí

Finanční aspekty

Náklady Náklady na zakoupení přístroje k měření CRP jsou přibližně 30 000,- Kč Náklady na materiál na jedno vyšetření asi 64 Kč

Proplácení výkonu pojišťovnami Od podzimu 2006 lze nasmlouvat výkon 02230 -Stanovení C - reaktivního proteinu i pro všeobecné praktické lékaře Hodnota kódu = 100 bodů

Co je třeba dodat k žádosti o nasmlouvání kódu 02230 Potvrzení o koupi přístroje. Potvrzení o účasti na úvodním certifikovaném školení pořádaném na odborném pracovišti Písemný závazek o: respektování doporučení odborných společností o provádění laboratorních vyšetření zajištění vnitřní kontroly včetně řádně vedeného záznamu o ní (externí kontrola kvality) dodržení indikací pro provedení výkonu rozhodnutí o nasazení antibiotické terapie v situaci diferenciální diagnostiky bakteriálního a virového infektu případná kontrola vyšetření do 48 hodin po zahájení antibiotické terapie souhlasu se započtením výkonu do regulované indukované péče

Kasuistiky

2 KASUISTIKY Případ 1: žena 26, 2 dny se necítí dobře, dráždivý suchý kašel, bolest vpředu na hrudi při dýchání a kašli, T 39,2, na plicích vpředu zostřené dýchání s obč. vrzůtky, bez spasticity, bez zn. zánětl. kongesce Případ 2: muž 22, 3 dny dráždivý suchý kašel, tlak a tíseň vpravo na hrudi, T 39,1, poslechově bpn,

Kasuistika 1 – žena 26 let Asi 2 dny se necítí dobře, od předešlého večera dráždivý kašel, bolest vpředu na hrudi při dýchání a kašli, zatím bez expektorace Obj.: T 39,2, na plicích vpředu zostřené dýchání s obč. vrzůtky, bez spasticity, bez zn. zánětl. kongesce, hrdlo čisté, katarální sliznice

Kasuistika 1 – pokračování /1 Pacientka líčí velkou únavu, slabost a bolesti hlavy, působí až schváceným dojmem, proto doporučuji vyšetření CRP CRP 18 mg/l Dg. – Akutní katar HCD s akut. bronchitidou v.s. virové etiologie Doporučení – PN, symptomatická léčba, tekutiny, odpočinek, kontrola při zhoršení

Možný průběh křivky hladin CRP u tohoto případu 50 30 18 10 2dny 3dny 24h 4dny …7dnů 12h

Kasuistika 2 muž 22, 3 dny dráždivý suchý kašel, tlak a tíseň vpravo na hrudi, únava T 39,1, poslechově bpn, CRP 110 mg/l RTG S+P: bronchopneumonické ložisko bazálně vpravo

Kasuistika 2 – pokr. Léčba: potencovaný aminoglykosid 1g po 12 hod Kontrola za 2 dny: teplota kolem 38, kašel s expektorací, bez dušnosti, tlak na hrudi ustoupil obj. dýchání sklípkové, vpravo dorsobazálně ojed. chrůpky CRP 60 mg/l

Kasuistika 2 – pokr. Kontrola za 10 dnů: Bez teplot, bez kašle , cítí se dobře obj. dýchání sklípkové, čisté CRP 9 mg/l Kontrol. RTG S+P bpn

Možný průběh křivky hladin CRP u tohoto případu atb 100 50 30 10 1 den 2dny 5dnů 10 dnů …7dnů 12h

Kazuistika 3 žena 26 let 2.10.2008 přichází s nachlazením, bolestí v hrdle při polykání od předchozího večera (asi 12 hod), bez zvýšené teploty, celková únava tonsily hypertrofické, v kryptách na obou tonsilách vidět po jednom žlutavém čepu, vlevo před kývačem jedna větší palp. citl. LU prac.dg. Akut. katar HCD,chronická tonsilitis, dif. dg. akut. exacerbace otázka: nasadit antibiotikum? CRP 18 mg/l

Možný průběh křivky hladin CRP u tohoto případu 50 atb 30 10 2dny 3dny 24h 4dny …7dnů 12h

Přínos hodnocení CRP Diagnostický nástroj v nejistých případech Omezení zbytečného cestování pacienta za vyšetřením (RTG, statim laboratoř, laboratorní odběry, kontrola k výsledku) Úspora času lékaře- diagnostika při jedné návštěvě pacienta Pomoc při rozhodování o nasazení ATB Monitoring účinnosti antibiotické léčby Umožnění lepší kontroly pacienta v případě, že hospitalizace není bezpodmínečně nutná

Děkuji za pozornost www.euni.cz