OBEZITA (= zvýšené riziko nemocí a předčasného úmrtí) Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2.Lékařská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie

Obezita – nadbytečné hromadění tukových zásob v těle způsobené poruchou homeostáze energetického metabolismu; zvýšený počet adipocytů vede k zvýšené sekreci prozánět- livých adipokinů mírný chronický zánět „meta-inflammation“ Obézní jedinci mají riziko předčasného úmrtí vyšší o 50 – 100% než jedinci s normální hmotností (BMI = 20 – 22 kg/m2 resp. 18,5 – - 24,9 kg/m2) Odhaduje se, že v celé světové populaci trpí obezitou až 1 miliarda lidí Více než 60 různých chorob může být sdruženo s obezitou Asi 10 – 25 % obézních jedinců však netrpí žádnou klinicky zjevnou chorobou (nemají obvykle insulinovou rezistenci)

Epidemie výskytu obezity USA

KOMPLIKACE (ONEMOCNĚNÍ) sdružená s OBEZITOU

Klasifikace obezity Zdravotní riziko Podváha < 18,5 Normální hmotnost 18,5 – 24,9 Nadváha 25 – 29,9 Zvýšené Obezita 30 Třída I 30 – 34,9 Vysoké Třída II 35 – 39,9 Velmi vysoké Třída III ≥ 40 Extrémně vysoké BMI (kg/m2)

Vznik obezity (nadváhy) souvisí s výskytem metabolického syndromu

Obezita – nevyvážený příjem a výdej energie Zásobní TUK

Obezita a Metabolický syndrom (Porucha homeostáze energetického metabolismu)

V průběhu evoluce prehistorický člověk při spotřebě energie pro shánění potravy, nutné pro udržování všech životních funkcí, včetně rozmnožování a udržování potomstva, se nelišil od ostatních živočichů. To znamená, že období půstu a někdy i velmi dlouhého hladovění přežívali jen ti jedinci, kteří se dovedli adaptovat: * jednak na značnou restrikci energetického metabolismu (v době hladovění), * jednak na vytvoření dostatečných energetických zásob (v době „hojnosti“).

energie pro životní pochody Při tvorbě pořádku (snižování entropie) musí buňky v živém organismu provádět nikdy nekončící proud chemických reakcí Metabolizace živin (glukosa, mastné kys.) (ketolátky, glykogenní aminokyseliny) (energie chemických vazeb oxidační fosforylace) ATP (centrální přenašeč energie) energie pro životní pochody Potrava (zdroj energie) se však nepřijímá neustále (Nutno proto tvořit zásoby chemické energie) glykogen tuk (triacylglyceroly)

Dnešní člověk v prosperujících zemích není ve způsobu svého života tak fyzicky aktivní a hlavně má snadný přístup k potravě, která je pro něho nejen potřebou ale i potěšením; také jeho jídelníček je nabitý kaloricky vydatnými složkami. Jednoduše řečeno jeho energetický příjem neodpovídá energetickému výdeji jeho energetické tukové zásoby se postupně a neúměrně zvyšují a neužitečný přebytek metabolické energie začíná škodit

jako genetický základ metabolického syndromu Adaptace na restrikci energetického metabolismu a na tvorbu zásob především ve formě tuku se zakotvila do lidského genomu jako genetický základ metabolického syndromu

Energetický metabolismus a tvorba tepla Tvorba energie spojená s oxidací živin má dvě hlavní složky (a jednu navíc): produkce ATP tvorba tepla (zvýšení tělesné teploty = termogeneze) vznik reaktivních forem kyslíku (ROS) Odehrává se na vnitřní mitochondriální membráně v procesu buněčné respirace.

(reaktivní formy kyslíku) ENERGIE CHEMICKÝCH VAZEB glykolýza b-oxidace Krebs-cyklus 10 NADH+ 2 FADH2 TEPLO Transport elektronů-10 párů Vnitřní mitochondriální membrána e- ROS (reaktivní formy kyslíku) H2O ATP (přenašeč metabolické energie) 1/2O2+2H+

Organismus zvyklý dříve spíše na chronické hladovění nebo na vyváženost příjmu a výdeje se nyní dostává do chronického přejídání a nadbytečná metabolická energie začíná škodit Člověk je dobře vybaven na překonání nedostatečného příjmu potravin, ale je takřka bezbranný proti nadměrnému a neužitečnému příjmu. Klinicky se to projevuje jako metabolický syndrom.

„METABOLICKÝ SYNDROM“ je možno považovat za reakci organismu (přizpůsobeného geneticky na šetření metabolické energie v době nedostatku a na její uchovávání v době hojnosti) na chronicky nadbytečný přívod živin bez odpovídajícího výdeje energie Nadbytečná metabolická energie, která nemůže být využita pro fyziologické pochody v organismu se vybíjí reakcemi poškozujícími buňky a tkáně Přispívá k rozvoji civilizačních chorob

DIAGNOSTIKA METABOLICKÉHO SYNDROMU dle AT III (stačí 3 z 5) Abdominální obezita (obvod pasu v cm): muži ≥ 102 (dle etnické populace) ženy ≥ 88 Hypertenze (mmHg): ≥ 130/85 Zvýšení triacylglycerolů (mmol/l): ≥ 1,70 Snížení HDL-cholesterolu (mmol/l): muži ≤ 1,04 ženy ≤ 1,30 Hyperglykemie (na lačno) (mmol/l): ≥ 6,1 (5,6)

Chronický nadbytek metabolické energie Insulinorezistence (omezuje vstup glukosy do buňky, která je nasycena) Hyperglykemie (glukotoxicita) Nadbytečné ukládání tuku (abdominální obezita) Zvýšení cirkulujících mastných kyselin (lipotoxicita) OXIDAČNÍ STRES

Obezita navozuje mírný chronický zánět v tukové tkáni rozvoj insulinové rezistence diabetes typu 2 (dyslipidemie, hypertenze kardiovaskulární choroby,...)

SIGNALIZACE INSULINU INSULIN Transport glukosy GLUT 4 Exprese genů Insulin-receptor PIP2 PIP3 PI3K P SHC-GRB2-SOS vesikula IRS-1_Crk translokace Nck_Fyn GTP Ras PPP IRS-1,2 PDK internalizace Raf PPtasa 1 CRB10 Raf Rac PKC degradace receptoru MEK AKT ERKs JNK GLYKOGEN- SYNTHASA mTOR BAD p70S6K elf4EBP GSK3 BAD EEF2K EEF2 14-3-3 cJun c-Fos Elk elf4 SYNTÉZA MASTNÝCH KYSELIN EXPRESE GENŮ TRANSLACE Exprese genů ANTIAPOPTÓZA

TRANSPORT GLUKOSY omezen hyperglykemie Insulinový signál Shc-Grb2-Sos1 IRS PI3K GLUT4 insulinorezistence Ras Raf MEK ERK cMyc ELK-1 DNA PROLIFERACE ANTIAPOPTÓZA ZÁNĚT, IMUNITA TRANSPORT GLUKOSY omezen

změněný transport iontů Kosterní svalstvo, játra, REZISTENCE na INSULIN účinek na: Hladkou svalovinu cév změněný transport iontů membránou zvýšení cytosolového Ca++ zvýšení vaskulární reaktivity Kosterní svalstvo, játra, tukovou tkáň hyperinsulinemie Aktivace Retence Na+ Hypertrofie sympatiku hladké svaloviny HYPERTENZE

Klíčové mechanismy patogeneze adipozity • Adipocyte hypertrophy and visceral adiposity may contribute to metabolic diseases, such as Type 2 diabetes mellitus, hypertension and dyslipidemia. The pathogenic potential of adipose tissue is dependent upon genetic and environment factors. Impaired adipogenesis during positive caloric balance may lead to adipocyte hypertrophy, which contributes to metabolic disease, especially if it occurs in the visceral region. The pathogenic potential of adipose tissue is not only dependent upon how the fat is stored (hypertrophy versus hyperplasia), but also where the fat is stored (visceral versus subcutaneous distribution). Adipose tissue has important endocrine and immune activities whose disruption may lead to metabolic disease. The net release of free fatty acids is a potential adverse consequence of pathogenic adipose tissue, which may contribute to metabolic disease. The pathogenic potential of adipose tissue is best viewed as a partnership with the inherited or acquired limitations in ‘cross-talk’ and/or impairments of other body organs. (BAYS, AH, 2008)

Hodnota zvýšeného rizika infarktu myokardu při výskytu metabolického syndromu a jeho komponent Risk factor OR (95% CI) Metabolic syndrome (WHO definition) 2.69 (2.45–2.95) Metabolic syndrome (IDF definition) 2.20 (2.03-2.38) Diabetes 2.72 (2.53–2.92) Hypertension 2.60 (2.46–2.76) Abdominal obesity (WHO definition) 1.64 (1.55–1.74) Abdominal obesity (IDF definition) 1.32 (1.25–1.39) Low HDL 1.30 (1.22–1.37)  Mente A et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:2390–2398.

TREND NADVÁHY u DĚTÍ a MLÁDEŽE

Hormonální dysregulace Obezogeny Místo účinku (látky přispívající ke vzniku obezity) Hormonální dysregulace Energetická regulace Signalizace Polutanty: Tributiltin, trifenyltin PPARg, RXR CYP19 Peptidové hormony Glukokortikoid. receptor (11b-HSD) Ftaláty Bisfenol A PPARg, PPARa PPARg Estr.receptor Estr.recep. (?) Perfluoroalkyly Polybromdife-nylethery Hypoth-Hypofy- Thyreidea Dithiokarbamát Alkylfenoly Neuroendokr. Glukokort.recep Potravinové addukty Fytoestrogeny Estr.recep. AR? Peptid.horm. ? Glycyrrhetinová kyselina SKUPINA Senzor

Mikrovaskul. postižení Patobiochemické mechanismy viscerální obezity Přísun energie Výdej energie + - Viscerální adipozita Zátěž lipidy Insulin- -rezistence Plasma lipidy Zánětl. reakce Snížení HDL Zvýšení TG Hypertenze b-buňky diabetes Srdeční dysfunkce Ateroskleróza Glukotoxicita Mikrovaskul. postižení Infarkt myokardu Srdeční selhání

Metabolická zátěž Tuk.tkáň Střevo Játra

Odpověď akutní fáze (CRP; fibrinogen; SAA) JÁTRA PPAR a Odpověď akutní fáze (CRP; fibrinogen; SAA) PPARala inhibice + inhibice TNFa; IL-1; IL-6 Prozánětlivé cytokiny CÉVA

PPARa céva Regulace exprese genů Lipolytické produkty VLDL HDL ApoAV ApoCII LPL LPL VLDL Angptl 4 HDL ApoC I; ApoCIII Angptl 4 céva

FIG. 1. Schematic depiction of the known and potential pathways through which TBT might act to modulate adipocyte differentiation and obesity Grun, F. et al. Endocrinology 2006;147:s50-s55 Copyright ©2006 The Endocrine Society

Signální interakce při regulaci příjmu potravy Entero- endokriní buňky MOZEK hypothalamus mozkový kmen Signální interakce při regulaci příjmu potravy Tuková tkáň Entero- endokriní buňky Pankreas GIT

Bioaktivní molekuly tukové tkáně ADIPOKINY – CHEMOKINY – MASTNÉ KYSELINY Mají lokální i systémový účinek koordinují a regulují: * energetický metabolismus * senzitivitu insulinu * zánětlivou reakci * odpověď vaskulárního systému Porucha koordinace: jako snížení adiponektinu a zvýšení TNFa, interleukinu 6, inhibitoru, plasmi- nogenového aktivátoru 1 a mastných kyselin se podílí na rozvoji metabolického syndromu

Další molekuly A-FABP (adipocytový specifický protein vázající mastné kyseliny) převažující cytoplasmatický protein (a) zralých adipocytů * regulátor systémové insulinové senzitivity * zprostředkuje eflux mastných kyselin (b) makrofágů * moduluje produkci cytokinů na zánětlivou reakci * navozuje akumulaci cholesterol-esterů v makrovázích Hladina A-FABP se zvyšuje při rozvoji metabolického syndromu (cirkulující biomarker adipozity)

PI-3-kinasa MAP-kinasa Prenylace Ras a Rho Kompenzační hyperinsulinemie Insulinový receptor Hyperglykemie via Shc GLUT4 PI-3-kinasa MAP-kinasa Prenylace Ras a Rho Insulino- rezistence Prenylované Ras, Rho Metabolické účinky produkce eNOS Diferenciace buněk hladké svaloviny cév Jiné Růstové faktory Účinky v jádře Proliferace

Vznik DIABETES MELITUS typ 2 Insulinorezistence DIABETES typ 2 Dysfunkce b-buněk Obezita, neaktivita, gestační diabetes, hypertenze, dyslipidemie, familiární výskyt Metabolický syndrom

Aktivace přirozené imunity Nadměrný příjem kalorií Nárůst tukové tkáně IR Diabetes Typ 2 (B) Nadměrný příjem kalorií Nárůst tukové tkáně Pokles adiponektinu IR Diabetes Typ 2 Chronický zánět IR=insulinorezistence

DIABETES typ 2 Svaly JÁTRA zvýšená tvorba glukosy Receptorový- postreceptorový defekt Svaly Insulin- -rezistence glukosa JÁTRA zvýšená tvorba glukosy TUKOVÁ TKÁŇ FFA, TNFa, adiponektin, leptin, rezistin Pankreas porucha sekrece insulinu

Genetická predispozice k diabetu typu 2 FTO IRSL, PPARG CDKAL3, CDKN2A, CDKN2B MINK1B,KF7L2 KCNJ11 Insulinová rezistence non-obezitní Redukce počtu b-buněk Redukce funkce b-buněk OBEZITA Redukce sekrece insulinu Rezistence na insulin Predispozice k diabetu typu 2

Hyperglykemie Srdce Cévy Aktivace PKC-b,d Thiazolidindiony (Metformin) diacylglycerol Ateroskleróza Srdce Cévy Aktivace PKC-b,d Exprese genů NAD(P)H oxidas eNOS ET-1 VEGF PAI-1 TGFb kolagen fibronektin NF-kB ROS fibrinolýza Průtok krve Permeabilita Okluze Okluze Prozánět. Mnohočetné změny Angiogeneze cév kapilár geny účinky

Nefropatie Angiopatie Mechanismus toxického účinku hyperglykemie Krev: hyperglykemie cytoplasma Přebytek glukosy Glykace proteinů Alternativní dráhy mitochondrie glyceraldehyd-3-fosfát (GlyAld-3-P - dehydrogenasa) ↑ROS BLOK GLYKOLÝZY polyol AGE PKC hexosamin NFkB Neuropatie Oftalmopatie Nefropatie Angiopatie Mechanismus toxického účinku hyperglykemie

Obezita a Dyslipidemie

Játra Vznik aterogenních lipidů Tuková tkáň tukové buňky Insulin mastné kyseliny Ledvina Insulinová rezistence ApoA-I Insulin VLDL ChE CETP TG HDL lipotoxicita glukotoxicita aterogeneze hypertenze TG ApoB VLDL ChE CETP TG malé denzní LDL LDL ds LDL Kardiovaskulární choroby Lipoproteinová nebo hepatální lipáza

KARDIOMETABOLICKÉ RIZIKOVÉ FAKTORY Abnormální lipidy Nadváha Obezita Genetika Věk Insulinová rezistence Dysfunkce endothelu, Snížení NO Kardiometabolické riziko Kouření Fyzická inaktivita Pohlaví Rodina Zánět Hypertenze Hyperkoagulace

Homeostáza energetického metabolismu (Regulace příjmu a výdeje metabolické energie)

Regulace příjmu potravy Pocit sytosti Konec jídla Začátek jídla Pocit hladu

Metabolické dráhy energetické homeostázy Signály „jíst“ nebo „nejíst“ přicházejí do hypothalamu z

MECHANISMUS REGULACE ENERGETICKÉHO METABOLISMU Aferentní signály Centrální signály eferentní Stimulátor Inhibitor NPY Orexin A a-MSH CART AGPR Dysmorfin CRH/UCN NE Galanin Endokanab. GLP-1 S-HT Externí faktory Dostupnost potravy Chuť k jídlu Autonomní nervový systém Energet. rovnováha Zásoby tukové Výdej energie (modif. dle Aronne LJ, 2007)

Schéma homeostázy energetického metabolismu Hypothalamus Faktory orexogenní orexin A,B; NPY; galanin Faktory anorexogenní a-MSH; CRH; neurotensin Příjem potravy (druh, množství) Stav nutrice Pohybová aktivita Růst, vývoj Tuková tkáň Střevo CCK; glukagon; ghrelin bombesin; somatostatin amylin Leptin; resistin adiponektin; TNFa adipsin

Entero-endokrinní buňky HYPOTALAMUS PANKREAS Entero-endokrinní buňky Mozkový kmen Tuková tkáň GIT

Centrální regulace příjmu potravy

Interakce regulátorů příjmu potravy Třetí komora Endokanabinoidyy Hypothalamus Cirkulace

Faktory a signalizace při příjmu potravy Mozek Gastrointestin. Příjem potravy Tuková tkáň Nadledvinky

weight that we try to defend, and we try to defend that body weight by secreting hormones from fat tissue to alert the brain as to how much fat is available.

Chronický nadbytek příjmu energie Zvýšení tělesné hmotnosti Zvýšená aktivita sympatiku Zvýšení tukové hmoty Zvýšení ne-tukové hmoty Zvýšené vylučování FFA Zvýšený výdej energie Nově stabilizovaná tělesná hmotnost (Nová energetická rovnováha)

Prevence - Terapie obezity Potlačit návyk k přejídání, mít potěšení z fyzické aktivity, vyhýbat se škodlivinám (obezitogenům) * Dieta (snížení kalorií, omezení tuků, používat rostl.oleje, v-3, ryby, vláknina) Životní styl (nekouřit, fyzická aktivita, zdravé prostředí) (Léky) statiny, fibráty, thiazolidindiony, selektivní sekvestranty, metformin, akarbóza anorektika (orlistat, sibutramin, rimonabant, topiramate, lorcaserin, phentermine/diethylpropion) (?) (Chirurgie: bandáž žaludku u morbidní obezity)

Změna životního stylu - CÍLE Snížení tělesné hmotnosti: 7 – 10% v 1. roce pokračovat dále až BMI < 25 kg/m2 Objem pasu: < 102 cm (u mužů), < 89 cm (u žen) Fyzická aktivita: mírná zátěž 5 – 7 denně v týdnu Dieta: snížený příjem nasycených tuků (< 7% celk.kalorií) trans-tuky, cholesterol: < 200 mg/den celk. tuk: 25 -35 % celk.kalorií (většina nenasycený); jednoduché sacharidy omezit Farmakoterapie jen při zvýšeném riziku (do 10ti let) aterosklerotické kardiovaskulární choroby

KOMBINOVANÁ TERAPIE OBEZITY Dr. Apovian: What are the challenges that remain? Leptin is a big one. We know that leptin and the homeostatic mechanism are fighting patients when they lose weight. Your body's homeostatic mechanism is filled with multiple pathways going from the gut, and fat tissue from the pancreas and other organs is going to feed back to the brain to regain that body weight. KOMBINOVANÁ TERAPIE OBEZITY

Kombinovaná léková terapie obezity

Děkuji za pozornost - a měli radost ze života a přeji Vám, abyste - jedli s chutí (s potěšením), ale zdravě - nepříbývali přitom nezdravě na váze - a měli radost ze života