Jištění kvality technologických procesů Verze 2011 13. Sterilní výroba a Sterilizační procesy Jištění kvality technologických procesů

Obsah sterilní výroba sterilizace základy procesu druhy použití Verze 2011 Obsah sterilní výroba sterilizace základy procesu druhy použití

Sterilní výroba a sterilizační procesy Verze 2011 Sterilní výroba a sterilizační procesy Např. a zejména : Výroba injekcí; sterilních mastí a krémů; infuzních roztoků Vyr 32 dopl.: Výroba sterilních léčivých přípravků VYR_32_Doplnek_1_Sterilní výroba_1.pdf Sterilizační procesy se uplatňují především u výrob sterilních

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2011 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Výrobní činnost lze rozdělit do dvou skupin: za prvé na ty, kde produkt je terminálně sterilizován (v konečných obalech) za druhé na ty, které jsou prováděny za aseptických podmínek v některých nebo ve všech stupních výroby.

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2011 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Příklady činností pro přípravky sterilizované v konečných obalech ve vztahu k třídě čistoty A plnění přípravků s vysokým rizikem kontaminace C příprava roztoků s vysokým rizikem kontaminace, plnění přípravků D příprava roztoků a komponent pro následné plnění Příklady činností pro aseptické operace ve vztahu k třídě čistoty A aseptická příprava a plnění C příprava roztoků následně filtrovaných D manipulace s komponenty po jejich umytí

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2011 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Výrobky sterilizované v konečných obalech 28. Příprava komponent a většiny přípravků má probíhat alespoň v ovzduší třídy D, aby se snížilo riziko částicové a mikrobiální kontaminace, přiměřené pro následnou filtraci a sterilizaci. U přípravků, kde je vysoké riziko mikrobiální kontaminace, např. léčivý přípravek aktivně podporuje růst mikroorganismů nebo je uchováván po dlouhou dobu před sterilizací, případně léčivý přípravek není připravován v uzavřeném výrobním zařízení, má příprava probíhat v prostředí třídy C. 29. Plnění léčivých přípravků terminálně sterilizovaných má probíhat alespoň v prostředí třídy C. 30. U přípravků, kde je vysoké riziko kontaminace z prostředí, např. plnění probíhá velmi pomalu, nebo primární obaly mají široká hrdla, případně dochází k působení okolního prostředí při plnění po dobu delší než je několik vteřin, má být plnění prováděno v prostředí třídy A s pozadím prostředí alespoň třídy C. Příprava a plnění mastí, krémů, suspenzí a emulzí mají být zpravidla prováděny v prostředí třídy C s následnou terminální sterilizací.

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2011 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Aseptická příprava 31. S komponentami po jejich umytí má být manipulováno alespoň ve třídě D. S výchozími sterilními surovinami a materiály, nebudou-li následně sterilizovány nebo filtrovány filtrem zachycujícím mikroorganismy, má být zacházeno v prostředí třídy A s pozadím odpovídajícím třídě B. 32. Příprava roztoků, které mají být později sterilizovány filtrací se má provádět v prostředí třídy C; pokud se nebudou filtrovat, má se pracovat v prostředí třídy A s pozadím třídy B. 33. Manipulace s asepticky připravovanými produkty a jejich rozplňování se má prováděn v prostředí třídy A s pozadím třídy B. 34. Transport částečně uzavřených primárních obalů s produktem před jejich úplným zazátkováním, které jsou používány např. při lyofilizaci, má být prováděn v prostředí třídy A s pozadím třídy B nebo v uzavřených transportních obalech v prostředí třídy B. 35. Příprava a rozplňování sterilních mastí, krémů, suspenzí a emulzí má probíhat v prostředí třídy A s pozadím třídy B, pokud je při přípravě produkt vystaven vlivu vnějšího prostředí a později se již sterilně nefiltruje.

Verze 2011 Sterilizační procesy Sterilizační procesy slouží k odstraňování – zabíjení - mikroorganismů Patří ke kritickým krokům výroby sterilních produktů. Každý sterilizační proces musí být validován a vhodně monitorován Záznam o sterilizaci musí být součástí dokumentace sterilních produktů

Verze 2011 Sterilizační procesy Proces kterým se odstraňují všechny mikroorganismy : bakterie, viry , houby atd. Dosažení sterilizační úrovně ( SAL - Sterility Assurance Level ): z populace 106 přežije méně než 1 mikroorganismus

Sterilizace Sterilizace vlhkým teplem Sterilizace suchým teplem Verze 2011 Sterilizace Sterilizace vlhkým teplem Sterilizace suchým teplem Sterilizace zářením Sterilizace chemická Sterilizace filtrací

Verze 2011 Sterilizace Snižování resp. usmrcování MO ( mikroorganismů ) lze formálně popsat pomocí kinetiky reakcí prvního řádu dC/ dt = k C C koncentrace MO v čase C0 koncentrace MO na počátku sterilizace (biozátěž - bioburden) t čas k - rychlostní konstanta hynutí MO t0 - smrtící účinek ( čas ) t0 = D * log C0 / C D – Decimal Reduction Time - čas zahřívání nebo působení sterilizačního prostředí potřebný na to, aby se obsah MO snížil při dané teplotě o jeden řád

Verze 2011 Sterilizace D - je specifické podle druhu MO. Údaje jsou vztahovány k teplotě standardní 121°C. BI biologický indikátor – používá se rezistentní např. nejčastěji Bacilus stearothermophillus nebo Bacilus coagulans s D od 0,1 – 2 minuty Předpokládá se usmrcení všech BI v testu - do systému se vkládá např. až 10 BI – prokazuje se redukce MO nejméně o 6 řádů

Verze 2011 Faktor F – vztažný čas Sterilizační účinnost může být hodnocena na základě teploty a času nebo na základě výpočtu „F“ hodnot : F = i 10 (Ti-Tstd)/Z . Dti Ti ~ okamžitá hodnota teploty Tstd ~ standardní teplota pro daný typ sterilizace ti ~ časový interval Z ~ změna teploty, která způsobí změnu hodnoty D o 1 řád a) sterilizace sytou parou: Fo=i 10 (Ti-121)/10 . ti b) sterilizace suchým teplem: FH=i 10 (Ti-160)/20 . ti c) depyrogenizace suchým teplem:FD=i 10 (Ti-250)/46,4. ti

Sterilizace vlhkým teplem Verze 2011 Sterilizace vlhkým teplem Sterilizace teplem ( uveden pouze příklad ): Vlhké teplo :např. vaření ve vodě 100°C 30 minut opakované 3x po 24 hodinách Zahřívání ve vodní páře pod tlakem : 150 kPa 110°C, 40 minut 170 kPa 115°C, 30 minut 200 kPa 120°C, 20 minut

Sterilizace vlhkým teplem Verze 2011 Sterilizace vlhkým teplem VYR-34_Procesy sterilizace teplem.pdf Parní sterilizace ( teplota 121°C , 15 – 20 minut – nepřežití MO v materiálech nebo na povrchu objektů ) Sterilizováním ve farmaceutické praxi se rozumí snížení počtu mikroorganismů o 3 až 6 řádů. Celý sterilizační cyklus se dělí na vyhřívací fázi, dobu sterilizace a chladicí fázi. Doba sterilizace začíná, když nejstudenější místo náplně dosáhne požadované sterilizační teploty (platí pro cyklus, který je kontrolován a řízen na základě teploty a času).

Sterilizace vlhkým teplem Verze 2011 Sterilizace vlhkým teplem Pára Proudící pára ( teplota závisí na tlaku vzduchu ). Směs páry a vzduchu ( tlak je součet tlaku páry a vzduchu ) Nasycená pára – v kontaktu s vodou v určitém prostoru – (tlak je závislý na teplotě) Nenasycená pára – vyplňuje prostor, který by vyplnilo více páry Přehřátá pára není ve styku s vodní fází (tlak je závislý na teplotě a objemu) Mokrá pára vzniká při ochlazení nasycené páry

Poznámky ke sterilizaci Parou dle Vyr 34 Verze 2011 Poznámky ke sterilizaci Parou dle Vyr 34 Ke kontrole procesu je třeba sledovat jak teplotu tak tlak. Sytá pára teplota tlak .xlsx

Sterilizace suchým teplem Verze 2011 Sterilizace suchým teplem Přenos tepla vzduchem. Při procesu chybí hydratace a hydrolýza molekul. Proces probíhá denaturací molekul v buňce. Nutno dodat více tepla ve srovnání s vlhkou sterilizací. Popis sterilizace lze popsat analogicky s vlhkou sterilizací

Sterilizace suchým teplem Verze 2011 Sterilizace suchým teplem Teplota se zpravidla volí 160°C po dobu 120 minut Indikátory s MO Bacillus subtilis Proces je řízen podle charakteru vsádky (např.poréznost), podle geometrie, způsobu přenosu tepla

Sterilizace suchým teplem Verze 2011 Sterilizace suchým teplem Záznamy teplot v nejstudenějším místě Sterilizaci předchází vyhřátí celého prostoru Zpravidla nucený oběh filtrovaného vzduchu v komoře Při chlazení nutno použít sterilní vzduch, plyn

Sterilizace zářením Používá se γ záření nebo β záření Verze 2011 Sterilizace zářením Používá se γ záření nebo β záření Dochází k denaturaci nebo ničení molekul (rozklad vody na peroxidy , které ničí buňku) Sterilizace je prováděna v suchém stavu materiálu Doba ozařování je specifická síle zdroje Použití pro materiály, které nesnáší tepelnou sterilizaci Nutno prokázat, že při sterilizaci nedochází k škodlivým účinkům na materiál

Verze 2011 Chemická sterilizace Při sterilizaci dochází k chemické reakci nukleofilů nebo radikálů s molekulami v buňkách. Tím dochází k denaturaci molekul. Ethylenoxid, peroxid vodíku, kyselina peroctová, oxid chloričitý, formaldehyd K indikaci se používá Bacilus subtilis nebo stearothermophilus

Chemická sterilizace Používá se u specifických případů Verze 2011 Chemická sterilizace Používá se u specifických případů Nesmí docházet ke škodlivým účinkům na produkt Zabezpečení dostatečného kontaktu media s předměty, povrchy Průběžné kontroly monitoring teploty, tlaku, vlhkost

Verze 2011 Sterilizace filtrací Bakteriální filtrace (zpravidla papírové svinuté – svíčkové filtry s velikostí „otvorů“ 0,2 μm ) může být metodou sterilizační, ale i pouze aseptickým postupem pokud se produkt plní do sterilních nádob , které se sterilně uzavírají.

Verze 2011 Uvažuj V rámci výběrové soutěže o výstavbu nového provozu výroby injekcí byly předloženy tři projekční návrhy . Klíčovou otázkou k rozhodnutí, které řešení vybrat byla technologie plnění ampulí z pohledu čistých prostor a otázka nákladová. 1.řešení Plnění ve třídě A, okolí třída B. Vstup personálu a materiálu přes jednoduchou smyčku z třídy D. 2. řešení Plnění ve třídě A, okolí třída B. Vstup personálu a materiálu přes dvojitou smyčku z třídy C. 3.řešení Plnění v isolátoru. Okolí třída C . Vstup personálu a materiálu z okolí přes jednoduchou smyčku. Náklady jsou porovnatelné. Opravte a diskutujte jednotlivá řešení a navrhněte to, které považujete za nejlepší.