Cytopatologie štítné žlázy a histopatologické koreláty doc. MUDr J. Dušková, CSc, FIAC Ústav patologie 1.LF UK a VFN a Katedra patologie IPVZ, Praha

Štítná žláza - glandula thyreoidea historie I. Čína (2. tis. př.n.l.) popsána struma (Charvát 1935) Vitruvius (16.n.l.) struma v alpském regionu Warton (1656) v díle Adenographia uveden název glandula thyreoidea Luschka (1860) mech. ochrana ostatních laryngeálních struktur Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Štítná žláza - glandula thyreoidea historie II. Basedow (1840) popis hypertyreózy Köstl (1855 - Wien): Der endemische Kretinismus als Gegenstand der öffentlichen Fürsorge (habilit. spis) Gull (1873) popis hypotyreózy Murray (1883) léčba extrakty hovězí štítné žlázy Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkost laryngu.

Štítná žláza - glandula thyreoidea historie III. Hashimoto (1912) struma lymphomatosa Kendall (1914): objev tyroxinu Aron a Loebe (1929) objev TSH Adams a Purves (1952) objev LATS Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Štítná žláza - glandula thyreoidea historie IV. Duprez et al. (1994) - mutace v genu TSHR – neautoimunní hypertyreoza Ikeda et al. (1995) – TTF1 Giordano (1997) funkce FAS L u HT Fuhrer et al. (1997) hyperf. adenom- mutace v TSH genu TSHR receptor pro TSH Thyroid transcription factor 1 (TTF1), thyroid transcription factor 2 (TTF2) and paired box gene 8 (Pax8) are demonstrated to play a crucial role for the differentiation and organogenesis of thyroid follicular cells. TTF1 is a highly specific marker for primary lung adenocarcinomas, and should be included in a panel of antibodies for the differential diagnosis between primary and metastatic adenocarcinomas of the lung. The TSH receptor (TSHr) is one of the most important thyroid differentiation markers. The binding of the TSH hormone to its receptor is an essential step in the modulation of thyroid function and differentiation. Here we report that the thyroid transcription factor 1 (TTF1), a transcription factor essential for thyroid-specific gene expression, binds to the TSHr minimal promoter. The promoter, when mutated at this binding site, shows a decreased activity in thyroid cells. In cotransfection experiments in nonthyroid cells, TTF1 is able to trans-activate the TSHr minimal promoter. This finding strengthens the importance of TTF1 in the maintenance of thyroid differentiation. The promoters of the main thyroid differentiation markers thyroglobulin, thyroperoxidase, and now TSHr, are regulated by TTF1.

Štítná žláza - embryologie a fetální endokrinologie základ v epitelu dutiny ústní, vývoj začíná koncem 1.iu. měsíce ductus thyreoglosus výchlipky laterálního faryngu ultimobranchiální tělíska  C- bb. příštítná tělíska fetální sekrece od 12. týdne účinky růstové účinky vývojové (diferenciační) Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Štítná žláza - anatomie hmotnost dospělého orgánu 15-20g nad 60g (7g u novorozence) struma lobus dexter istmus a lobus pyramidalis lobus sinister aberantní, akcesorní, ektopická tkáň (polyklonalita údajně odliší od ca) Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Štítná žláza - ektopická tkáň „Parazitární “ thyreoidální uzel Rosai (1990) - mediastinum Assi (1996) - laterálně na krku Shimizu et al. (1999) - jen pro laterálně na krku lokalizovanou thyreoidální tkáň bez vztahu k lymfatickým uzlinám Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkost laryngu. Our data indicate that normal thyroid epithelium is organized into large stem cell-derived monoclonal patches. Therefore, monoclonality in neoplastic and hyperplastic lesions may just be a reflection of normal thyroid epithelium clonal composition. Thyroid nodules in recurrent multinodular goiters are predominantly polyclonal. Harrer P, Broecker M, Zint A, Schatz H, Zumtobel V, Derwahl M.

Štítná žláza - fyziologie a regulace hypotalamohypofýzotyreoidální osa (TRH,TSH) enzymy - dejódázy autoregulace závislá na příjmu jódu imunitní systém

Hlavní úkoly cytologie štítné žlázy redukce zbytečné operativy odhalení subklinických zánětů VČASNÁ DIAGNOZA NÁDORŮ

Cytologie štítné žlázy - zastoupení dg. skupin (n › 20 000)

Možnosti cytologické diagnózy karcinomu ve štítné žláze při reprezentativním odběru možná s vysokou mírnou jistoty (papilární, medulární, nediferencovaný, metastatický) při reprezentativním odběru pouze podezření (folikulární, onkocytární nonpapilární - zejm. v HT)

Cytologie štítné žlázy - odběr jehla 0.6-0.8mm min. 2 vpichy aspirační nonaspirační cystu evakuovat a odebrat dalším vpichem periferii tekutinu zaslat všechnu

Cytologie štítné žlázy (n=120) - srovnání cytopunkce a aspirace

Cytologie štítné žlázy - zpracování nátěry fixované zaschnutím etanolem / sprayem (cytospin) CYTOBLOK barvení: MGG HE polychrom všechna hist. imunocyto TGB,kalcitonin, parathormon

Hlavní úkoly histologie štítné žlázy diagnóza všech lézí u maligních nádorů pTNM

Zpracování resekátu štítné žlázy orientovat oddíly l. dx. istmus (+lobus pyramidalis) l. sin. prokrájet v cca 3mm silných lamelách revidovat a blokovat rozsáhle periferii opouzdřených uzlů každé susp. ložisko do práce

Adenomatózní struma x Adenom vícečetné uzly neúplné pouzdro variabilní struktura podobná okolním uzlům a parenchymu bez tlakové atrofie solitární dobře opouzdřen uniformní struktura odlišná od okolních uzlů a parenchymu tlaková atrofie v okolí

Benigní thyreoidální uzel 1. Cytologické znaky málo buněčné n. koloid v pozadí fragmenty makrofolikulů tct pravidelné malé, nebo mírně zvětšené malá a středně velká holá jádra onkocyty zejm. u starších osob Histologická diagnóza adenomatosní struma makrofolikulární adenom

Benigní thyreoidální uzel 2. Histologická diagnóza adenomatosní struma makrofolikulární adenom s regresivními změnami Cytologické znaky málo buněčné nátěry koloid fragmenty makrofolikulů tct pravidelné, malé, nebo mírně zvětšené malá a středně velká holá jádra makrofágy onkocyty (zejm. u starších osob)

Benigní thyreoidální uzel 3. Histologická diagnóza mikromakrofolikulární struma mikromakrofolikulární adenom cystická transformace (často se starším krvácením) Cytologické znaky málo buněčné nátěry regresivně změněné erytrocyty a koloid makrofágy (hojné, s pigmentem) thyreoyty malé, nebo mírně zvětšené ojedinělé skupinky mohou být regresivně změněné mohou chybět

Folikulární neoplasie (proliferující mikrofolikulární léze) Histologická diagnóza mikrofolikulární adenom folikulární karcinom hyperplastický „adenomatosní“ uzel Cytologické znaky velmi buněčné n. málo koloidu mikrofolikulární formace thyreocyty pravidelné malé, nebo mírně zvětšené holá jádra regresivní změny: zpravidla nejsou

Thyreoiditis nespecifická specifická granulomatózní hnisavá nespecifická granulom.de Quervainova invazívní sklerozující Riedelova lymfocytární thyreoiditis (Hashimotova) hypertrofická atrofická fokální specifická granulomatózní tbc syfilis sarkoidóza

Nespecifická granulomatózní thyreoiditis de Quervainova (1904) synonyma: obrovskobuněčná subakutní nehnisavá klinika: edém, bolest, eufunkce může být i němá, histol. znaky: disperzně granulomy s obr. buňkami vývoj: spontánní zhojení za 2-4 týdny Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Nespecifická granulomatózní thyreoiditis de Quervainova Cytologické znaky „špinavé“ pozadí (detritus) regresivně změněné tyreocyty obrovské vícejaderné buňky granulomy

Thyreoiditis lymphoplasmocellularis Hashimoto - HT Hashimoto, H.: Zur Kenntniss der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse (struma lymphomatosa) Arch.f. klin. Chir. 97, 1912, 219

Původní popis HT (4 případy) Makro - struma difusní parenchymatosní tužší elastická šedobéžová Mikro - zánět difusní lymfoplasmocelulární folikuly ONKOCYTY

Etiopatogeneze HT Etiologie: dosud nejasná - viry ? Patogeneze: dysregulace T lymfocytů IL-1 exprese Fas molekuly na povrchu thyreocytů (mají FasL)  aktivace apoptózy Aktivita: CD44 proteoglykan ovlivňující migraci a proliferaci lymfocytů, ale i metastazování

Vývoj HT a) progresivní onkocytární transformace a úbytek thyreocytů, přestavba do obrazu lymfatické uzliny s meta ca hyperfunkce, následně hypofunkce

Vývoj HT b) regresivní zánik parenchymu, výrazné jizvení hypofunkce

Vývoj HT c) vznik neoplasie karcinomy lymfomy (převážně B - MALT)

HT - morfologická diagnoza cytologická histologická u klinicky předpokládané HT s jinou klinickou dg.

HT - diferenciální diagnoza HT versus HT + lymfom HT versus HT + karcinom onkocytární papilární medulární

Hashimotova thyreoiditis: interpretace cytologického nálezu je u některých pacientů s HT značně obtížná korelace s klinickým průběhem zvláště významná (rychlý růst, vznik uzlu) dostatečně extensivní histologické vyšetření resekátů s HT potvrzuje výskyt skrytých malignit v zánětlivém terénu

Chronická sklerozující thyreoiditis Riedelova (1910) synonyma: invazivní fibrotizující železně tvrdá (eisenharte) struma klinika: mírný asym. edém, fixace k okolí, eu- nebo hypofunkce, stenóza trachey, paréza rekurentu histol. znaky: destrukce tkáně fibrotizace fixace k okolí obklopuje cévy vývoj: stabilizace po létech, možná progrese Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Onkocytární nádory adenom VYLOUČIT ANGIOINVAZI, KAPSULOINVAZI architektura folikulární, trabekulární bb. atypie nemají predikční hodnotu rizikovější jsou v případě solidní úpravy VYLOUČIT ANGIOINVAZI, KAPSULOINVAZI

Onkocytární nádory - cytologie krevně koloidní pozadí, často se siderofágy skupiny onkocytů dobře konturovaná a probarvená cytoplazma někdy temně modrá granula v cpl. jádro velké, nepravidelné, solit. nukleolus výrazná anizocytoza, anizokaryoza není obraz zánětu v pozadí není celulizace v onkocytárních skupinách

Onkocytární nádory karcinom musí vykazovat ANGIOINVAZI a/nebo onkopapilární (matnicová jádra ?!?) onkofolikulární musí vykazovat ANGIOINVAZI a/nebo KAPSULOINVAZI (přes celou šíři pouzdra s expanzí za ně ?!?)

Maligní lymfomy štítné žlázy méně než 2% primárních malignit š.ž. většina u žen v terénu HT klinicky rychlý růst, často hypotyreóza většinou B (MALT) se znaky lymfoepitelové léze LG i HG dif dg. HT v příp. cytol. susp. dg. excize

Papilární karcinom - histologické varianty WHO (2004) microcarcinoma (encapsulated) follicular macrofollicular diff. sclerosing oxyphil cell clear cell tall cell columnar cell solid cribriform with desmopl.stroma (hyal. trabecular ca) with focal insular component with squamous or mucoepidermoid ca with spindle and giant cell ca combined papillary and medullary ca

Papilární karcinom JÁDRA větší neokrouhlá překrývání rýhy Cytologické znaky celkové buněčné nátěry koloidu málo vazký, může chybět architektura fragmenty papil skup. trabekulární mikrofolikulární syncyciální formace dlažd. metaplasie psammomata JÁDRA větší neokrouhlá překrývání rýhy pseudoinkluze

TNM hranice T nesouvisí s hranicí mikroca (10mm), T1 do 20mm T2 do 40 mm intrathyreoidálně T3 > 40 mm intrathyreoidálně, i méně s min. invazí mimo žlázu T4 a) okolní orgány b) obklopeny mediast. cévy nebo a. carotis MULTIFOKÁLNÍ podle největšího a (m) v případě pochybností: hraniční nález dát nižší z uvažovaných http://www.uicc.org./tnm

FVPTC jádra jako u papilárního ca pouze ložisková minoritní přítomnost těchto znaků dobře diferencované tumory s nejistým biologickým potenciálem Williams ED: Two proposals regarding the terminology of thyroid tumours Int J. Surg. Pathol.,8, 181-3, 2000

Onkopapilární karcinom 1988 Oxyphilic cell variant p.11, (fig.42) „jádra zpravidla odpovídají jádrům jiných onkocytárních tumorů a nemají znaky jader papil. ca“ 2004 Oncocytic variant p. 61, fig.2.015 c „diagnóza je založena na přítomnosti jader identických s konvenčním papilárním karcinomem“

Medulární karcinom familiární formy MEN 2b MEDULÁRNÍ CA marfanoidní habitus slizniční neuromy feochromocytom adenom parathyr. není MEN 2a medulární ca adenom parathyr. feochromocytom Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

Medulární karcinom architektura může napodobit jakýkoli Histologická diagnóza architektura může napodobit jakýkoli thyroidální ca!!! (WHO) kalcitonin + amyloid +- argyrofilie +

Medullary Carcinoma VARIANTS – WHO 2004: papillary, glandular- tubular, giant cell, spindle cell, small cell, paraganglioma-like, oncocytic , clear cell, angiosarcoma-like, squamous cell, melanin producing, amphicrine…

Medulární karcinom Cytologické typy malobuněčný vřetenobuněčný velkobuněčný malobuněčný vřetenobuněčný plasmocytoidní Cytologické typy

Medulární karcinom Cytologické znaky HYPERCHROMNÍ JÁDRA krevní pozadí chybí koloid (amyloid +-) shluky buněk onkocytoidní (granula růžová!) plasmocytoidní vřetenité malé kulaté HYPERCHROMNÍ JÁDRA (s překrýváním, neokrouhlá) Cytologické znaky

Málo diferencovaný karcinom (Poorly Differentiated carcinoma) solidní, trabekulární, alveolární, insulární někdy mikrofolikulární a papil. příměs nekrózy, mitózy výrazná invaze (widely invasive) TGB +

Nediferencovaný karcinom (anaplastický) vysoce zhoubný rychle progredující nádor vyššího věku vznik: z nepoznaného diferencovaného ca v hyperplastické strumě v chronickém zánětu bez strumy

Nediferencovaný karcinom Histologické varianty (často kombinované) vřetenobuněčný malobuněčný (?) vyloučit lymfom! obrovskobuněčný s monstrozními buňkami s dlaždicovou metaplazií směsné s okrsky lmsa, rmsa,osa, chsa, hae, MFH, klasifikovat jako karcinomy!

Nediferencovaný karcinom Cytologické znaky krevní pozadí bez koloidu jednotlivě i ve shlucích atypické buňky vřetenité polygonální obrovské výrazná anisocytoza, anisokaryoza/monomorfní buňky hyperchromazie jader/puchýřková jádra dlaždicová metaplazie

Smíšený medulárně-folikulární karcinom směs struktur obou ve všech kvalitativních typech a kvantitativních poměrech nejjednodušším průkazem je přítomnost obou komponent v metastázách prokazatelný i bez metastáz (diferenciace, ihch, ISH, PCR - souč. exprese TGB a kalcitoninu)

Jiné typy primárních thyreoidálních karcinomů epidermoidní mukoepidermoidní smíšený folikulární a mukoepidermoidní

Metastázy do štítné žlázy ledvina plíce prs další

Úskalí v jehlové diagnostice štítné žlázy kombinované diagnózy reparace medulární ca vzácné tumory a metastázy

Principy použitelné pro štítnou žlázu The Unified Approach to Breast Fine Needle Aspiration Biopsy. A synopsis. Acta Cytol., 1996, 40, 6, 1120-6 Principy použitelné pro štítnou žlázu

Cytologie (FNAB) Trojitý test Ultrasonografie klinické symptomy a informace (+laboratorní data) Ultrasonografie Cytologie (FNAB)

Co dělat? Naslouchat anamnéze a klin. informaci ALE Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu. ALE

Zvažovat limity materiálu jak kvantitativní,tak kvalitativní Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.

hodnotit, co JE v preparátu

Pokud trvá nejistota o absenci malignity Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu. nebo žádejte nabídněte

extenzivní histologické došetření Warton počítá št. žlázu mezi slinné zajišťující vlhkos laryngu.