Farmakodynamika Copak to je ????????

Mechanismus účinku léčiv!! (na molekulární úrovni) MUDr. Vladimír Moravec

A. Pozorování účinku léčiva:

Pozorování účinku léčiva: Mechanizmy účinků léčiv: Na orgánové úrovni (např. pokles TK po dihydropyridinech  reflexní tachykardie) Na tkáňové úrovni Na buněčné úrovni - - Molekulární farmakologie (např. neuronální sítě - viz př presynaptického útlumu) Na receptorové úrovni -

Studium receptorů 1: 1.Kvantitativní sledování vztahů mezi koncentrací látky a vyvolaným účinkem. 2.Kvantitativní rozbor interakce: agonista-antagonista 3.Studium vztahů mezi strukturou a účinkem molekuly.

Studium receptorů 2: Studovat lze biologické odpovědi: tkáně, orgánu, tkáňového preparátu. Izolace receptoru vs. Schopnost vyvolat biologickou odpověď (Struktura vs. Funkčnost!!!)

Typy účinků léčiv: Nespecifický účinek – Látka reaguje pouze na základě svých obecných fyzikálně-chemických vlastností. Nejsou požadavky na přesnou chemickou strukturu Specifický účinek – Efekt je vyvolán působením farmaka na receptor pro danou látku.

1.Nespecifický účinek-příklady1: Těkavé liposolubilní látky - narkóza Osmoticky aktivní látky - osmotická diuretika, salinická projímadla, plasma-expandery. Kyseliny, zásady, látky vázající ionty - acida, antacida, iontoměniče. Oxidují a redukující látky - th. Intoxikací.

1.Nespecifický účinek-příklady2: Látky srážející bílkoviny - adstringencia. Látky hlenovité - snižují dráždění sliznic Veliký aktivní povrch částic - adsorbencia. Povrchové napětí - mýdla, detergencia (čištění povrchů, antimikrobiální účinek) Radionuklidy - dg, th,. Zdroj záření Látky RTG nepropustné - RTGkontrast

2.Specifický účinek léčiv- Co to je receptor??: =Cílová bílkovina nesoucí specificky uspořádané místo, které přijímá molekulu účinné látky (farmakon, hormon, mediátor). Interakcí se aktivuje a tím spouští řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek.

2.Specifický účinek- Df. Účinné látky: Účinná látka musí mít zcela určité chemické složení (rozložení nábojů, stereoizomerie) Spec. Účinek se vyznačuje: 1.vysokou selektivitou 2.nízkou koncentrací látky 3.existencí spec. antagonistů

Vlastnosti podávaného léčiva 1. Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky se zvyšuje odpověď Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku.

Vztah mezi dávkou a účinkem

Afinita a Aktivita receptoru ?? Vztah podobný enzym-substrát: Při posuzování farmaka rozlišujeme: a) afinitu k receptoru- -vztah obou molekul vytvořit komplex b) vnitřní aktivitu- -schopnost vyvolat změnu v uspořádání receptoru, která způsobí další děj v reakčním řetězci.

Typy působení léčiv na receptorech: Agonista kompetitivní antagonista ireverzibilní antagonista Nekompetitivní antagonista Parciální agonismus (kompetitivní dualismus)

„miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“) ANALGESIE % 100 1 F M účinnost - „E F F I C A C Y“ Vnitřní aktivita 0,5 50 B N 0.01 0.1 1 10 100 DÁVKA mg/kg Afinita „miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“)

AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ: plní agonisté: vnitřní aktivita  1 např. M (morfin) a F (fentanyl) parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1 např. B(buprenorfin) antagonisté: vnitřní aktivita  0 např. N (naloxon)

ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ kompetitivní antagonismus (plný agonista + antagonista   posun křivky závislosti účinku na dávce doprava) kompetitivní dualismus (plný agonista + parciální agonista   antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní částečný agonistický účinek parciálního agonisty) nekompetitivní antagonismus agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém působí   dochází ke snižování dosažitelného maxima účinku

Zvláštní situace: Receptorová rezerva Kooperativní receptorové systémy Desenzitizace receptorů 1.odtržení spřažení 2.změna konformace receptoru 3.internalizace receptoru

B. Vlastnosti receptorů.

Vlastnosti receptorů: Struktura většiny receptorů=bílkoviny 1.Regulační bílkoviny (neurotransmitery, hormony) 2.Enzymy (dihydrofolátreduktáza-metotrexát)viz dále.. 3.Transportní bílkoviny (Na-K-ATPáza-digitalis) 4.Strukturní bílkoviny (tubulin-kolchicin)

2. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv

Dělení receptorů-dle výskytu: 1. V buněčné membráně: a) iontové kanály b) ovlivnění AC 2. V buňce - rec. Steroidních hormonů 3.Molekuly extracelulárních enzymů - plazm. acetylcholinesteráza

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Nikotinový receptor Katzung 2-12 ale raději GABAA pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený Katzung BG, 2001

RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) GABAA receptor - pentamerní struktura - receptor pro GABA, pro modulující látky (např. benzodiazepiny) Remedia 1998

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu Katzung BG, 2001

Dopaminový receptor

Dopaminový receptor- aktivovaný.

Mechanismy přenosu signálu přes CP membránu. 1.ligand rozpustný v tucích 2.transmembránová receptorová bílkovina 3.transmembránový iontový kanál 4.spřažené receptory s G-proteinem. 5.neznáme: růstový hormon, interferon, lymfokiny,...

Druzí poslové cAMP Kalcium a fosfoinositidy cGMP Společný motiv - fosforylace (tyrozinkinázy, proteinkinázy)

C. Pár poznatků o chirální farmakologii Optická stereoizomerie léčiv

Chirální farmakologie 25 % používaných léčiv jsou chirální molekuly více než 80 % je používáno v racemické formě

Stereoizomerie - optická izomerie asymetrické centrum - uhlík (N, Si, P, S, …)  optická aktivita (schopnost stáčet rovinu pol. světla) antipody, enantiomery - liší se konfigurací v centru chirality  zrcadlové obrazy pravotočivý (+)………………….levotočivý (-) shodné fyzikální a chemické vlastnosti, ale různá biologická aktivita racemát, racemická směs (50:50) Fischerova konvence D-; L- (glyceraldehyd, serin) -cukry, AMK

Optické izomery rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické úč. odlišná interakce s plazmat. bílk., enzymy, transportními systémy, kanály, specifickými receptory rozdíly kvantitativní R-(-)-adrenalin 15x účinnější než pravotočivý antipod S-(+)-methacholin 250x silnější cholinomimetikum S-(-)-propranolol účinným antipodem S-(+)-naproxen účinným antipodem R-(-)-terbutalin 200 x účinnější kvalitativní R-sotalol je betalytikum, S-sotalol je antiarytmikum dextropropoxyfen (analgetikum) x levopropoxyfen (antitusikum)

Optické izomery opačné úč. rozdíly v NÚ nejsou rozdíly doplňkový efekt R-(-)-zacoprid je anxiolytikum x S-(+)-zacoprid je anxiogenní (+)-picenadol je opioidní agonista x (-)-izomer je antagonista (+)-clomifen je antiestrogen x (-)-izomer je estrogenní agonista rozdíly v NÚ S-penicilamin účinný x R-antipod vysoce toxický thalidomid - za teratogenitu zodpovědný S-izomer (! racemizace) nejsou rozdíly dobutamin, promethazin doplňkový efekt R-(+)-tramadol je agonista -rec; S-(-)-izomer je SNRI --- analgesie d-nebivolol je -bl., l-nebivolol je vasodilatans --- hypotenze

Optické izomery stereoizomery nejsou konfiguračně stálé - chirální interkonverze  racemizace, epimerizace (pH, teplota, enzymy) farmaceutická, farmakologická S-(-)-hyoscyamin  atropin R-ibuprofen  účinný S-ibuprofen

Chiralita ve farmakokinetice resorpce v případě aktivního či facilitovaného transportu (methotrexat) distribuce vazba na plazm. bílkoviny - propranolol, timolol, atenolol biotransformace různé metabolické cesty - selegilin vzájemné ovlivnění enantiomerů - R-propafenon inhibuje metabolismus S-propafenonu rozdílná inhibice jat. enzymů - S-(+)-fluoxetin je silnějším inhibitorem CYPD6

Chiralita ve farmakokinetice eliminace rozdíly v clearance (verapamil, propranolol, pindolol) lékové interakce sulfinpyrazon snižuje clearance S-warfarinu, ale zvyšuje clearance R-warfarinu

Chiralita v nežádoucích úč. toxicita mianserinu (agranulocytóza, hepatotoxicita) je závislá na R-enantiomeru levodropropizin - nižší výskyt denní spavosti levofloxacin má nižší neurotoxicitu než ofloxacin R-p-HPPH je zodpovědný za gingivální hyperplázii fenytoinu R-salbutamol (levalbuterol) - nepůsobí bronchiální hyperreaktivitu

Warfarin S-warfarin rychleji eliminován než R-warfarin a je 3-5x účinnějším antikoagulanciem biotransformovány jinými cestami Lékové interakce: clearance S-warfarin R-warfarin cimetidin  0 cotrimoxazol   metronidazol 0  sulfinpyrazon  

flurbiprofen S-(+)-flurbiprofen 500x silněji inhibuje COX oba izomery srovnatelné antinocicepční úč. (centrální úč.) každý izomer pro jiný typ bolesti zánětlivá x nezánětlivá ?? selektivita vůči COX-2 (R-izomery)

Chiral (racemic) switching motivace th. účinku + NÚ …….. th. index urychlení nástupu úč. a prodloužení biol. poločasu možnost snížení dávky  potenciál k lékovým interakcím prodloužení patentu „blockbuster drugs“ - fluoxetin, omeprazol

Chiral switching neúspěchy dilevalol (parciální 2-agonista) = R,R-labetalol nepůsobil posturální hypotenzi, ale byl hepatotoxický dexfenfluramin - valvulopatie a pulmonální hypertenze S-ropivacain; S-bupivacain (levobupivacain) nižší kardiotoxicita S-ketamin - nižší výskyt NÚ S-ibuprofen - rychlejší nástup účinku (? R-ibuprofen..COX-2)

Děkuji za pozornost. Příjemný zbytek dne.