Antikoagulační léčba u pacientů s cévním onemocněním mozku 1J.Gumulec, 2P.Kessler, 3M.Brejcha, 4M.Penka, 3M.Radina, 1,5P.Klement 1HOT centrum FNO, 2OHaT Nemocnice Pelhřimov, 3OKH OCJGM Nový Jičín, 4OKH FN Brno, 5Henderson Research Centre, McMaster University, Hamilton

Antitrombotická prevence a léčba brání vzniku / progresi trombotické cévní okluze

Antitrombotická prevence a léčba brání vzniku / progresi trombotické cévní okluze s dominujícím anti-IIa efektem, Antikoagulační léčba zasahuje brání přeměně fibrinogenu na fibrin inhibicí trombinu dochází k prodloužení koagulačních časů (PT, TT, APTT)

Antitrombotická prevence a léčba brání vzniku / progresi trombotické cévní okluze s dominujícím anti-IIa efektem, s dominantním anti-Xa účinkem, Antitrombotická léčba v úzkém slova smyslu inhibuje přeměnu protrombinu na trombin při nedostatku trombinu nedochází je tlumená přeměna fibrinogenu na fibrin nedochází k prodloužení koagulačních časů

Antitrombotická prevence a léčba brání vzniku / progresi trombotické cévní okluze s dominantním anti-IIa efektem, s dominantním anti-Xa účinkem, antiagregační tlumící agregaci krevních destiček Protidestičková, resp. antiagregační léčba různými zásahy tlumí vznik vazeb mezi jednotlivými krevními destičkami nevznikají shluky (agregáty) trombocytů

Antitrombotická prevence a léčba brání vzniku / progresi trombotické cévní okluze s dominantním anti-IIa efektem, s dominantním anti-Xa účinkem, antiagregační, trombolytická vedoucí k lýze trombu

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku sekundární prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií prevence nekardioembolického iktu (atherotrombotického, lakunárního, kryptogenního) u pacientů s dobře dokumentovanými protrombotickými stavy vychází z doporučení některých expertů na podkladě: sérií kasuistik, nerandomizovaných studií. jde o pacienty s disekcí krční arterie, s těžkou stenózou karotidy před endarterektomií, s antifosfolipidovým syndromem a nebo „deficitem koagulačních faktorů“ není jasné, které antikoagulans je lepší než protidestičková léčba Albers GW, Hart RG, Lutsep HL et al. AHA scientific statement… Stroke 1999

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií preferována je protidestičková léčba antikoagulační léčba jen u osob s trombofilií APS ostatní trombofilní stavy ??? prevence nekardioembolického iktu (atherotrombotického, lakunárního, kryptogenního) u pacientů s dobře dokumentovanými protrombotickými stavy vychází z doporučení některých expertů na podkladě: sérií kasuistik, nerandomizovaných studií. jde o pacienty s disekcí krční arterie, s těžkou stenózou karotidy před endarterektomií, s antifosfolipidovým syndromem a nebo „deficitem koagulačních faktorů“ není jasné, které antikoagulans je lepší než protidestičková léčba Albers GW, Hart RG, Lutsep HL et al. AHA scientific statement… Stroke 1999 Podle výsledků velkých, dobře designovaných, randomizovaných studií je preferována protidestičková léčba před antikoagulační: studie srovnávající antikoagulaci s cílovým INR 3,0-4,5 s ASA 30 mg/den u 1316 pacientů plyne byla zastavena pro vysoký výskyt vážných krvácení (ICH) v antikoagulační skupině = rozmezí 3,0-4,5 INR není bezpečné pro sekundární prevenci nekardioembolického iktu srovnání vysoké intenzity antikoagulace s extrémně nízkou dávkou ASA je nesmysl SPIRIT Study, Ann Neurol 1997 antikoagulace s INR 1,4-2,8 vs ASA 325 mg/den neprokázala výhodu žádného z léků analýza podskupin s foramen ovale patens, APS nebo posterior circulation stroke neprokázala benefit warfarinu srovnání nízké intenzity antikoagulace s vysoce dávkovanou ASA je nesmysl Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM et al. WARS Study. N Engl J Med 2001 antikoagulace s INR 2,0-3,0 u osob se symptomatickou stenózou velké intrakraniální artérie není lepší než ASA 1300 mg/d srovnání obvyklého terapeutického rozmezí antikoagulace s extrémně vysokou dávkou ASA je nesmysl Chimowitz MI. WASID Study, Stroke 2000 srovnání antikoagulace s INR 2,0-3,0 s ASA 30-325 mg/den nebo s s kombinací ASA-dipyridamol ???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? The ESPRIT Group. Stroke 2000 SPIRIT Study, Ann Neurol 1997 Albers GW et al. Stroke 1999 WASID Study, Stroke 2000 ESPRIT Study, Stroke 2000 WARS Study, N Engl J Med 2001 Brey RL et al. Lupus 2003 Albers GW et al. CHEST 2004 APAS Study, JAMA 2004

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií trombóza mozkových splavů Trombóza mozkových splavů bolesti hlavy, ložiskové neurologické projevy, alterace vědomí, edém papily, prudký průběh podezření dle CT zpravidla ověří MRI, angiografie je v případě dostupnosti MRI potřebná zřídka může být manifestaci polymorfismu genu protrombin a/nebo FVL, zvláště u žen užívajících HA

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií trombóza mozkových splavů protrombinG20210A nebo FVL + HA ??? UFH / LMWH > placebo warfarin HIT: lepirudin, argatroban, bivalirudin, danaparoid, fondaparinux Trombóza mozkových splavů bolesti hlavy, ložiskové neurologické projevy, alterace vědomí, edém papily, prudký průběh podezření dle CT zpravidla ověří MRI, angiografie je v případě dostupnosti MRI potřebná zřídka může být manifestaci polymorfismu genu protrombin a/nebo FVL, zvláště u žen užívajících HA antikoagulační léčba heparinem je lepší než placebo přes vysoké riziko ICH je mortalita léčených (15%) menší než v placebové skupině (69%) Einhaupl KM et al. Lancet 1991 nadroparin (90 anti-Xa j/kg 2x denně na 3 týdny) s následnou antikoagulací na 3 měsíce je lepší než placebo po 12 týdnech patrná špatný výsledek ve 13% v léčené a 21% v placebové skupině (statisticky nevýznamný výsledek) Martinelli I et al. N Engl J Med 1998 Doporučení Iniciální UFH nebo LMWH následovaná warfarinizací s INR 2,0-3,0 na 3-6 měsíců antikoagulace není indikovaná u pacientů s velkým hemoragickým venózním infarktem spojený s hematomem Einhaupl KM et al. Lancet 1991 Martinelli I et al. N Engl J Med 1998 de Bruijn SF et al. Stroke 1999 Albers GW et al. CHEST 2004 Warkentin TE et al. CHEST 2004

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií, trombóza mozkových splavů, selhání, kontraindikace nebo intolerance antiagregační léčby

Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií trombóza mozkových splavů selhání, kontraindikace nebo intolerance antiagregační léčby existuje vůbec fenomén aspirinové rezistence? zvýšeni dávky ASA, kombinace protidestičkových léků nebo warfarin? Selhání, kontraindikace nebo intolerance antiagregační léčby existuje fenomén aspirinové rezistence??? nejasně definovaný jev (klinicky, laboratorně) dobrý efekt léčby zvýšenou dávkou ASA (selže 100 mg/den, funguje 200 mg/den = vzhledem k dávce doporučované v neurologii 30-325 mg/den) velmi pravděpodobně jde jen o problém správné dávky léku Albers GW et al. CHEST 2004 Sacco RL et al. Stroke 2006

Další indikace antikoagulační léčby Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku Další indikace antikoagulační léčby pacienti s chlopenní vadou pacienti s umělými srdečními chlopněmi pacienti s FS a/nebo flutterem síní pacienti připravovaní ke kardioverzi FS starší než 2 dny prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií trombóza mozkových splavů selhání, kontraindikace nebo intolerance antiagregační léčby Salem DN et al. CHEST 2004 Singer DE et al. CHEST 2004 Doporučení Evropské kardiologické společnosti Albers GW et al. CHEST 2004 Sacco RL et al. Stroke 2006

Další indikace antikoagulační léčby Hlavní indikace antikoagulační léčby u pacientů s cévním onemocněním mozku Další indikace antikoagulační léčby pacienti s chlopenní vadou pacienti s umělými srdečními chlopněmi pacienti s FS a/nebo flutterem síní pacienti připravovaní ke kardioverzi FS starší než 2 dny Prevence / léčba VTE u osob s iktem imobilní pacienti s akutním ischemickým iktem pacienti s akutní ICH prevence nekardioembolického iktu u pacientů s trombofilií trombóza mozkových splavů selhání, kontraindikace nebo intolerance antiagregační léčby Salem DN et al. CHEST 2004 Singer DE et al. CHEST 2004 Doporučení Evropské kardiologické společnosti Albers GW et al. CHEST 2004 Sacco RL et al. Stroke 2006 Albers GW et al. CHEST 2004

Kombinace antikoagulace a antiagregace

Kombinace antikoagulace a antiagregace systémová embolizace u pacienta s revmatickou chlopenní vadou s FS a/nebo anamnézou embolizační příhody při INR 2,0-3,0 Salem DN et al. CHEST 2004

Kombinace antikoagulace a antiagregace systémová embolizace u pacienta s revmatickou chlopenní vadou s FS a/nebo anamnézou embolizační příhody při INR 2,0-3,0 anamnéza systémové embolizace u pacienta s mechanickou chlopní a přídatnými riziky při INR 2,0-3,0 Salem DN et al. CHEST 2004

Kombinace antikoagulace a antiagregace systémová embolizace u pacienta s revmatickou chlopenní vadou s FS a/nebo anamnézou embolizační příhody při INR 2,0-3,0 anamnéza systémové embolizace u pacienta s mechanickou chlopní a přídatnými riziky při INR 2,0-3,0 tepenná trombóza u pacienta s FS a INR 2,0-3,0 Salem DN et al. CHEST 2004

Kombinace antikoagulace a antiagregace systémová embolizace u pacienta s revmatickou chlopenní vadou s FS a/nebo anamnézou embolizační příhody při INR 2,0-3,0 anamnéza systémové embolizace u pacienta s mechanickou chlopní a přídatnými riziky při INR 2,0-3,0 tepenná trombóza u pacienta s FS a INR 2,0-3,0 anamnéza / vysoké riziko současně žilní i tepenné trombózy Salem DN et al. CHEST 2004

Hemoragické komplikace warfarinizace významné v neurologii nitrolební krvácení ŽOK, riziko roste při INR > 4,0 Algra A et al. Ann Neurol 1997 Makris M et al. Br J Haematol 2001

Hemoragické komplikace warfarinizace významné v neurologii nitrolební krvácení ŽOK, riziko roste při INR > 4,0 stratifikace rizika věk > 65 let krvácení z GITu anamnéza iktu nedávný IM 3-4 body = vysoké riziko !!!!!!!! renální insuficience těžká anemie cukrovka Algra A et al. Ann Neurol 1997 Beyth RJ et al. Am J Med 1998 Makris M et al. Br J Haematol 2001

Možnosti řešení předávkování warfarinu

Možnosti řešení předávkování warfarinu častější monitorování bez zásahu do léčby

Možnosti řešení předávkování warfarinu častější monitorování bez zásahu do léčby úprava dávky o 5-20%

Možnosti řešení předávkování warfarinu častější monitorování bez zásahu do léčby úprava dávky o 5-20% aktivní snižování zvýšeného INR podání vitaminu K i.v. infuze koncentrátu protrombinového komplexu i.v. injekce rekombinantního VIIa? Makris M et al. Thromb Haemost 1997 Nitu IC et al. Clin Lab Haematol 1998 Watson HG et al. Br J Haematol 2001 Crowther MA et al. Ann Intern Med 2002 Deveras RAE et al Ann Intern Med 2002

Intracerebrální hemoragie

Intracerebrální hemoragie dynamický proces Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie dynamický proces včasná hemostatická intervence může zabránit jeho růstu Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie dynamický proces včasná hemostatická intervence může zabránit jeho růstu warfarin zvyšuje riziko další expanze ICH = mortality / morbidity – proč? Saloheimo P et al. Stroke 2004 Flibotte JJ et al. Neurology 2004 Hart RG et al Stroke 2005 Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie dynamický proces včasná hemostatická intervence může zabránit jeho růstu warfarin zvyšuje riziko další expanze ICH = mortality nedostatečné zrušení antikoagulace během 24 hodin vede k významné expanzi ICH Yasaka M et al. Thromb Haemost 2003 Saloheimo P et al. Stroke 2004 Flibotte JJ et al. Neurology 2004 Hart RG et al Stroke 2005 Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie – postup v omezených podmínkách prudký rozvoj neurologické symptomatologie urgentně PT a CT INR > 4,5 + nedostupné CT = zrušení antikoagulace Hanley JP. J Clin Pathol 2004 Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie – postup v omezených podmínkách prudký rozvoj neurologické symptomatologie urgentně PT a CT INR > 4,5 + nedostupné CT = zrušení antikoagulace PROTHROMPLEX TOTAL 50 IU/kg v i.v. inj. NOVOSEVEN inj pso lqf 90-130 ug/kg v i.v. inj.? NE plazma!!!!! Hanley JP. J Clin Pathol 2004 Ansel J et al. CHEST 2004 Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie – postup v omezených podmínkách prudký rozvoj neurologické symptomatologie urgentně PT a CT INR > 4,5 + nedostupné CT = zrušení antikoagulace PROTHROMPLEX TOTAL 50 IU/kg v i.v. inj. NOVOSEVEN inj pso lqf ??? ug/kg v i.v. inj. ? Hanley JP. J Clin Pathol 2004 Ansel J et al. CHEST 2004 Mayer SA et al. Semin Hematol 2006

Intracerebrální hemoragie – léčba

Intracerebrální hemoragie – léčba zhodnocení příčiny a přerušení léčby warfarinem

Intracerebrální hemoragie – léčba zhodnocení příčiny a přerušení léčby warfarinem pomalá i.v. infuze ½-1 amp KANAVIT inj současně substituční léčba: PROTHROMPLEX TOTAL 50 IU/kg v i.v. inj. NOVOSEVEN inj pso lqf 90-130 ug/kg v i.v. inj.? NE plazma!!!!!

Intracerebrální hemoragie – léčba zhodnocení příčiny a přerušení léčby warfarinem pomalá i.v. infuze ½-1 amp KANAVIT inj současně substituční léčba: PROTHROMPLEX TOTAL 50 IU/kg v i.v. inj. NOVOSEVEN inj pso lqf 90-130 ug/kg v i.v. inj.? NE plazma!!!!! PT, APTT, Fbg

Intracerebrální hemoragie – léčba zhodnocení příčiny a přerušení léčby warfarinem pomalá i.v. infuze ½-1 amp KANAVIT inj substituční léčba: PROTHROMPLEX TOTAL 50 IU/kg v i.v. inj. NOVOSEVEN inj pso lqf 90-130 ug/kg v i.v. inj.? NE plazma!!!!! PT, APTT, Fbg PROTHROMPLEX TOTAL do INR pod 2,0 nebo zastavení krvácení

Závěr indikace antikoagulace musí být zdůvodněná

Závěr indikace antikoagulace musí být zdůvodněná rozhodování musí být komplexní (trombofilie?)

Závěr indikace antikoagulace musí být zdůvodněná rozhodování musí být komplexní (trombofilie?) vážné krvácení je třeba zrušit KFPK a vitaminem K i.v. méně závažné stavy úpravou dávky W a/nebo vitaminem K per os

Závěr indikace antikoagulace musí být zdůvodněná rozhodování musí být komplexní (trombofilie?) vážné krvácení je třeba zrušit KFPK a vitaminem K i.v. méně závažné stavy úpravou dávky W a/nebo vitaminem K per os warfarinem navozenou koagulopatii je u ICH třeba zrušit co nejdříve, nejpozději do 24 hodin

Závěr indikace antikoagulace musí být zdůvodněná rozhodování musí být komplexní (trombofilie?) vážné krvácení je třeba zrušit KFPK a vitaminem K i.v. méně závažné stavy úpravou dávky W a/nebo vitaminem K per os warfarinem navozenou koagulopatii je u ICH třeba zrušit co nejdříve, nejpozději do 24 hodin Děkuji za pozornost