Kortikosteroidy Dr. Slíva

ADRENOKORTIKOSTEROIDY ADRENOKORTIKOSTEROIDY MINERALOKORTIKOIDY POHLAVNÍ HORMONY GLUKOKORTIKOIDY

ADRENOKORTIKOSTEROIDY emoční zátěž trauma diurnální rytmus Hypotalamus CRF Přední lalok hypofýzy negativní vazba ACTH Kůra nadledvin kortikosteroidy

A. Klinické užití Substituční terapie insuficience nadledvin Neendokrinní onemocnění onemocnění kloubů kolagenní cévní poruchy oční onemocnění gastrointestinální onemocnění hematologické poruchy hyperkalcémie (karcinom, sarkoidóza imunosuprese infekce (suprese nadměrného zánětu horská nemoc neurologická onemocnění (SM) plicní onemocnění onemocnění ledvin kožní onemocnění

B. Mechanizmus účinku: 1. Kortikosteroidy se vážou na glukokortikoidní, resp. mineralokortikoidní receptory. - komplex steroid-receptor reguluje genovou transkripci 2. Protizánělivé působení: glukokortikoidy zvyšují transkripci lipokortinu, jehož prostřednictvím inhibují fosfolipázu A2 s následným poklesem tvorby AA a ikosanoidů

ovlivnění GR receptorů Mechanismus účinku ovlivnění GR receptorů TRANSLOKACE GR DO BUNĚČNÉHO JÁDRA Barney P, 2006

Mechanismus účinku Barney P, 2006 HDACs – histon deacetylázy; MAPK – Mitogen-Activated Protein Kinase

Mechanismus účinku úloha LIPOCORTINU kortikosteroidy lipocortin fosfolipidová membrána fosfolipáza A2 arachidonová kyselina lipoxygenáza cyklooxygenáza leukotrieny prostaglandiny

Receptorová kinetika I. AFINITA LIGANDU (L) K RECEPTORU (R) + VNITŘNÍ AKTIVITA KOMPLEXU LR = VÝSLEDNÁ RECEPTOROVÁ ODPOVĚĎ

C. Účinky glukokortikoidů  jaterní depozice glykogenu  glukoneogeneze  katabolizmus proteinů  katabolizmus kostí  zánětlivé odpovědi  imunitní odpovědi

D. Vztah struktury k aktivitě: Fluorid CH3-metylová skupina (antiinflam. úč.) (retence sodíku) D. Vztah struktury k aktivitě: - nutná přítomnost ketonu v pozici 3 a dvojné vazby v pozici 4-5 Drobné modifikace v základní struktuře mohou ovlivnit: potenciál retinovat natrium antiinflamační potenciál poločas účinné látky vazbu na transkortin

(vztaženo k hydrokortizonu): E. Terapeutický potenciál jednotlivých kortikosteroidů (vztaženo k hydrokortizonu):

Glukokortikoidní potenciál : Mineralokortikoidní potenciál: E. Terapeutický potenciál jednotlivých kortikosteroidů (vztaženo k hydrokortizonu): Glukokortikoidní potenciál : velmi vyskoký vysoký velmi nízký dexametason prednisolon fludrocortison triamcinolon metylprednisolon betametason Mineralokortikoidní potenciál: velmi vysoký nízký velmi nízký fludrokortizon prednisolon dexametazon metylprednisolon betametazon triamcinolon

F. Farmakokinetika 1. Aplikační cesta: - orální (systémová, dlouhodobá terapie) - i.m., i.v. (akutní péče) - topická (oči, kůže, ORL oblast) - intraartikulární injekce - inhalace - nosní spreje systémová lokální

F. Farmakokinetika 2. Metabolismus kortikosteroidů (játra): - redukce dvojné vazby v pozici 4-5 nutná k inaktivaci - konjugace inaktivního metabolitu - exkrece Onemocnění jater ovlivňuje metabolismus steroidů: prednison (inaktivní) prednisolon (aktivní)

F. Farmakokinetika 3. Biologický poločas kortikosteroidů:

G. Nežádoucí účinky a toxicita: 1. Souvislosti: - aplikace - systémová x lokální - dávka - délka terapie 2. Krátkodobá systémová terapie: - žádné NÚ

G. Nežádoucí účinky a toxicita: 3. Dlouhodobá systémová aplikace: - Cushingoidní projevy (redistribuce tukové tkáně) - retence sodíku (otoky, hypertenze, onemocnění srdce) - ztráty draslíku (svalová slabost) - intolerance glukózy - zvýšení hmotnosti - úbytek kožního kolagenu => atrofie kůže, strie - osteoporóza - peptický vřed - potlačení endogenní tvorby (změna HPA osy) - CNS poruchy (psychóza, insomnie, nervozita, euforie deprese) - vnímavost k infekcím - triamcinolon - úbytek na váze a sedace - maskování symptomů jiných onemocnění

Cushingův syndrom

G. Nežádoucí účinky a toxicita: 4. Lokální užití: - inhalační steroidy - kandidové infekce v dutině ústní, dráždění hrdla, dysfonie - nazální steroidy - dráždění sliznice, bolest hlavy, pocit “suchého” nosu, epistaxe - topicky - epidermální atrofie, steroidní akné, teleangiektázie, hypertrichóza, poruchy pigmentace, dermatitis perioralis, granuloma gluteale infantum

G. Nežádoucí účinky a toxicita: 5. Minimalizace nežádoucích účinků: - nejnižší možná dávka - cílem léčby nemusí být vždy celková remise, ale i paliativní terapie - nejkratší možná léčba - lokální aplikace - intervalová terapie - sestupná terapie - enkapsulace do liposomů

H. Vysazení kortikosteroidů: 1. Souvislosti - dávka - délka terapie - poločas steroidu 2. Vlastní ukončení terapie - aplikace krátkodobých nebo středně dobých steroidů - postupné snižování dávky až vysazení

H. Vysazení kortikosteroidů: 3. Symptomy po vysazení léčby: - akutní nedostatečnost nadledvin - fyzická závislost - psychická závislost - exacerbace léčeného onemocnění, rebound fenomén

I. Lékové interakce: Léky snižující účinnost kortikosteroidů: induktory jaterních enzymů cholestyramin Léky zvyšující účinnost steroidů: ATB - erytromycin orální kontraceptiva ketokonazol

I. Lékové interakce: Aplikace kortikosteroidů ovlivňuje lékové skupiny: antihypertenzíva (zvýšit dávku) hypoglykemika (zvýšit dávku) sympatomimetika (snížit dávku)