Antiretrovirové terapeutické postupy současnosti – co je nového ? Dalibor Sedláček Poděbrady 21.11.2008

Hlavní konference o HIV/AIDS v roce 2008 15. CROI, BOSTON, únor 2008 1. Konference o HIV/AIDS ve střední a východní Evropě, VARŠAVA, červen 2008 XVII. IAC, MEXICO, srpen 2008 48. ICAAC, WASHINGTON, 25-28.10.2008 9. HIV, GLASGOW, 9-13.11.2008

Od objevu HIV uplynulo 25 let Mnoho validních informací o prevenci, diagnostice a léčbě Řada nemocných stále přichází ve značně pokročilém stavu (přes opakovaná vyšetření různými lékaři) Falešný narůst pocitu bezpečí ze strany některých pacientů, ztráta respektu z infekce HIV a opětovné rizikové chování Neopodstatněná důvěra v současné léčebné možnosti Léčba je stále spojena s množstvím nežádoucích vedlejších účinků, interakcí a postupným vznikem rezistence HIV Je žádoucí, aby intenzivně pokračoval vývoj nových léků, zasahujících další cíle replikačního cyklu s minimalizací nežádoucích účinků

Přehled generických názvů v ČR komerčně dostupných antiretrovirotik a jejich kombinací * od 1.11.08 není v ČR + neužívá se ++ nebyl v ČR registrován

V posledních dvou letech Zavedeny do praxe nové léky II. generace ze standardních skupin (NNRTI – etravirin, PI – darunavir) a přípravky, ovlivňující jiné cíle generačního cyklu HIV jako je např. virová integráza (raltegravir), CCR5 (maraviroc) Simplifikace léčebných režimů - minimalizace počtu denních dávek a celkového počtu tablet např. ATRIPLA 1 X 1 Probíhají studie s druhou generací antiretrovirotik, účinných i proti rezistentním mutantám HIV. Jedná se o NRTI (elvucitabin, MIV-210, racivir, SPD754), NNRTI (+/-calanolid A, GW5634, MIV-150, TMC128), PI (GW640385 a RO033-4649), inhibitory fúze a vstupu (AMD070, BMS-378806, INCB9471, PRO 140, vicriviroc /SCH-D/, TAK-220 a TNX-355 ), inhibitory genů HIV (např. TAT) nebo jejich součástí - antisense oligonukleotidy, např. HGTV43), inhibitory tzv. zinkových prstů, inhibitory maturace Probíhají studie zaměřené na zlepšení imunitního profilu HIV-pozitivních pomocí více než tuctu imunomodulačních látek (např. IL-2, IL-7, IL-10, IL-12…)

Vývoj substancí proti vysoce rezistentním mutantám HIV Vyskytují se u léčebně pokročilých nemocných Za určitých okolností mohou být příčinou primární HIV infekce (asi v 10 %) Minimalizace současných typů toxicity (např. lipoatrofie, dyslipidémie, inzulínová rezistence, kardiovaskulární toxicita, nefro- hemato- a neurotoxicita, poruchy kostního metabolismu a reprodukce) Všechny léčebné strategie směřují k maximálnímu potlačení produkce nových virionů HIV-1 (VL<50.. <20) Hlavní terapeutickou zásadou je správné používání kombinací antiretrovirotik - nejméně dvě látky musí být aktivní (tj. HIV vůči nim není rezistentní)

Etravirin (ETR, TMC 125, INTELENCE) NNRTI 2. generace V lednu 2008 schválen FDA pro kombinační léčbu infekce HIV Odolný vůči řadě kmenů HIV, rezistentních ke stávajícím NNRT Je známo 13 NNRTI mutací, ovlivňujících citlivost HIV na ETR (V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S). Nepatří však mezi ně K103N. Osoby s nejvýše dvěmi rezistentními mutacemi neměly zhoršenou virologickou odpověď (70 % osob mělo jen jednu a 14 % osob více než tři mutace) Dávkování: 2 x 200mg/den (2x2 tbl.) Nežádoucí účinky: postižení GIT (průjmy u 31%), CNS (bolesti hlavy u 21%), chřipkové příznaky a kožní projevy

Chemický vzorec etravirinu Chemicky: diaryl-pyrimidinový derivát, váže se na hydrofobní součást v blízkosti aktivního místa RT i u rezistentních kmenů HIV

Inhibitory HIV integrázy (II, strand transfer inhibitors) Nová skupina, díky odlišnému místu zásahu působí i na HIV, rezistentní vůči ostatním skupinám antiretrovirotik HIV integráza + provirová DNA + virové a celulární proteiny = preintegrační komplex Transportním kanálem do jádra hostitelské buňky Zabudování provirové DNA do chromozomu hostitele Integráza katalyzuje přenos řetězce provirové DNA a vytváří kovalentní vazbu mezi virovou a hostitelskou DNA, buněčné enzymy opraví spoje v DNA, tím je provirová DNA plně integrována Tento krok blokují II již v nmol koncentracích tím, že sdílí 2 Mg+2 kationty společně s HIV integrázou, čímž znemožňují její funkci

Raltegravir (RAL, MK-0518, ISENTRESS) První inhibitor virové integrázy Schválen FDA v říjnu a EMEA v prosinci r. 2007 k th. pokročilé infekce HIV se selhávající terapií a nárůstem HIV-virémie v důsledku rozvoje rezistence RAL je metabolizován glukuronidací v játrech => není interakce s léky metabolizovanými CYP 450 Dávkování: 2 x 400 mg/ den In vitro IC95 v 50% lidském séru = 33 nM ± 23 nM Účinný na multirezistentní HIV-1, včetně rezistentních R5 a X4 tropních kmenů Se všemi třídami ART má in vitro synergický účinek Kmeny HIV-1 rezistentní k RAL zůstávají citlivé na ostatní třídy antiretrovirotik

Chemický vzorec raltegraviru (hydroxypyrimidinon karboxamidu)

Studie s RAL Při dávkování 2 x 100-600 mg => po 10 dnech pokles HIV virémie až o 2,2 log RAL je dobře tolerován Málo nežádoucích účinků Ve 24. a 48. týdnu mělo 67-80 % osob HIV VL < 50 c/ml

Elvitegravir (ELV, dříve GS9137) Zatím FDA neschválený II Určený pro léčbu pokročilé infekce HIV-1, rezistentními na jiné třídy antiretrovirotik Metabolizován CYP450 (3A4), může docházet k interakcím s NNRTI, PI, antagonisty CCR5… Při inhibici CYP450 např. ritonavirem (RTV) lze ELV podávat v jednou denně Ve studiích již při dávkování 50 mg ELV + 100 mg RTV jednou denně, po 10 dnech pokles HIV virémie o 2,0 log Nepozorovány závažné nežádoucí účinky V jiné studii zjištěn srovnatelný účinek ELV (s NRTI) s PI/r v dávce 50 a 125 mg se 100 mg RTV v jedné denní dávce

Maravirok (MRV, UK-427,857, CELSENTRI) Inhibuje vazebné místo na chemokinovém koreceptoru CCR5 buněčné membrány makrofágů a CD4+ lymfocytů T, potřebné ke spojení gp120 HIV-1 s cílovou hostitelskou buňkou

Vicriviroc (VCV, dříve SCH D) Další antagonista CCR5, který je rovněž účinný u infekcí, vyvolaných R5 tropními variantami HIV-1 IC50 in vitro = 20nM Substrát pro CYP450 Plazmatickou hladinu zvyšuje ritonavir VCV neprodlužuje QTc v EKG záznamu Ve studii, kdy byl VCV podáván v monoterapii u naïvních pacientů v dávkách 2 x 50 mg denně, došlo po 14 dnech k poklesu HIV virémie o 1,62 log

Vicriviroc (VCV, dříve SCH D) 2. ACTG 5211, trvající 48 týdnů, VCV podáván léčebně pokročilým pacientům => dlouhodobě příznivý účinek (VL<50 c/ml) v dávkách 10 a 15 mg ve srovnání s větví s placebem Studie řešila i vznik rezistence HIV vůči antagonistům CCR5. Prokázala malé množství případů virologického selhání v důsledku mutací v oblasti V3-loop, ale i mimo ni Mutace v gp120 umožňuje vazbu HIV na CCR5 i v případě, že je obsazen antagonistou Po vysazení antagonistů CCR5 se po čase znovu objeví senzitivní kmeny HIV-1 (wt) Častěji než rezistence na antagonisty CCR5 se při virologickém selhání prokazovaly D/M nebo X4 tropní HIV-1, v malém množství prokazatelné senzitivními metodami již před zahájením th.

Závěry pro praxi Etravirin, první zástupce NNRTI 2. generace je účinný proti řadě kmenů HIV-1, rezistentních na NNRTI 1. generace. Spolu s dalšími EI a II může být použit jako aktivní součást antiretrovirových kombinací u léčebně pokročilých pacientů Inhibitory HIV integrázy blokují zabudování provirové DNA do chromozomu hostitele. V řadě evropských zemí je již dostupný raltegravir Antagonisté CCR5 (alosterické inhibitory) po vazbě na CCR5 způsobují konformační změny, znemožňující interakci virového gp120 s buněčným receptorem CCR5. Jsou však použitelné pouze u infekcí, vyvolaných R5 tropními HIV-1. Před jejich nasazením je nutno pomocí speciálního testu (Trofile assay) vyloučit přítomnost X4 tropních variant HIV Nutnost optimálních kombinací obsahujících nejméně dva aktivní léky je možno dosahovat suprese HIV virémie pod 50 kopií/ml u většiny léčených po dlouhou dobu Rezistence HIV k antiretrovirotikům postihuje nejen osoby léčebně velmi pokročilé, ale i jedince dosud neléčené. Tento stav je výhledově velmi nepříznivý a vyžaduje intenzívní vývoj nových látek s účinkem proti rezistentním HIV-1

ZÁVĚR Infekce HIV/AIDS je dnes považována za chronické léčitelné, ale dosud nevyléčitelné onemocnění U pacientů s dobrou adherencí lze dlouhodobě inhibovat replikaci HIV a tím výrazně zpomalit progresi onemocnění Kvalitní léčba výrazně zpomaluje množení HIV v cílových CD4+ buňkách, čímž chrání zbylé intaktní CD4+ lymfocyty T před napadením a postupnou destrukcí Imunitní systém se tak může pozvolna restaurovat a vykonávat z větší části funkce, k nimž byl určen

Práce byla podpořena výzkumným záměrem LFUK v Plzni MSM0021620819. Děkuji za pozornost Práce byla podpořena výzkumným záměrem LFUK v Plzni MSM0021620819.