Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv Martin Šorm, MCH2, 2013/2014

Úvod Farmakokinetika Výhody 30/04/2014 Farmakokinetika vznik ve 2. polovině minulého století vývoj nových lékových forem na základě moderních analytických metod, výpočetní techniky a biofarmacie zájem o přípravu lékové formy s prodlouženým a řízeným uvolňováním a účinkem léčiva Výhody snížená frekvence dávkování léku redukce výkyvů plazmatické hladiny léčiva nižší výskyt nežádoucích účinků Hlavní pozornost věnována perorálním lékovým formám s řízeným uvolňováním léčivé látky. Řízené uvolňování může probíhat kontinuálně (prodloužené uvolňování) nebo diskontinuálně (zpožděné, pulzní uvolňování) MŠ <<>> Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Systémy s kontrolovaným uvolňováním léčiva 30/04/2014 Nejčastěji používané systémy Filmy s léčivem v polymerní matrici (matricový systém) Léčiva obsažená v polymeru (zásobníkový systém) Polymerní koloidní nosiče nebo mikrokapsule (mikročástice, mikrosféry a nanočástice) Léčivo obsažené v polymeru obsahující hydrofilní a/nebo vyluhovatelná aditiva (např. povrchově aktivní látky) Střevní povlaky (ionizují a rozpustí se ve vhodném pH) Rozpustné polymery s kovalentně připojenou molekulou léčiva Zařízení, kde je rychlost uvolňování léčiva řízena dynamicky, např. osmotická pumpa MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Způsoby řízeného uvolňování 30/04/2014 Matricový systém Jsou nejběžnější formou pro řízené uvolňování léčiv Snadná výroba oproti zásobníkovým systémům Nehrozí nebezpečí náhodných vysokých dávek Aktivní látka je zde přítomna jako disperze v polymerní matrici Vlastnosti uvolňování mohou záviset na rozpustnosti léčiva v polymerní matrici Ke zvýšení rozpustnosti se obvykle přidává změkčovadlo nebo povrchově aktivní látka MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Matricový systém Rozdělení: Polymerní nerozpustné matrice Tableta funguje jako celek (systém) Vlastnosti celku závisí na vlastnostech nosné pomocné látky vlastnostech léčivé látky Nevýhodou všech matricových tablet je postupné snižování rychlosti uvolňování léčiva 30/04/2014 zmenšuje se totiž povrch tablety u hydrofilních, resp. lipofilních matric a prodlužuje se vzdálenost difuze roztoku léčiva u polymerních nerozpustných matric Rozdělení: Polymerní nerozpustné matrice Lipofilní matrice Hydrofilní gelové matrice MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Matricový systém Polymerní nerozpustné matrice 30/04/2014 Základem jsou nerozpustné polymery Nejčastěji se uplatňují nerozpustné amonioalkylmethakrylátové kopolymery Ethylcelulosa méně pak polyvinylchlorid, polyetylen a polystyren Tyto matricové tablety se často označují jako skeletové tablety (pevná pórovitá struktura – skelet) Skelet zabezpečuje zpomalené rozpouštění dispergované léčivé látky prodlouženou absorpci a účinek Terapeutické hladiny léčiva se dosáhne poměrně rychle jeho rozpouštěním na povrchu výlisku. Poté se v závislosti na dráze, kterou musí roztok léčiva urazit z vnitřní části skeletu, uvolňování zpomaluje Tvar tablety se nemění, z organismu odchází vyluhovaný polymerový skelet. Tento typ matric je nejstarší perorální matricovou formou MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Matricový systém Lipofilní matrice Základem jsou tuky a vosky 30/04/2014 Základem jsou tuky a vosky Nejčastěji se používají mastné alkoholy např. cetylalkohol estery (např. glyceroldibehenát, glyceroltribehenát nebo montanglykolový vosk) Léčivo se uvolňuje erozí, postupným zmenšováním tablety v důsledku hydrolýzy, rozpouštěním tuků a vosků vlivem působení enzymů a změny pH v traktu Povrchová eroze lipofilních matric, a s tím spojená rychlost uvolňování léčiva, závisí na koncentraci a vlastnostech nosné látky a dalších přidaných pomocných látek MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Matricový systém Hydrofilní gelové matrice 30/04/2014 Nosnými pomocnými látkami bobtnající hydrofilní polymery typu celulosových derivátů (hypromelosa, sodná sůl karmelosy, hydroxypropylcelulosa, methylcelulosa)modifikovaných škrobů, karbomerů, povidonu přírodní látky (kyselina alginová, želatina, přírodní gumy) Hydrofilní matrice se při styku s vodným prostředím zvlhčují a uvolňují počáteční dávku rozpuštěného léčiva ze svého povrchu Tím se navodí jeho terapeutická koncentrace v krevní plazmě Polymer na povrchu tablety začne hydratovat, rozpouštědlo zvýší pohyblivost polymerových řetězců a jejich rozvolnění vede ke vzniku nabobtnalého gelu. Tvorba gelové bariéry na povrchu výlisku je prvním a základním krokem pro řízené uvolňování obsaženého léčiva. Díky této bariéře může voda kontinuálně pronikat do tablety bez toho, aby se rozpadla. Průnikem vody dochází k rozvolnění polymerových řetězců a ty unikají do okolí. Gelová vrstva se rozpouští a vytváří se nová vrstva, která je dostatečně pevná, aby zpomalila difuzi a prodloužila uvolňování léčiva Difuzí gelovou vrstvou se uvolňují ve vodě dobře rozpustná léčiva, erozí gelové vrstvy špatně rozpustná léčiva a u mírně rozpustných léčiv dochází ke kombinaci obou dějů. Velikost výlisku se v průběhu liberace mění. Nejdříve nabobtnalá vrstva zvětšuje tabletu, hydratace a gel se posunou do jádra a matrice, tableta se zmenšuje, až nakonec zcela zanikne MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

30/04/2014 MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv Tyto matrice mají široké uplatnění, jejich výhodou je jednoduchost výroby, malá finanční náročnost technologie a rozumná cena pomocných látek

Zásobníkový systém 30/04/2014 MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv V tomto systému dojde k zapouzdření obsaženého léčiva v polymerním filmu nebo obalu (např. mikrokapsule) Modelování vlastností uvolňování léčiva ze zásobníkového systému (a matricového systému) se řídí druhým Fickovým zákonem (podmínky neustáleného stavu; závislost koncentrace na toku)

Zásobníkový systém Obaly lze dělit na permeabilní (propustné) semipermeabilní (polopropustné) Z matricových tablet s permeabilními obaly se léčivo uvolňuje řízeným rozpouštěním a řízenou difuzí Léčivá látka ve formě roztoku proniká póry v obalu, které vznikly po rozpuštění hydrofilních přísad (Obrázek. 3a) Nepropustné polymery se tak stávají propustnými Propustnost polymerů lze ovlivnit rozpustností a koncentrací hydrofilní přísady Z nerozpustných polymerů se pro tyto obaly používají například ethylcelulosa a některé polyakryláty (Eudragit® typu RS a RL) Díky semipermeabilním obalům pronikají trávící tekutiny do jádra matrice Výstup roztoku léčivé látky ven je však znemožněn Uvnitř přípravku vzniká vysoký osmotický tlak způsobený nasyceným roztokem léčiva Roztok uniká do prostředí s nižším osmotickým tlakem, a tedy i do gastrointestinálního traktu, pokud vytvoříme do obalu otvor například laserovým paprskem 30/04/2014 MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Obalené přípravky se zpožděným uvolňováním léčiva 30/04/2014 Rozpustnost obalů závisí na pH. Využívá se tak proměnlivá hodnota pH v gastrointestinálním traktu Systém je tvořen dvěma účinnými vrstvami oddělenými vrstvou hydrofilního polymeru a je částečně obalen (Obrázek 4) Vrchní vrstva obsahuje léčivo a zůstává neobalená a zabezpečuje rychlé uvolnění léčivé látky Spodní vrstva obsahuje léčivo i oddělující mezivrstvu a je potažena nerozpustným obalem. Léčivá látka se z ní uvolní až po nabobtnání vrstvy hydrofilního polymeru, tj. s 5-6hodinovým zpožděním MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

CODES (Colonspecific Drug Delivery System) 30/04/2014 Potažení izolační vrstvou z hydrofilního polymeru (hydroxymethylpropylcelulosa). Vnější vrstvu tvoří acidorezistentní obal (polyakrylát Eudragit® L) Prostřední vrstva zabraňuje interakci mezi opačně nabitými polymery. Do střevního traktu prochází nezměněná obalená matricová tableta, kde se v důsledku změny pH rozpouští vnější acidorezistentní obal a postupně i meziobal z hydrofilního polymeru. Po dosažení tlustého střeva se činností bakteriální mikroflóry rozloží Jedním z rozkladných produktů je organická kyselina, která mění pH hodnotu prostředí v blízkosti matrice na kyselou stranu, obal se rozpouští a léčivo se uvolňuje. MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

„Chytré’’ nanočástice a jejich potenciální použití 30/04/2014 Částice schopné odpovídat na specifické prostředí nebo stimul se označují jako chytré nebo inteligentní nanočástice Spouštěcí mechanismy mohou mít různou povahu fyzikální (teplota, tlak, světlo atd.) fyzikálně-chemickou (bobtnání/smršťování, solvatace/desolvatace) iontovou (elektrolyty, pH, chelatace) molekulovou (receptorovou) enzymatickou (hydrolýza) Kombinovanou Citlivost částic na tyto podněty je dána vlastní strukturou nebo složením částic, případně připojením funkčních skupin k vlastní částici. Funkční skupiny předávají částici svoje vlastnosti (např. senzitivitu azoskupin na světlo). Odpověď na stimul může také vyvolat samotný proces, který částice zprostředkují. MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv

Léky se speciálním tvarem 30/04/2014 Léky se speciálním tvarem MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv Intecs Accordion Pill™, Léková forma je složena jako harmonika – jako tvar do standardní velikosti pravidelné kapsle. Harmonika může obsahovat jeden lék nebo kombinace léků.

Good morning, here‘s your placebo – I mean medicine. Well, I am fired… 30/04/2014 MŠ <>Materiálové systémy pro kontrolované dodávání léčiv