Multifaktoriální / Polygenní dědičnost

Dihybridismus - volná kombinovatelnost Parentální generace (čistá linie) genotyp AABB x aabb nebo aaBB x AAbb Gamety AB ab F1 generace (genotyp) AaBb Fenotyp i genotyp uniformní Gamety AB, Ab, aB, ab F2 generace Fenotypový štěpný poměr 9 : 3 : 3 : 1 Zastoupení počtu alel dominantních / recesivních 1 : 4 : 6 : 4 : 1 gamety AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb aaBB aaBb aabb

Interakce dvou nealelních genů - komplementarita Křížením dvou bělokvětých odrůd hrachoru zahradního vznikly v F1 generaci rostliny s růžovými květy. Po samoopylení rostlin F1 generace byl v F2 generaci teoretický poměr rostlin s růžovými květy a rostlin s bílými květy 9 : 7 Určete genotyp parentální generace Jaký genotyp podmiňuje růžovou barvu květu? Parentální generace aaBB x AAbb bílé květy x bílé květy AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb aaBB aaBb aabb F1: AaBb (růžové květy) F2: 9 (růžové květy) : 7 (bílé květy) Genová interakce na úrovni metabolismu antokyanů

Interakce nealelních genů – recesivní epistáze Tvorba pigmentu potkana je podmíněna chromogenem C, determinujícím enzym tyrosinasu Recesivní homozygoti (cc) netvoří melanin (albíni) Barvu srsti podmiňuje gen B; černou alela B, hnědou b V parentální generaci jsme křížili potkany s černou srstí s albíny Stanovte fenotyp F1 generace a fenotypové štěpné poměry F2 generace CCBB CCBb CcBB CcBb CCbb Ccbb ccBB ccBb ccbb F1 – CcBb (černí) F2 – 9:3:4

Antigeny AB0 krevního systému interakce nealelních genů Antigenní struktury na buněčných membránách. Antigen H je prekurzor antigenů A i B. Je tvořen pěti monosacharidy; N-acetylglukosamin, D-galaktosa, N-acetylgalaktosamin, D-galaktosa, L-fukosa v uvedeném pořadí. Pokud je ještě navázán 6. monosacharid - jedná se o antigen A (+ N-acetylglukosamin) nebo B (+ D-galaktosa). Krevní skupina 0 znamená pouze přítomnost prekurzoru H; v genu AB0 jde o ztrátovou mutaci

Schéma antigenů a protilátek v AB0 a H systému Krevní skupina A a B antigeny v buňkách anti-A a anti-B protilátky v séru anti-H proti-látky v séru A anti-B žádné B anti-A AB AB (A i B) žádný anti-A i anti-B

Bombajský fenotyp v AB0 krevním systému Interakce dvou nealelních genů – H,h a AB0 Matce s krevní skupinou 0 se narodilo dítě s krevní skupinou AB; manžel měl skupinu A. Záměna dítěte byla vyloučena. Sestry (monozygotní dvojčata) matky měly také skupinu 0. Prarodiče dítěte z matčiny strany byl bratranec a sestřenice 1. stupně. Přirozené protilátky v AB0 systému u matky a jejích dvou sester (monozygotních dvojčat) Matka 1.sestra 2. sestra anti-A anti-B anti-H

Rodokmenová studie h.B. h. h. B. h. h. A hhB. H.A. anti-H anti-A A hhB. H.A. anti-H anti-A anti-B AB HhAB

Nealelní genové interakce Hybridizace F2 Bc Komplementarita 9 : 7 1 : 3 Recesivní epistáze 9 : 3 : 4 1 : 1 : 2 Dominantní epistáze 12 : 3 : 1 2 : 1 : 1 Nekumulativní duplicitní geny s dominancí 15 : 1 3 : 1 Kumulativní duplicitní geny s dominancí 9 : 6 : 1 1 : 2 : 1 Kumulativní duplicitní geny bez dominancy 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 2 : 1

Multifaktoriální (polygenní) dědičnost na celkovém fenotypu se podílí více genů výsledný fenotyp je spolu se souhrou účinku několika genů modifikován vlivy vnějšího prostředí geny se nemusí nacházet na jednom chromosomu kvantitativně měřitelné znaky jsou na příklad výška a váha člověka, barva kůže, hodnota IQ modely polygenní dědičnosti využívají statistické metody znak se manifestuje v kontinuálním rozptylu hodnot (Gausovské rozložení) shodný genotyp nemusí podmiňovat shodný fenotypový projev

Alely minor-geny – soubor genů malého účinku (i 100 a více) – polygenní systém alely – neutrální a aktivní - významně zvyšující hodnotu fenotypového znaku („dominance „) každý gen (každá zúčastněná alela) se v genotypu udržuje a přenáší na potomky dle pravidel pro monohybridismus aditivita (kumulace) účinků

Heritabilita dědivost – hodnocení podílu genetického podkladu na celkovém fenotypovém projevu h2 = Vg / Vf Vg - rozptyl genetický Vf - rozptyl fenotypový rozptyl fenotypový je součet rozptylu genetického a rozptylu, který vyvolají vlivy prostředí hodnoty 0 ≤ h2 ≥1 studie na MZ dvojčatech Co bude indikovat nízká h2?

Genetické poradenství v rodinách, kde je vysoká přítomnost určitého znaku, ale dědičnost neodpovídá Mendelovým pravidlům (– neodpovídá riziko opakování viz AD, AR, GD, GR dědičnost) je podezření na polygenní genetickou podstatu polygenní dědičnost – nedědí se choroba, pouze předpoklad pro její manifestaci – DISPOZICE (~predispozice) pro určení pravděpodobnosti rizika projevu dané choroby byl vypracován tzv. Edwardsův vzorec či tabulky empirických rizik prahová hodnota  manifestace znaku u některých polygenně děděných chorob hraje roli věk postiženého či pohlaví stenóza pyloru 5x častější u chlapců luxace kyčelního kloubu 5x častější u dívek prevence: zlepšení životního prostředí vede ke zvýšení prahové hodnoty  nižší pravděpodobnost postižení prenatální screening (ultrazvuk, hladina -feto-proteinu), rodinný ochranný režim

Edwardsův vzorec r = p1/2 ~ riziko postižení = druhá odmocnina z relativní četnosti choroby v populaci tento odhad pravděpodobnosti postižení (Edwardsův vzorec) platí jen pro příbuzné 1. stupně v případě, že je postiženo více příbuzných 1. stupně, potom je výsledek vynásoben jejich počtem příbuzenské sňatky zvyšují riziko postižení je výrazný podíl faktorů vnějšího prostředí Kdo je příbuzný 1. stupně? a) Rodič - dítě b) Sourozenci

Příklad Jaké je riziko rozštěpu páteře (RNT) (polygenně dědičné choroby) u sourozence postiženého jedince (A, B) a jeho potomka (B)? frekvence RNT v populaci: 0,0009 ? ? ? A) 3% B) ? B) >>6% >3%

Příbuzenské sňatky zvyšují podíl homozygotů v další generaci, nemění frekvenci alel v populaci koeficient příbuznosti – pravděpodobnost, že dvě příbuzné osoby zdědily gen od společného předka r = (1/2)n n… počet kroků v genealogii koeficient inbreedingu – pravděpodobnost, že jedinec získal obě alely téhož genu od jednoho předka F = (1/2)n+1 = r x 1/2 Stupeň příbuznosti r F rodič/dítě 1 1/2 1/4 sourozenci strýc/neteř 2 1/8 bratranci 1. stupně 3 1/16 bratranci 2. stupně 5 1/32 1/64

Polygenně dědičné vady a choroby vady a choroby s nízkou četností < 1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady, nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze) vady a choroby se střední četností (< 5%) schizofrenie (rozštěp osobnosti), maniodepresivita (bipolární psychóza), slabomyslnost (oligofrénie) manifestace během pozdního věku vady a choroby s vysokou četností (> 5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie – např. astma, atopie)

Polygenně dědičné vady a choroby Rozštěp rtu Vrozená vývojová vada

Rozštěp rtu (a patra) Přes veškeré výzkumy a prevenci rozštěpových vad neubývá. Celosvětově se rodí průměrně 1 postižený jedinec na 500 zdravě narozených dětí. Ve střední Evropě 1 pacient na 600 až 700 zdravých dětí, ale i zde počet kolísá podle různých oblastí. K postižení plodu dochází v prvních týdnech gravidity → multifaktoriální dědičnost, zevní vlivy prostředí, výživa, zdravotní stav matky v prvním trimestru, viry jako např. EB virus a mnoho dalších dílčích faktorů. Léčba pacienta s rozštěpovou vadou je záležitost dlouhodobá; až dvě desetiletí. Pro pochopení této složitosti je třeba si uvědomit, že rozštěp neznamená jen nespojení tkání, ale zároveň jejich deficit a méněcennost, takže v průběhu růstu obličeje dochází ke zvratům.