Úvod Lékař se často rozhoduje zda pokračovat nebo farmakoterapii, zda jí přerušit nebo zda s ní začít právě v těhotenství Nedostatek validních informací Většinou je uvedeno, že lék lze podat pouze v případě, kdy potenciální riziko převažuje nad potenciálním rizikem pro plod Vlastní kvantifikace a konkretizace však chybí Tato skutečnost vede k podání nevhodného léku a naopak k přehnané opatrnosti, nepoužití či vysazení indikovaného farmakoterapeutického postupu Další nebezpečnou skutečností je, to že více než polovina všech těhotenství není plánováno Plod je nejzranitelnější právě v prvních týdnech těhotenství.

Úvod Prvním impulsem k bezpečné farmakoterapii byla thalidomidová aféra v 50.letech Thalidomid byl původně uveden jako bezpečný lék určený k léčbě ranní nevolnosti těhotných žen Počet poškozených plodů není přesně znám Thalidomidová aféra ozřejmila dva důležité poznatky 1)nedokonalá prediktivní hodnota experimentálních modelů 2) existence teratogenního okna, okamžik maximální zranitelnosti vyvíjejícího se plodu, ve které stačí jednorázové podání teratogenu k vyvolání příslušné malformace

Epidemiologie Farmakoepidemiologické studie ukazují, že používání léčiv těhotnými ženami je realitou a pohybuje se někde mezi 40 a 90 % všech těhotných žen. Nejvíce se používají antibiotika, chemoterapeutika, analgetika, antipyretika, hypnotika, antiemetika Procenta žen v těhotenství užívajících alespoň jeden lék na předpis Dánsko 44%, Holandsko 68%, Německo 85 %, Švédsko 42%, Španělsko 62%, USA 86%

Stanovení rizika Stanovení rizika je obtížné a často neetické Teratogenita má na rozdíl od toxicity špatnou prediktivní hodnotu z doby preklinických studii Až postupně se kumulující informace a zkušenosti o používání léku v klinické praxi přináší jistotu o bezpečnosti používání léčiva v těhotenství Prvními signály jsou kazuistiky a kohortové studie, z nichž již lze získat statistické odhady rizika Obecně je tento proces velmi pomalý a nové léčivo dlouho zůstává v zóně nejistoty , kdy nemáme jistotu o bezpečnosti ani o riziku daného léku

Kategorie rizik podle FDA A – kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození, např. levothyroxin, liothyronin B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny, např. paracetamol  C – prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat a žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u žen, např. theofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích může být podán, např. beta-blokátory, ACEI (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem, např. perorální kontraceptiva, statiny

Průchod léčiv placentou Podle současných informací není pro drtivou většinu léčiv placenta významnou bariérou a do fetálního oběhu prostupují prakticky všechny léky Výjimkou jsou pouze léky s velkou molekulovou hmotností jako je např. heparin a insulin Problémem zůstává, že průchod léku placentou se stanovuje po jednorázovém podání, není jistota, že se průchod placentou po opakovaném podání nemění ( nezvětšuje ???) Dále bohužel existuje možnost, že propustnost placenty se během těhotenství mění Placentou velmi dobře proniká jak lipofilní tak hydrofilní léčiva

Teratogenní léčiva v prvním trimestru Prevalence fetálních malformací v běžné populaci se pohybuje okolo 2 % všech těhotenství a ve většině případů není možné určit příčinu Zmíněné „malformační pozadí“ je třeba brát v úvahu při interpretaci teratogenního účinku léčiv Je důležité si uvědomit, že v různé fázi intrauterinního vývoje je zárodek či plod různě citlivý k působení exogenní noxy. Před implantací zárodku do děložní sliznice nastává situace „všechno nebo nic“, zárodek tedy zaniká nebo se vyvíjí dále bez poškození. Nejzranitelnější je mezi 20. až 55. dnem těhotenství v období organogeneze, kdy se morfologicky vyvíjí všechny důležité tělesné orgány. V tomto období si však většinou budoucí matka není vědoma svého těhotenství a nemůže tedy aktivně zabránit případně škodlivému vlivu farmakoterapie

Prokázané teratogeny v I. trimestru těhotenství fenytoin, karbamazepin, valproát - defekty neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, defekty CNS retinoidy - defekty CNS, srdce, končetin, jater danazol a ostatní androgeny - virilizace, pseudohermafroditismus cytostatika (fluorouracil, methotrexat, cyklofosfamid, busulfan, ...) - malformace končetin a CNS Je-li nějaká léčivá látka označena za teratogen, neznamená to, že bude malformace přítomna ve všech případech expozice.

Léčiva ve fetálním období Léčiva používaná v době fetálního oběhu způsobují funkční změny, které se projevují často až v průběhu psychomotorického vývoje inhibitory ACE -renální selhání, oligohydramnion beta-blokátory (atenolol) - zpomalení růstu thyreostatika (karbimazol, thiamazol, propylthiouracil) - hypothyreóza benzodiazepiny, barbituráty, opioidy - vznik závislosti, útlum CNS nesteroidní antirevmatika - konstrikce ductus arteriosus anticholinergika - novorozenecký mekoniový ileus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální krvácení kyselina acetylsalicylová (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení perorální antidiabetika - novorozenecká hypoglykémie cytostatika

Některé mýty Přehnané obavy z léčiv v období těhotenství však mohou vést k poškození matky a následně také plodu. Příkladem je neoprávněná obava z kortikosteroidů, které sice působí rozštěpy patra u experimentálních zvířat, ale dlouhodobá zkušenost nedokládá podobný vliv na lidské plody. Přestože existuje malé riziko poškození vývoje CNS u žen s bronchiálním astmatem a autoimunními chorobami, mají kortikosteroidy nezastupitelnou roli. Ještě donedávna byl pokládán přesah používání perorálních kontraceptiv do období raného těhotenství za výrazné riziko pro zárodek. Souhrnná metaanalýza však tyto obavy nepotvrdila 

Pravidla předepisování léků těhotným ženám Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství a volit bezpečnější medikaci. Při chronické farmakoterapii (např. epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod. Tam, kde nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod větším rizikem než pokračující terapie, zvažte bezpečnější varianty, a pokud nejsou k dispozici, pokračujte v současné účinné farmakoterapii. Lépe je zvolit lék, se kterým jsou dlouholeté zkušenosti než nový lék, přestože se „tváří“ bezpečně. Jednoduše z důvodu, že zkušenosti s léky u těhotných žen se kumulují dlouhodobě. Je doporučeno pohybovat se při dolní mezi dávkovacího intervalu, přestože změněné farmakokinetické poměry v pozdním těhotenství toto někdy neumožňují. Těhotným ženám je třeba opakovaně zdůrazňovat, aby neužívaly volně prodejné léčivé přípravky bez konzultace s lékařem

VVV Se vyskytují u 2,6% živě narozených dětí Od posledních letech (1994 - 2001) byl u nás pozorován nárůst relativního počtu prenatálně a postnatálně diagnostikovaných případů vrozených vad. Současně dochází neustále k zvyšování četností případů dětí s více než jednou vrozenou vadou. dochází k nárůstu některých srdečních vad - Fallotovy tetralogie, transpozice velkých cév, syndrom hypoplastického levého srdce - narůstají případy redukčních deformit končetin, vrozených vad jícnu (atrézie, stenózy), anorektálních malformací a urogenitálních malformací (hypospádie) Od posledních letech (1994 - 2001) byl u

Nejčastější a nejznámější vrozené vady v ČR Hypospádie, Polydaktylie microtia rozštěp rtu Downův syndrom cystické ledviny anorektální atrézie redukční deformity končetin

KYSELINA LISTOVÁ (ACIDUM FOLICUM) Látka ze skupiny B – vitamínů Výrazné embryoprotektivní účinky Prochází snadno placentou Obsažena především v listové zelenině (špenát, brokolice) Ani při vysokém příjmu není toxická, snadno se vylučuje močí Je důležitá u rychle se dělících buněk, podílí se na dělení a syntéze DNA Označuje se jako vit. B9

Embryoprotektivita Poprvé byl embryoprotektivní účinek u lidí popsán v roce 1968 nejvyšší riziko vzniku závažných vrozených vad u lidí je v 4. – 7. týdnu těhotenství.  U embrya se utváří základy budoucí nervové soustavy (mícha, mozek),  kardiovaskulární soustavy, skeletu (základy končetin), aj. Efektivní embryoprotektivní vliv kyseliny listové byl popsán u poruch neurální trubice, ochranný efekt u jiných VVV zatím nebyl popsán

Fortifikace potravin kyselinou listovou -         zdravé těhotné ženy nemusí užívat tablety s kys. listovou -         je zajištěn přísun kys. listové i u neplánovaných těhotenství, tj. v době kdy žena ještě neví, že je těhotná (embryogenezi) -         zajištěn příjem i pro sociálně slabší skupiny obyvatelstva se špatnou výživou -         prokázána redukce výskytu nízkých porodních hmotností         -       kys. listová navíc snižuje hladiny homocysteinu v krvi a tím snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění v celé populaci -   kyselina listová má zřejmě i vliv na kognitivní funkce, zlepšuje náladu (zlepšení), klesá riziko depresí a Alzheimerovy choroby -   snižuje riziko tvorby polypů a karcinomu tlustého střeva, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby -   zabraňuje vzniku zánětů dásní, paradentózy aj. -   prevence dysplazie děložního krčku -        kys. listová vhodná při užívání hormonální antikoncepce

Farmakoterapie hypertenze CENTRÁLNĚ PUSOBÍCÍ α2 AGONISTÉ Klonidin  - pouze I. a II.trimestr Methyldopa – lze podávat BLOKÁTORY VÁPNÍKOVÉHO KANÁLU Nifedipin , Verapamil INHIBITORY ANGIOTENZIN - KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU Kontraindikovány BLOKÁTORY RECEPTORŮ PRO ANGIOTENZIN II kontraindikovámy BETABLOKÁTORYbetablokátory s ISA, například pindolol. Alfa a betablokátory - Labetalol -lze podávat,  Karvedilol – kontraindikován DIURETIKA - Hydrochlorothiazid , Furosemid – lze použít LÁTKY S PŘÍMÝM VAZODILATAČNÍM ÚČINKEM - Dihydralazin - II.a III.trimestr HYPOTENZIVA S CENTRÁLNÍM ÚČINKEM - Prazosin – II.a III.trimestr

Farmakoterapie DM Léčba pouze insulinem

Analgetika v těhotenství Kodein – pouze jednorázově a výjimečně Tramadol – KI Kyselina acetylsalicylová – pouze výjimečně Celekoxib – KI Diklofenak – KI Ibuprofen – lze podat

Antibiotika - I.trimestr Penicilin – poškození plodu je vyloučeno Cefalosporiny Linkosamidy

II. a III. trimestr Peniciliny Cefalosporiny Linkosamidy Makrolidy volbu až po poradě s neonatologem

Kontraindikace Tetracykliny Aminoglykosidy pouze 5 dní Metronidazol pouze vaginálně