Herpetické viry MUDr. Ivan Macek

Herpesviry základní charakteristika DNA viry s lineární dvojvláknovou NK Kubická symetrie, velikost kapsidy 100nm Obalené, velikost virionu 120 - 150 nm Replikují se v jádře, dozrávají v cytoplasmě Jsou antigenně homogenní V hostiteli perzistují celoživotně Lidské Herpesviry nemají zvířecího hostitele Herpesviry základní charakteristika

Herpesviridae - taxonomie Herpesvirus 1 - Virus Herpes simplex typ 1 (HSV 1) Herpesvirus 2 - Virus Herpes simplex typ 2 (HSV 2) Herpesvirus 3 - Virus Varicella - zoster (VZV) Herpesvirus 4 - Virus Epsteina a Barrové (EBV) Herpesvirus 5 - Cytomegalovirus (CMV) Herpesvirus 6 (HHV 6) Herpesvirus 7 (HHV 7) Herpesvirus 8 (HHV 8) Herpesviridae - taxonomie

Herpesviry 1-3, alfaherpesviry Primoinfekce na kůži, sliznici Neuroinfekce s občasnými slizničními projevy Perzistují v gangliích HSV 1 v Gaserském gangliu HSV 2 v sakrálních gangliích VZV ve spinálních gangliích Mohou se aktivovat při oslabení organismu Herpesviry 1-3, alfaherpesviry

Virus Herpes simplex 1 a 2 Projevy infekce HSV1 Projevy infekce HSV2 Herpes labialis aftózní stomatitida faryngitida keratokonjunktivitida eczema herpeticatum panaricium infekce CNS generalizovaný herpes Projevy infekce HSV2 progenitální herpes infekce novorozence proctitida panaricium infekce CNS generalizovaný herpes Virus Herpes simplex 1 a 2

Herpesvirus 3 - VZV Primoinfekce Reaktivace Komplikace varicella, vyjímečně jako H. zoster Reaktivace herpes zoster, neuralgie s výsevem nebo bez výsevu na kůži, Bellova paréza (n.VII) Komplikace meningoencefalitida, pneumonie, vzácně teratogenní Herpesvirus 3 - VZV

Diagnostické metody Elektronová mikroskopie Kultivace na TK Průkaz antigenu Průkaz DNA Průkaz protilátek Diagnostické metody

Elektronová mikroskopie Výhody rychlá Nevýhody nízká specificita nižší citlivost drahá, vyžaduje speciální vybavení Elektronová mikroskopie

Kultivace Výhody Nevýhody vysoce specifická ve virol. lab. poměrně jednoduchá kmen k další analýze Nevýhody pomalá z některých vzorků málo výtěžná Kultivace

Průkaz antigenu Výhody Nevýhody rychlý jednoduchý málo citlivý! nižší specificita Průkaz antigenu

Průkaz DNA (PCR) Výhody Nevýhody vysoká citlivost vysoká specificita rychlá metoda volby u těžkých infekcí Nevýhody vyžaduje speciální vybavení a školený personál zatím není běžně dostupná Průkaz DNA (PCR)

Serologie Výhody Nevýhody jednoduchá dostupný materiál pro vyšetření lze vyšetřit i mimo akutní fázi použití pro přehledy promořenosti Nevýhody pozdní výsledek u reaktivací nespolehlivá! většinou nerozliší typ infekce Serologie

Virus Epsteina a Barrové (EBV) Infekce se přenáší slinami Virus perzistuje hlavně v B lymfocytech Má schopnost transformovat hostitelskou buňku Perzistuje celoživotně a může se akivovat Etiologicky se podílí na vzniku nádorů (Burkittův lymfom) Virus Epsteina a Barrové (EBV)

Patogeneze EBV infekce Vstupní branou je sliznice dutiny ústní Primární pomnožení v buňkách nasofaryngu především v lymfatické tkáni Infekce B lymfocytů Patogeneze EBV infekce

Klinický obraz EBV infekce Typický obraz primoinfekce je infekční mononukleóza povlaková angína, lymfadenitis, hepatitis, splenomegalie, změny v krevním obrazu Reaktivace s nespecifickými příznaky Fatální lymfoproliferativní syndrom u imunosuprimovaných pacientů Burkittův lymfom u dětí v rovníkové Africe Klinický obraz EBV infekce

Diagnostika EBV Kultivace velmi obtížná a málo citlivá prakticky se nepoužívá Průkaz DNA (mRNA) v leukocytech, plasmě, biopsiích zatím jen ve specializovaných laboratořích Diagnostika EBV

Paul Bunnellova reakce- heterofilní protilátky - zastaralá IM test hemaglutinační test na podobném principu Krevní obraz a jaterní testy Nespecifické testy

Serologická diagnostika EBV Protilátky proti různým antigenům EA - časný antigen marker probíhající infekce (50-60% akutních) VCA - kapsidový antigen IgM marker akutní infekce případně reaktivace IgG u probíhající infekce, přetrvávají měsíce EBNA IgM marker aktivní infekce IgG objevují se za 2-3 měsíce, perzistují celoživotně Serologická diagnostika EBV

Prevence a léčba Specifická prevence není dostupná Léčba infekční mononukleózy je symptomatická Léčba infekcí u imunosuprimovaných je problematická (acyklovir, interferon) Prevence a léčba

Cytomegalovirus (CMV) Virus perzistuje v buňkách slinné žlázy, ledvinných tubulů a leukocytů perzistence je celoživotní, infikovaný jedinec občas vylučuje virus slinami nebo močí Aktivace infekce při imunosupresi je závažná Primoinfekce je většinou lehká nebo bezpříznaková Může působit závažné kongenitální infekce Cytomegalovirus (CMV)

CMV klinický obraz Primoinfekce syndrom infekční mononukleózy horečnaté onemocnění s lymfadenitidou hepatitida (hlavně u kojenců závažná vrozená infekce (mikrocefalie, slepota, hepatomegalie, purpura) vzácně pneumonie, kolitida, meningitida CMV klinický obraz

CMV klinický obraz Reaktivace u imunosuprimovaných horečnaté onemocnění s lymfadenitidou pneumonie septické onemocnění kolitida, oezofagitida retinitida (hlavně u HIV pozitivních) encefalitida CMV klinický obraz

CMV kultivační průkaz Kultivace poměrně snadná Roste s typickým cytopatickým efektem za 5-25 dní na lidských diploidních buňkách kultivaci lze urychlit průkazem jaderných inkluzí monoklonální protilátkou (24-48 hod) Pro kultivaci lze použít moč, sliny, poševní sekret, mateřské mléko (obtížně), leukocyty (obtížně) CMV kultivační průkaz

Průkaz antigenu a mikroskopie jsou málo citlivé (zastaralé) Průkaz nukleové kyseliny (PCR) rychlý a spolehlivý lze použít většinu typů vzorků lze provádět kvantitativní stanovení citlivější než kultivace CMV rychlé metody

CMV průkaz protilátek Stanovují se IgG, IgM případně IgA IgG jsou anamnestické, pro diagnostiku reaktivace mají malý význam IgM i IgA jsou u akutních infekcí i reaktivací Jsou popisovány nespecifické reakce Serologie je jen orientační metodou Protilátky neznačí imunitu CMV průkaz protilátek

CMV léčba Hyperimunní gamaglobulin Antivirová léčba ganciklovir foscarnet Profylaxe u pacientů s vysokým rizikem aciklovir (není vhodný pro léčbu rozvinuté infekce) CMV léčba

CMV prevence Pokusy o vakcínu zatím neúspěšné Epidemiologická opatření u příjemců orgánů (CMV negativní příjemce by neměl dostat orgány od CMV pozitivního dárce) - vzhledem k vysoké promořenosti populace se obtížně dodržuje CMV prevence

Viry příbuzné CMV primoinfekce hlavně u dětí (exanthema subitum) ve vyšším věku onemocnění podobné infekční mononukleóze velká část primoinfekcí bezpříznaková perzistuje celoživotně HHV 6 a 7

HHV 6 a 7 U imunosuprimovaných možnost reaktivace infekce lymfoproliferativní onemocnění dřeňový útlum horečnaté onemocnění HHV 6 a 7

HHV 6 - diagnostika Kultivace Průkaz DNA Průkaz protilátek velmi obtížná, na speciálních lymfocytárních kulturách Průkaz DNA lze z různých materiálů, nejcitlivější průkaz viru Průkaz protilátek IgG a IgM metodami IF nebo ELISA problémy jako u jiných serologických diagnostik perzistujících infekcí HHV 6 - diagnostika

HHV 7 diagnostika Kultivace Průkaz DNA Průkaz protilátek neprovádí se je možný, v současné době jediná validní diagnostická metoda, není běžně dostupná Průkaz protilátek zcela zkřížený s HHV 6 HHV 7 diagnostika

HHV 8 Popsán u pacientů s defektem imunity (HIV) U imunodeficientních způsobuje Kaposhisho sarkom (maligní nádor z lymfatických buněk) Vyskytuje se i u imunokompetentních osob, u nich způsobuje jen latentní infekci HHV 8

HHV 8 diagnostika Průkaz DNA Kultivace- neprovádí se jediná dostupná diagnostická metoda průkaz z biopsií Kultivace- neprovádí se Serologie- neprovádí se HHV 8 diagnostika

Možnosti očkování proti HSV HSV I - Lupidon H HSV II – Lupidon G / nepoužívají se/ Genavax – experimentální DNA vakcina Možnosti očkování proti HSV

Možnosti očkování proti VZV VARILRIX – živý, oslabený kmen - od 9. měsíce - dvoudávkové očkování - druhá dávka za 6 týdnů – až 3 měsíce Druhá dávka se NESMÍ podat dříve než za 4 týdny! Možnosti očkování proti VZV

Možnosti očkování proti VZV PRIORIX TETRA – kombinovaná vakcína / VZV, morbilli, parotitis, rubeola/ dvoudávkové očkovaní odstup II. dávky 6 týdnů až 3 měsíce NE dříve něž v odstupu 4 týdnů !!! Možnosti očkování proti VZV

Možnosti očkování proti VZV ZOSTAVAX Určena k prevenci herpes zoster Nesmí se použít jako prevence primoinfekce u dětí a mladistvých Indikační věk je více než 50 let věku Aplikuje se 1 dávka s.c. Možnosti očkování proti VZV

Souhrn Herpetické viry jsou velmi rozšířené Po primoinfekci perzistují celoživotně Jsou velkým problémem u pacientů s poruchou imunity / CMV, HHV8 / Část z nich se dá preventivně a terapeuticky ovlivnit (ale ne eradikovat) Souhrn

Souhrn Herpetické viry jsou velmi rozšířené Po primoinfekci perzistují celoživotně Jsou velkým problémem u pacientů s poruchou imunity / CMV, HHV8 / Většina z nich se dá terapeuticky ovlivnit (ale ne eradikovat) Souhrn

Pro službu - terapie herpes zoster Ideální je zahájení terapie do 48 hodin od výsevu. Týden po výsevu už neovlivní hojení a většinou ani postherpetické neuralgie. Výjimkou jsou pacienti s imunosupresí Acyclovir 3x 250 mg i.v. po 8 hodinách po dobu 5 dní Acyclovir 5x 400 až 5x800 mg v p.o.formě Vstřebávání acycloviru ve formě tablet nepřekročí hranici 15-20% !!! Pro službu - terapie herpes zoster

Terapie akutní EBV a CMV infekce Terapie je symptomatická ATB slouží jenom k potlačení přidružené většinou streptokokové infekce Prosím při podezření na infekční mono. nepoužívat AMP antibiotika !!! / AMP, AUG, Duomox…./ EXANTEM!!! V-PNC nebo injekční Prokain PNC bohatě stačí a nedělá problémy. Terapie akutní EBV a CMV infekce

Herpetické viry a gravidita / CMV, HHV6, Varicella zoster, Herpes genitalis/

. Vysoká promořenost (50-90 %) Primoinfekce nebo aktivace latentní infekce: riziko pro plod 30-40 % a <1% (Mechanizmy vertikální infekce: Infekce placenty: infikovány cytotrofoblast, fibroblasty, syncytiotrofoblast, fetální makrofágy Diseminace do orgánů plodu: fetální makrofágy) Rizikové faktory přenosu CMV v graviditě: virová nálož (>25 000), trvání virémie, genotyp viru (?), naopak není rizikem reaktivace infekce matky .

CMV infekce Poškození dítěte Infekce plodu: 10-15 % symptomatická 85-90 % asymptomatická Projevy infekce in utero: hypotrofie, ascites, hyperechogenní střevo Pozdní následky – opožděné projevy – progrese senzorineurální hypakuse v 1. roce života: 90 % u symptomatické 10 % u asymptomatické CMV infekce Poškození dítěte

CMV infekce Diagnóza infekce u gravidní ženy a dítěte Lab. dg.: matky: anti-CMV IgG s nízkou aviditou (přetrvávají 3 měs.), protilátky proti některým virovým glykopeptidům, naopak IgM nejsou spolehlivé plodu: virová DNA v PV (<8 týd. senz. 50- 80%, pak vyšší), ve fetální krvi má menší citlivost, ale prognostickou hodnotu dítěte: virurie, virová nálož v krvi, CMV v likvoru (kvůli terapii) CMV infekce Diagnóza infekce u gravidní ženy a dítěte

CMV infekce Profylaxe poškození dítěte Screening není ekonomicky efektivní, nepraktický – nedovolují předpovídat výsledek Terapie cytomegalie (novorozence): Možnost: ganciclovir (8-12 mg/kg.d i.v.) Dětem s intrakraniálními kalcifikacemi, retinitidou a hluchotou podávaný GCV po tříletém sledování prokázalo menší neurologické postižení (protože postižení sluchu progreduje během 1. roku života) CMV infekce Profylaxe poškození dítěte

Infekce HHV-6 Výskyt v graviditě, poškození dítěte Promořenost: 100 % Intrauterinní infekce vede k inkorporaci genomu viru do genomu plodu Infekce je prokázána u 1% novorozenců Průběh infekce je asymptomatický Publikován jediný případ primoinfekce HHV-6 v graviditě, který vedl k těžkému poškození a smrti plodu Infekce HHV-6 Výskyt v graviditě, poškození dítěte

Varicella Výskyt v graviditě, poškození dítěte Výskyt – desítky/rok Poškození dítěte: Časná fáze gravidity: 2,3 % kongenitální varicela Infekce ženy 5 dní před porodem a 2 dny po porodu: 50 % neonatální varicela – hemoragická s posti- žením jater a plic, 30% letalita Varicella Výskyt v graviditě, poškození dítěte

Varicella Profylaxe poškození dítěte Před otěhotněním – preexpoziční: očkování (vnímavé ženy): Varilrix (2 dávky) Kontakt s infekcí v graviditě – třeba upřesnit a vyšetřit sérologii VZV – séronegativní: V 1. a 2. trimestru: Varitect (cena, dostupnost), aciclovir (?), [USA: vakcinace – do 3-5 dnů po expozici] Ve 3. trimestru: Přijde včas: Varitect 1 mg/kg i.v. do 72 hod. po expozici Přijde pozdě: Aciclovir 2x 600 mg/d p.o. 10-21. den po expozici Varicella Profylaxe poškození dítěte

Varicella Profylaxe poškození dítěte, léčba Onemocnění v graviditě: Léčba aciclovirem (se souhlasem pacientky) Kolem porodu: Výsev po 36. týdnu gravidity: oddálení porodu Výsev u matky v intervalu 5 dní před až 2 dny po porodu (event. 7 před a 7 po): Novorozenec: Varitect 1mg/kg i.v. Aciclovir 40-80 mg/kg.d od 7.-9. dne po expozici Separace a odložení kojení – diskutabilní, izolace Časná léčba neonatální varicely aciclovirem 80 mg/kg.d (4x/d) i.v. min. 5 dní Varicella Profylaxe poškození dítěte, léčba

Herpes genitalis Výskyt, riziko poškození dítěte Evropa < USA ČR: seroprevalence žen 8,6 % Primoinfekce nebo rekurující herpes genitalis, existuje i asymptomatické vylučování viru Riziko infekce – perinatálně: 50 % a 3- 5 %

Herpes genitalis - v graviditě Transplacentární přenos v I. a II. trimestru není častý /celkově během gravidity do 5% Kongenitální infekce 5% Perinatálně 85% Postnatálně 10% Herpes genitalis - v graviditě

Herpes genitalis v graviditě Při primoinfekci lze použít ACV - v I.trimestru léčit jenom závažné průběhy, event.generalizovanou infekci Iniciální výsev HG po 28. týdnu léčit vždy Herpes genitalis v graviditě