Význam včasné léčby hepatitidy B lékem PEGASYS MUDr. Pavel Šlesinger

Úvod příčina významné morbidity a mortality celosvětově se během života nakazí více než 2 miliardy lidí virem hepatitidy B v současnosti chronicky infikováno na světe 400 mil.lidí. U 15-40% rozvoj cirhózy, selhání jater nebo vznik nádorového onemocnění jater nejvíce Asie /Čína 125 mil./

Úvod příčina 50% všech případů primárních nádorů jater druhá nejčastější příčina vzniku nádorového onemocnění /po abusu tabáku/ 100 x nakažlivější než HIV cirhóza při HBV - uznávaná indikace k transplantaci jater transplantovat lze i pacienta s nepříliš pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Charakteristika viru Hepadnavirus, tzv.Daneova partikule s jádrem tvořeným DNA, DNA polymerázou, nukleokapsidovým proteinem s antigenem HBcAg a vnějším obalem obsahujícím HBSAg/povrchový antigen HBV/ infekční je pouze celý virus,HBSAg infekční není, je však známkou přítomnosti a replikace viru známe několik základních subtipů HBSAg s různou geografickou distribucí třetím antigenem je HBEAg.

Genotypy HBV, geografická distribuce HBV Genotyp Oblasti s vysokou prevalencí A Severozápadní Evropa, USA, Centrální Afrika B Indonésie, Čína, Vietnam C Východní Asie, Korea, Čína, Japonsko, Polynésie, Vietnam D Středomoří, Indie E Západní Afrika F Centrální a Jižní Amerika, Polynésie G USA, Francie

Výskyt celý svět,v oblastech Afriky s endemickým výskytem onemocní především děti ve vyspělých zemích největší výskyt u dospívajících a dospělých do roku 2006 v ČR hlášeno 800 případů ročně, poslední 2 roky vlivem vakcinace výrazný pokles akutní hepatitidy B, ještě v polovině 80 let nemocnost trojnásobná

Zdroj nákazy nemocný člověk nosič k infekci vnímaví i šimpanzi příbuzné zvířecí hepadnaviry jsou nepřenosné na člověka

Přenos výskyt HBSAg ve všech tělních tekutinách zásadní význam mají krev, krevní deriváty, sperma, vaginální sekret, sliny nejčastější přenos - komunity s používáním společných předmětů/narkomani, ale i rodiny/ nasokomiální infekce/např. hemodialýza/ profesní onemocnění pohlavní styk, přenos z matky na novorozence

Inkubace,nakažlivost,vnímavost inkubace 50-180 dní, průměrně 90 dní všechny HBSAg pozitivní osoby jsou potencionálně infekční onemocnění probíhá mírně či asymptomaticky u dětí a novorozenců pravděpodobnost přechodu do chronicity je nepřímo závislá na věku /90% novorozenci, 25-50% 1-5 let, 1-10% ostatní/

Inkubace,nakažlivost,vnímavost přechod do chronicity často při imunodeficitu anti HBS protilátky v dostatečných titrech /po onemocnění nebo po aktivní imunizaci/ poskytují ochranu proti reinfekci.

Klinický obraz Příznaky – gastrointestinální chřipkové kloubní nervové kožní

Diagnostika HBsAg – detekce několik dní až týdnů před a několik týdnů a měsíců po začátku onemocnění. přetrvávání HBsAg více než 6 měsíců – chronické nosičství. asymptomatické – nosič Australského antigenu provázené známkami jaterního poškození

Diagnostika protilátky anti HBC - objevují se na začátku onemocnění, přetrvávají různě dlouho pro diagnózu akutního onemocnění významný průkaz anti HBC IgM - vymizí obvykle do 6 měsíců od začátku onemocnění přetrvávání je známkou chronického postižení jater protilátky anti HBC IgG - známka prodělané infekce

Diagnostika pozitivita anti HBS – po prodělaném onemocnění nebo úspěšné aktivní imunizaci. protilátky lze detekovat i po aplikaci hyperimunního globulinu proti VHB,obvykle vymizí po 3 měsících po aplikaci přítomnost HBeAg – vysoká nakažlivost přítomnost anti HBE – diskutabilní vzhledem k nakažlivost

Diagnostika stanovení DNA polymerázy – HBV DNA přesné stanovení množství viru, a tím i jasný průkaz aktivity onemocnění

Epidemiologie preventivní dodržování bezpečných postupů/biolog,materiál,předměty,nástroj,desinfekce,dialýza,jednorázové jehly a stříkačky,doškolování zdravotníků,prevence-rizikové skupiny,dárci krve/ aktivní imunizace/rizikové skupiny,zájemci/ postexpoziční profylaxe dárci krve zdravotní výchova

Epidemiologie represivní izolace nemocného, včasná diagnóza desinfekce, karanténní opatření - ZZD vyšetření dárců, jejichž krev byla podána nemocným VHB v průběhu 6 měsíců před podáním

Léčba akutní hepatitidy B hospitalizace pacienta na infekčních odděleních fyzické a psychické zklidnění pacienta podávání podpůrných léků,které zabraňují dalšímu poškozování jater.buněk a pomáhají v jejich regeneraci/hepatoprotektiva,vitamíny/. dieta

Léčba chronické hepatitidy B PEGASYS v posledních 15 letech výrazný vývoj zásadní přínos konvenčního interferonu a později pegylovaného interferonu alfa-2a /Pegasys/ další preparáty používané v léčbě-lamivudin, adefovir dipivoxil

Indikační kriteria léčby přítomnost chronické infekce HBV,tedy doba trvání infekce déle než 6 měsíců známky aktivní virové replikace /HBV DNA v séru vyšší než 10 na 5 kopií/ml biochemická nebo morfologická aktivita, progredující fibróza jater

Indikační kritéria léčby stejná u pacientů s chronickou VHB nebo-kompenzovanou jaterní cirhózou/stadium A Child-Pugh/ vyšší aktivita transamináz na počátku léčby-vyšší šance na úspěšnou léčbu léčba indikována u nemocných s divokým typem HBV /tvořících HBeAg/ stejně jako u infekcí HBeAg-mínus mutantním virem, který HBeAg netvoří, přesto se aktivně replikuje

Cíl léčby chronické hepatitidy B infekci nelze zatím dostupnými léky zcela a definitivně eliminovat cílem je redukce hladiny HBV DNA /potlačení či vymizení hladiny DNA, udržení na minimální úrovni po dobu života pacienta/ histologické zlepšení, pokles aktivity transamináz, snížené riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu

Podávání antivirových léků typ léčby z hlediska délky podávání léků: - krátkodobá léčba - časově omezená /Pegasys/ - dlouhodobá léčba - časově neomezená

Cíl časově omezené léčby PEGASYS u HBeAg pozitivní formy-sérokonverze HBeAg /anti HBE a snížení sérové hladiny HBV DNA pod 10 na 5 kopií, které trvá i po ukončení léčby. u HBeAg negativní formy je cílem snížení HBV DNA v séru pod 10 na 5 kopií /ml trvající i po ukončení léčby/SVR/

Léčba chronické VHB PEGASYS pegylovaný IFN alfa-2a /Pegasys/ v dávce 180 ug 1x týdně - nejúčinnější dostupná léčba v současné době, velmi dobrá tolerance léčby lék první volby pro iniciální terapii chronické VHB, HBeAg pozitivní i negativní kontraindikace léčby/především dekompenzovaná cirhóza jaterní/ Riziko relapsu onemocnění po ukončení úspěšné léčby Pegasysem nízké /5-10%/

Přednosti léčby interferonem PEGASYS kratší a lépe definovaná doba léčby velká pravděpodobnost setrvalosti dosaženého potlačení virové replikace a sérokonverze HBeAg/anti Hbe/u původně HBeAg pozitivních pacientů/ pouze při kontraindikaci, neúčinnosti nebo při špatné toleranci je na místě léčba jinými preparáty

Časově neomezená léčba v případě neúčinnosti léčby IFN /Pegasys/ lékem první volby by měl být - adefovir dipivoxil v praxi se však léčba zahajuje výrazně levnějším lamivudinem, resistence na léčbu se u 50% pacientů objevuje již za 2 roky, po 4 letech u zhruba 70% léčených pacientů

Časově neomezená léčba při neúčinnosti lamivudinu se k preparátu přidává adefovir dipivoxil neexistuje žádné standardní doporučení pro délku trvání dlouhodobé léčby. Závisí na zhodnocení případu ošetřujícím lékařem obecně lze léčbu ukončit při vymizení HBsAg, u imunosuprimovaných pacientů, nutné počítat s možností závažné rekurence onemocnění

Délka léčby chronické hepatitidy B HBeAg pozitivní HBeAg negativní Pegasys 48 týdnů IFN alfa 4-6 měsíců Nejméně 12 měsíců lamivudin Do sérokonverze HBeAg/anti-Hbe Nejméně 12 měsíců , lépe ještě 3–6 měsíců po sérokonverzi Déle než 12 měsíců adefovir dipivoxil Idem lamivudin, dlouhodobě

Další možnosti časově neomezené léčby nukleosidové analogy/studie/ Entecavir /Baraclude/ Emtricitabin Clevudin Telbivudin nukleotidové analogy Tenofovir

Hlavní úkol aktivní vyhledávání a léčba nemocných s chronickou VHB,a tím zabránění přechodu onemocnění do pokročilých stádií nutnost včasné terapie chronické VHB pegylovaným IFN /Pegasys/, a tím zabránění komplikací /jaterní fibróza, cirhosa, hepatocelulární karcinom/ - významně ovlivní kvalitu a délku života pacientů

Závěr diagnostika a léčba chronické VHB je v ČR na vysoké úrovni, neliší se od postupů v nejvyspělejších zemích výsledky antivirové terapie jsou srovnatelné léčba je dostupná pro všechny indikované pacienty plně hrazena zdravotními pojišťovnami