Toxikologie Miloslav Pouzar adresa: ÚOŽP, Nám Čs. legií 565, Pardubice 530 02 e-mail: milan.pouzar@upce.cz, pouzar@mpouzar.net home page: www.mpouzar.net tel: 46 603 7196, GSM: 608 171531 lab: 3p, č. dveří 434

Opravuji neustále na Glasgow University množství písemných prací, esejů studentů. Některé jsou vynikající, protože určití studenti jsou nadaní. Jiné práce jsou velmi špatné. Nemohu dělat nic jiného, než že dám špatné práci špatnou známku. V Glasgow to studenti uznají, protože učitel je pro ně autorita: kromě toho písemné práce se opravují anonymně a opravují je dva nebo tři učitelé po sobě, takže výsledná známka je kolektivním rozhodnutím. V ČR jsou hodnoty zcela rozkolísané a pokud například poukážu svým českým studentům, že mají špatný jazyk a styl, budou se se mnou hádat, že tomu tak není, že jejich styl je naopak krásný. Jan Čulík, Britské listy, 11.4. 2005

Toxikologie (užší pojetí, historie) nauka o působení jedů na člověka toxikon – šípový jed (ř), logos – odbornost (ř) hlavně akutní (krátkodobé, intenzivní) účinky látek Toxikologie (současné pojetí) nauka o působení škodlivin na člověka, na ekosystémy pozornost zaměřena na chronické (dlouhodobé, pozdní) účinky látek pojednává o původu, fyzikálních, chemických, biochemických a patofysiologických vlastnostech látek zkoumá mechanismus působení a účinku tox. látek, jejich interakci, vstřebávání, distribuci, biotransformaci, exkreci a toxický účinek u příslušného biologického objektu

LÁTKA X Jed Látka X Ethanol 7 060 mg/kg 1 400 mg/kg LD50 (potkan, p.o.) LDL0 (člověk, p.o.) Ethanol 7 060 mg/kg 1 400 mg/kg Methanol 5 628 mg/kg 428 mg/kg NaCl 3 000 mg/kg 5 000 mg/kg Acylpirin 1 500 mg/kg 25 - 30 000 mg/kg THC 666 mg/kg - Kofein 192 mg/kg 192 mg/kg Kokain 99 mg/kg 1 000 mg/kg Nikotin 60 mg/kg 60 mg KCN 10 mg/kg 50 - 100 mg Látka X 2,35 mg/kg 5 - 10 mg Nikotin 1,0 mg/kg TCDD 0,1 mg/kg Botulin 0,0001 mg/kg Jed “Všechny látky jsou jedy, nic není nejedovaté. Pouze dávka způsobuje, že látka přestává být jedem.” Paracelsus (16.století n.l.) Látka X nejmenší popsané množství látky X, které usmrtilo laboratorního psa (aplikováno ústy) je 1,1 mg  LDL0 (oral, dog) = 1,1 mg při experimentech na laboratorních potkanech perorální dávka 2,35 mg/kg usmrtila 50 % pokusných zvířat LD50 (oral, rat) = 2,35 mg/kg obvyklá smrtelná perorální dávka pro člověka se pohybuje mezi 50 - 100 mg na poč. 20 stol. i medicínské užití - součást projímadel, antidotum při otravě chloroformem, při šoku, sportovní doping

Látka X  Alkaloid Kulčiba dávivá

Alkaloidy skupina zahrnující více než 7 000 složitých organických sloučenin obvykle rostlinného, zřídka živočišného původu slabě bazické v molekule obsahují jeden či více atomů dusíku nerozpustné nebo špatně rozpustné ve vodě, dobře rozpustné v organických rozpouštědlech s kyselinami tvoří soli dobře rozpustné ve vodě s tříslovinami tvoří většinou sraženiny mnohé alkaloidy patří mezi prudké jedy název většinou odvozen od názvu rostliny, ze které byl alkaloid poprvé izolován

Kulčibové alkaloidy CAVENTOU a PELLETIER Strychnin obsah v semenech asi 1 % LD50 (oral, rat) PIM 16 mg/kg LD50 (oral, rat) HSDB 2,5 mg/kg křečový jed (zadní kořeny míšní) hořký s konc. H2SO4 a KMnO4 - . modrofialové zbarvení Brucin obsah v semenech asi 1,5 % LD50 (oral, rat) PIM 1 mg/kg LD50 (oral, rabit) PIM 4 mg/kg křečový jed podobný strychninu extrémně hořký s konc. HNO3 - rudé zbarvení CAVENTOU a PELLETIER 1817 - izolovali emetin z Cephaelis ipecacuanha 1818 - izolovali strychnin a brucin ze Strichnos nux-vomica 1820 - izolovali chinin z kůry Cinchona officinalis Cephaelis ipecacuanha Cinchona officinalis Kulčiba dávivá - Strychnos nux-vomica strom (keř) z tropické jižní Asie, indomalajského souostroví a severní Austrálie bílé květy, plody - kulaté bobule s tuhým šedě žlutým oplodím v rosolovité dužnině 2- 4 podlouhlá semena v semenech indolové alkaloidy (2-3%) Pierre-Joseph Pelletier a Joseph-Bienaimé Caventou alkaloidy - strychnin a brucin LÁTKA X

Fyzikální a chemické vlastnosti strychninu Rozpustnost strychninu: 1 g se rozpustí v: 6400 mL vody 3100 mL vařící vody 150 mL alkoholu 35 mL chloroformu 180 mL benzenu 200 mL toluenu 260 mL methanolu 320 mL glycerolu 220 mL amyl alkoholu (Sax, 1988; Windholz, 1983) Fyzikální a chemické vlastnosti strychninu průhledné až bílé krystalky nebo prášek slabá báze  pKa = 9,5 teplota tání 268 - 290 °C bez charakteristického zápachu, kovově hořká chuť velmi dobře rozpustný v lihu a chloroformu, hůře ve vodě

Toxikokinetika strychninu Koncentrace strychninu ve tkáních a tělních tekutinách J.A.Perper, Journal of Forensic Sciences 30, 1248 - 1255 (1985) Toxikokinetika strychninu Absorpce slabá báze - hůře se vstřebává do krve v žaludku, lépe v tenkém střevě vstřebání možné i přes nosní sliznici doba nástupu symptomů 15 - 30 min, zřídka více než 1 h Distribuce (Depozice) většiny tkání dosáhne během 5 min u smrtelných otrav největší koncentrace v krvi, játrech a ledvinách dalším významným depem je žaludeční stěna post-mortem brain/blood koeficient = 0.7

Toxikokinetika strychninu Biotransformace strychninu 15% Toxikokinetika strychninu Biotransformace (metabolismus) metabolizace probíhá zejména v játrech za účasti mikrosomálních enzymů (Cyt P 450)- oxidace hlavní metabolit: Strychnin-N-oxid ? rychlost je taková, že lze přežít dvojnásobek smrtelné dávky pokud je látka podána během 24 h biologický poločas T1/2 = 10 - 12h Exkrece (Eliminace) během několika minut po otravě začne vylučování nezmetabolizovaného podílu ledvinami takto se vyloučí 1-30% (závislost na dávce) 90 % látky se vyloučí během 24 h, kompletně za 48 - 72h

Toxické účinky strychninu Mechanismus účinku strychninu Motoneurony a interneurony Místo účinku strychninu spinal chord Toxické účinky strychninu Mechanismus excitační účinek v mnoha částech CNS zejména vliv na interneurony (Renshawovy buňky) v zadních kořenech míchy

Toxické účinky strychninu Glycinový receptor Toxické účinky strychninu Mechanismus excitační účinek v mnoha částech CNS zejména vliv na interneurony (Renshawovy buňky) v zadních kořenech míchy selektivní kompetitivní antagonista glycinu (inhibiční neurotransmiter)

Toxické účinky strychninu Opistotonus opistotonus – pozice těla s obloukovitým prohnutím dozadu (do „mostu“), které je způsobeno křečí zádového svalstva. Vyskytuje se např. při tetanu a někdy při velkém hysterickém záchvatu a také při akutní otravě strychninem emprostotonus – obloukovité prohnutí těla dopředu Maxdorf - Velký lékařský slovník on-line: http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html Toxické účinky strychninu Mechanismus excitační účinek v mnoha částech CNS zejména vliv na interneurony (Renshawovy buňky) v zadních kořenech míchy selektivní kompetitivní antagonista glycinu (inhibiční neurotransmiter) křečový jed Akutní otrava - symptomy nástup otravy: záškuby obličejového svalstva, ztuhlost krčních svalů, ochrnutí nohou, úzkostné stavy, nepříjemně a nepřiměřeně silné vjemy (zrakové, sluchové i hmatové), nepřiměřená síla reflexů, mydriáza záchvat: třes svalů přechází při sebemenším impulsu v kruté tetanické křeče, délka záchvatu 1 - 2 min, pak klidové stádium jehož délka se s opakováním záchvatů zkracuje, síla záchvatů roste, nedochází ke ztrátě vědomí smrt: udušením v záchvatu, toxickou obrnou srdce

Akutní otravy strychninem součást pesticidů, zejména rodenticidů součást některých dříve užívaných léků - tonika a katharitika Akutní otravy záměna léků za cukroví záměna návnady za arašídy záměna práškového strychninu za kokain sebevražedné pokusy vypalování lesů v jižní Asii Strychnin ve sportovním dopingu 1904 - olympijský vítěz v maratónu (Saint Luis) Thomas Hicks - sklenka brandy, syrové vajíčko a dvě injekce strychninu 2002 - vítězka kategorie do 77 kg ve vzpírání na hrách Commonwealthu Satheesha Rai z Indie pozitivní test na strychnin