Mikrobiota aneb pestrý život v našem těle Ústav klinické imunologie a alergologie, FN a LF UK v Hradci Králové Jan Krejsek

zánět endogenní signály poškození (DAMP) exogenní nebezpečí (PAMP) homeostáza narušení homeostázy PAMP/DAMP signály bezpečí identifikace prostřednicvím PRR zánět

nebezpečné/poškozené specifické rozpoznávání specifické rozpoznávání nyní dříve cizí (mikrobiota) cizí (mikrobiota) vlastní vlastní bezpečné nebezpečné/poškozené PRR self/nonself rozpoznávání TcR, BcR specifické rozpoznávání TcR, BcR specifické rozpoznávání

člověk není na život „sám“

hypotéza „hologenomu“ chybějící geny člověka jsou doplněny geny „mikrobioty“ selekční výhoda komunikace s environmentem

životní podmínky určují přepis genů aneb základy epigenetiky psychika výživa mikrobiota infekce xenobiotika přepis polymorfismy fenotyp zdraví / nemoc

MIKROBIOTA

mikrobiota a životní funkce živočichů – evoluční střípky evoluce je postavena na přirozené selekci, přežívá a množí se pouze pro dané životní podmínky optimálně vybavený „tvor“ přítomnost mikrobiálních species či společenstev v buňkách, orgánech je běžná v mnoha taxonech mikrobiota vytváří rozmanité selekční „výhody“ pro hostitele mikrobiota trávicího traktu přežvýkavců umožňuje pro život na Zemi konverzi biomasy (celulózy vzniklé fotosyntézou) na pro živočichy využitelné živiny mikrobiota člověka kožní, střevní, dalších orgánů zastává bariérové, metabolické, regulační, epigenetické a jiné funkce

základní termíny mikrobiota mikrobiom ekologicky vysoce strukturované společenství všech mikroorganismů osídlujících daný habitat mikrobiom suma genů všech prvků mikrobioty

přirozená mikrobiota člověka osídluje vnější / vnitřní povrchy těla genetická dispozice životní podmínky ontogenetická proměnlivost zdraví – druhová pestrost nemoc – ztráta druhové pestrosti (dysbiosa) léčebné zásahy

přirozená mikrobiota oko / ucho kůže ústní dutina respirační trakt Actinobacteria Firmicutes Proteobacteria ústní dutina Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria respirační trakt Bacteroidetes Firmicutes urogenitální trakt Firmicutes trávicí trakt kojenců Actinobacteria Proteobacteria 80% = Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella) Firmicutes (Clostridium, Lactobacillus) 20% = Proteobacteria 20% = Actinobacteria dospělých

CNS imunitní systém výživa kvalita kvantita střevní mikrobiota

obrovský potenciál potravy modulovat obranný (poškozující) zánět zásadní vliv nutrice na střevní mikrobiotu zásadní vliv nutrice na ontogenetický vývoj imunitního systému (kojení, pevná strava, složení, časování) společensko-historický rozměr (neolitická revoluce) selekce zprostředkována alimentárními nákazami

přirozená mikrobiota – zásadní součást střevní bariéry kompetuje s patogeny o živiny a životní prostor degradace xenobiotik v potravě brání kolonizaci patogenními mikroby MAMP „priming“ slizniční imunity systémové tvorbou pro patogeny inhibujících molekul (např. koliciny) potlačuje jejich růst

analýza střevní mikrobioty klasicky vzorky stolice kultivační průkaz nereprezentativní materiál většina mikrobů nekultivovatelných genomické analýzy založené na průkazu druhově specifických 16S rRNA kombinováno s dalšími postupy

střevní mikrobiom = suma genů mikrobioty střevní mikrobiota virom bakterio fagom bakteriom fungom parazitom virom bakterio fagom bakteriom fungom parazitom archeae om říše: Bacteria  50 phyla (95 % - 98 % všech mikroorganismů) phylum Firmicutes Bacteroi- detes Actino- bacteria Proteo- střevní mikrobiom = suma genů mikrobioty

diferenciační (maturační) podněty individuální reaktivita střevní mikrobiota 1000 kultivovaných species 1014 mikrobů > 1 kg hmotnost 40 000 species genomově FUNKČNÍ VZTAH K CNS KOMENSALISMUS anaerobní bioreaktor rozklad nestravitelných zbytků (10% energie) tvorba: vitaminy SCF bariérové funkce střeva SLIZNICE, IMUNITA diferenciační (maturační) podněty individuální reaktivita

bakteriální osidlení trávicí trubice ústní dutina (jazyk, zuby, periodont)  1012 bakterií žaludek  104 bakterií / ml jejunum  103 - 106 bakterií / ml terminální ileum  108 - 109 bakterií / ml colon  1011 bakterií / ml

kompartmentalizace slizniční imunity a střevní mikrobioty střevní mikrobiota: proměnná v délce trubice tenké střevo: 106-108 mikrobů / ml komplexní slizniční imunitní systém (Payer) indukční místo pro Th17 a Th1 komunikace s celým imunitním systémem segmentované filamentózní bakterie adherované na Payerovy pláty primární indukční aktivity mikrobioty tlusté střevo: 1011-1012 mikrobů / ml strukturní i funkční zjednodušení slizničního imunitního systému komplexní mikroprostředí stimuluje T reg mikrobiota (clostridia) stimulují tvorbu TGF primární metabolické aktivity mikrobioty

kompartmentalizace slizniční imunity a střevní mikrobioty střevní mikrobiota: proměnná napříč trubicí adherentní mikrobiota -imunomodulace luminální mikrobiota -metabolismus

fyziologická střevní mikrobiota je u zdravého jedince málo proměnná osídlovací vzor střevní mikrobioty, který se ustavil v časném období života, se udržuje za normálních podmínek po celý život střevní mikrobiota extrémně starých zdravých lidí je shodná s mikrobiotou mladých osob fyziologická mikrobiota má lokální i systémové protizánětové účinky chemické substance produkované mikrobiotou ovlivňují enterické neurony i funkce CNS dysregulovaná mikrobiota produkuje: substance s prozánětovými účinky substance s karcinogenním potencionálem

dynamika fyziologického osídlení střeva

vřazení pevné stravy kojenci musí být mezi ukončeným 4. až 6. měsícem musí pokračovat kojení zahajovat vařenou zeleninou postupně obilné složky (kaše) obsah lepku nutný živočišné bílkoviny, nejlépe zkvašené mléčné produkty, maso (červené), játra, vejce kozí mléko nemá výhody v porovnání s kravským mlékem

prebiotika oligosacharidy : zásobní látky rostlin (obiloviny, čekanka, topinambur, sója, oligosacharidy řas, bakterií) FOS (frukto-oligosacharidy), GOS (galakto- oligosacharidy) náhrada tuků a cukrů v potravě, organoleptické vlastnosti modulace absorbce minerálů ve střevě, ovlivnění metabolismu lipidů podpora fyziologické mikroflóry (probiotika) modulace imunitního systému bariérové funkce,  TH1,  IL-10, produkce SCFA v kolon

probiotika – zdraví prospěšné mikroorganismy přijímané v potravě jogurt, kvašené mléčné výrobky, funkční potraviny bakterie mléčného kvašení (r. Lactobacillus, Streptococcus, Bifidobacterium) biotransformují složky mléka do nutričně výhodnějších produktů zejména fermentují cukerné složky (laktóza) a částečně natravují bílkoviny při svém množení tvoří nové bioaktivní látky jejich těla představují komplexní pozitivní imunomodulační podněty mohou přechodně kolonizovat střevní sliznici jako probiotická složka mikrobioty

střevní mikrobiota – asociace s nemocemi obezita ateroskleróza metabolický syndrom nádorové bujení imunopatologie

– asociace s imunopatologickými nemocemi střevní mikrobiota – asociace s imunopatologickými nemocemi nespecifické střevní záněty celiakie ( E. coli,  Bifidobacteria) diabetes I. typu revmatoidní artritida (Salmonella, Shigella, Yersinia) roztroušená skleróza Guillain Barrého syndrom autismus ? I. typ imunopatologické reaktivity (hygienická hypotéza)

„western diet“, mikrobiota, RS vede k obezitě a metabolickému syndromu je obecně prozánětlivá (adipokiny, leptin) zásadně mění střevní mikrobiotu ( Firmicutes,  Bacteriodetes) v modelu EAE vede k exacerbaci lačnění snižuje leptin a tlumí EAE antibiotika snižují exacerbace EAE

moderní strava neodpovídá evolučnímu nastavení člověka před cca 80 lety (3 generace) současnost hranice podvýživy (hlad) nadbytek potravy převaha rostlinné stravy převaha živočišné stravy dostatek vlákniny nedostatek vláknin nedostatek tuků nadbytek tuků (nasycených) absence cukru nadbytek cukru absence xenobiotik přítomnost xenobiotik domácí příprava pokrmů průmyslová výroba pokrmů vysoký obsah mikrobů v potravě potrava „debacilována“ pro „bezpečnost“

mozek a mikrobiota - zrcadlení

mikrobiota a CNS, postmoderní mozaika

vnějšího a vnitřního světa sociální vazby imunitní soustava neuroendokrinní soustava optimální adaptace na proměnné faktory vnějšího a vnitřního světa vyšší šance přežít

sociální chování - selekční výhoda - získávání zdrojů - péče o potomstvo - dělba práce - vyšší duševní činnost - přepis genů CNS (neocortex) selektivní přenos mikrobioty: - tělesný kontakt - matka  potomstvo - líbání, pohlavní styk co je prvotní ?

potrava, xenobiotika, antibiotika vnější svět potrava, xenobiotika, antibiotika epigenetika mozek imunita střevní mikrobiota mozek imunita střevní mikrobiota genetická determinance jedince