Karcinogenéza - 2 Prednáška z patologickej fyziológie Školský rok 2009/2010 – 2013/2014 Oliver Rácz v spolupráci s R. Beňačkom, F. Ništiarom a E. Sedlákovou Ústav patologickej fyziológie Lekárska fakulta, Univerzita P.J. Šafárika, Košice 11.11.2009 onkos09.ppt

Nádory a gény Vonkajšie faktory (poškodzujú gény) Ak nie sú ??? Fyzikálne (žiarenie, vlákna azbestu...) Chemické (fajčenie, aflatoxin...) Biologické (vírusy, výživa...) Ak nie sú ??? Dedičné malígnity ??? Nie je to klasická dedičnosť 11.11.2009 onkos09.ppt

„Dedičné“ malígnity Mutácie konkrétnych génov a zvýšené riziko malígnity Chybné reparačné systémy DNA (nie len malígnity) Familiárny výskyt malígnit bez poznatkov o konrétnych génov (?) ??? Každá malígnita ??? 11.11.2009 onkos09.ppt

„Dedičné“ malígnity – 3 možnosti 1. Mutácie konkrétnych génov Retinoblastóm, RB Li-Fraumeni syndróm, p53 Familiárna adenomatóza polypóza, APC Hereditárna nepolypózna rakovina hrubého čreva Neurofibromatóza, NF1, NF2 Mnohopočetné endokrinné neoplázie, MEN1, RET Rakovina prsníka a vaječníkov (!!!) BRCA1,2 Melanóm (!!!) p16INK4A 11.11.2009 onkos09.ppt

„Dedičné“ malígnity 2. Chybné reparačné systémy DNA Xeroderma pigmentosum Ataxia teleangiektázia Bloom sy Fanconiho anémia 3. Familiárne rakoviny Prsník, vaječníky, pankreas ??? Kde je hranica medzi „bežnými“ malígnitami a „dedičnými“ Nie každý fajčiar má rakovinu pľúc (a opačne – u žien až 50%) 11.11.2009 onkos09.ppt

Spoločný menovateľ – bunkový cyklus Interfáza, G1, S, G2, mitóza Epitel čriev – 2 a viackrát denne Bunky pečene – 1-2.krát ročne Neuróny – blokované v G1 fáze (G0) Cyklíny (A – H), oscilujú Cyklín dependent kinázy (CDK 1-7), stále 11.11.2009 onkos09.ppt

Bunkový cyklus 11.11.2009 onkos09.ppt

Bunkový cyklus 11.11.2009 onkos09.ppt

Bunkový cyklus 11.11.2009 onkos09.ppt

Nádorová transformácia bunky Porucha kontroly bunkového cyklu, signalizácie Čo signály prikazujú bunke? Zmeniť metabolizmus, syntetizovať bielkoviny! Diferencovať sa! Deliť sa – proliferácia, ale kontrolovaná! Konkrétne možnosti chýb pri nádorovej transformácii Bodové mutácie Delécie Génová amplifikácia Translokácie Epigenetické zmeny – metylácia, demetylácia 11.11.2009 onkos09.ppt

Nádorová transformácia bunky Nie je možné zastaviť delenie buniek alebo nepotrebné, nekontrolované delenie buniek Zaseknutý plynový pedál alebo pokazené brzdy Onkogény a tumor supresorové gény Z onkogénov stačí jeden chybný, zo supresorov musia byť obidva vyradené Jedna mutácia na vznik malígneho nádoru nestačí, teoretické minimum je 2, realita okolo 6 11.11.2009 onkos09.ppt

11.11.2009 onkos09.ppt

Nádorová transformácia bunky Koľko spiacich chýb sme priniesli so sebou (1–5) ? = chybné gény Koľko musíme pridať počas života (5 – 1)? = vonkajšie faktory karcinogenézy Každý nádor je „genetický“ a „externý“ Hádzanie granátov do poľa alebo do skladu výbušnín Rýchle delenie buniek = viac chýb Chyby kontroly bunkového cyklu = rýchle delenie Z chaosu sa vyvinie ešte väčší chaos 11.11.2009 onkos09.ppt

PROTOONKOGÉNY Þ ONKOGÉNY stačí jeden – dominantná funkcia Rastové faktory sis b reťazec doštičkového rastového faktora PDGF, nadmerná expresia osteosarkóm, astrocytóm Receptory pre rastové faktory erb B1, erb B2 receptor pre rodinu epidermálneho rastového faktora (EGF) bodové mutácie, nadmerná expresia niektoré leukémie, nádory pľúc, rakovina prsníka, žalúdka, ovárií 11.11.2009 onkos09.ppt

PROTOONKOGÉNY Þ ONKOGÉNY Bielkoviny signálnych dráh ras bodové mutácie rôzne malígne nádory Jadrové transkripčné faktory myc translokácia Burkittov lymfóm N-myc, L-myc amplifikácia neuroblastóm, malobunkový nádor pľúc 11.11.2009 onkos09.ppt

Tumor supresorové gény, ich produkty Rôzne receptory na membráne, inhibítory prenosu signálu na druhej strane, zložky cytoskeletu... NF1, NF2 – neurofibromatóza/CNS APC – kóduje cytosólový protein Adenomatózna polypóza/rakovina hrubého čreva, rakovina žalúdka, melanóm RB/pRB, jadrová bielkovina Retinoblastóm/osteosarkóm, prsník, hrubé črevo, pľúca P53 – strážny anjel genómu, jadrová bielkovina Li Fraumeni/väčšina malígnych nádorov WT-1 – jadrový transkripčný faktor Wilmsov nádor obličiek/pankreas, pažerák, prsník 11.11.2009 onkos09.ppt

Retinoblastóm Zriedkavý nádor jedného alebo oboch očí väčšinou vo veku pod 5 r. (200/r. v USA) „Dedičná“ forma (40%, AD): Často bilaterálne, aj iné malígne tumory, manifestácia < 1 r. Sporadická (60%): Unilaterálne; 2 – 3 r. Napriek tomu, že ide o malígny nádor, pri skorej diagnóze sa dá liečiť a často aj vízus sa dá zachrániť Rb gén je na 13. chromozóme, tumor supresorový gén Produkt génu nemá nič spoločné so zrakom kontroluje bunkový cyklus – prechod medzi G1 a S fázou 11.11.2009 onkos09.ppt

Retinoblastoma – Knudson’s two hit hypothesis, 1971 – hereditary form Mutovaný gén v zárodočných bunkách jedného z rodičov. Prenos do oplodneného vajíčka a do každej bunky dieťaťa. 11.11.2009 onkos09.ppt

Retinoblastoma – Knudson’s two hit hypothesis, 1971 – hereditary form Druhý úder je somatická mutácia (v retine) Skorá manifestácia, často bilaterálny tumor 11.11.2009 onkos09.ppt

Retinoblastoma – Knudson’s two hit hypothesis, 1971 – sporadic form Žiadne mutácie v zárodočných bunkách rodičov 11.11.2009 onkos09.ppt

Retinoblastoma – Knudson’s two hit hypothesis, 1971 – sporadic form prvá somatická mutácia (retina) druhá somatická mutácia v retine, vždy unilaterálny tumor, neskôr 11.11.2009 onkos09.ppt

Rb gén nič nemá spoločné s retinou 11.11.2009 onkos09.ppt

Rb gén V kľudovej bunke pRb ako časť komplexu potlačuje expresiu génov pre replikáciu DNA Fosforylácia pRb cyklínom D/CDK 4 umožňuje replikáciu DNA Vyradenie Rb oboch génov robí to isté, ale permanentne a autonómne Osteosarkóm, rakovina prsníka, pľúc, hrubého čreva 11.11.2009 onkos09.ppt