Monogénna dedičnosť u človeka Základné pojmy: formálna genetika – študuje vzťahy medzi génmi pri utváraní dedičných znakov, prenos génov a znakov v rodinách a v rodokmeňoch lokus – špecifické miesto na chromozóme ľudská génová mapa – schéma usporiadania génov na chromozómoch alely – štrukturálne odlišné formy určitého génu dvojalelizmus – na danom lokuse sa môžu vyskytnúť len dve alely mnohonásobný alelizmus – na danom lokuse sa môže vyskytnúť veľa alel (u konkrétneho jedinca však samozrejme len dve)

Genotyp a fenotyp: vzťahy medzi alelami Alely na každom lokuse sa vyskytujú v homologických pároch homozygot – rovnaké alely na obidvoch homologických lokusoch heterozygot – rôzne alely na homologických lokusoch genotyp – pár alel na danom lokuse alebo aj súbor definovaných alel na viacerých lokusoch fenotyp – vonkajší prejav určitého genotypu možno charakterizovať na rôznych úrovniach na molekulárnej (napr. štruktúra polypeptidu) na biochemickej (uplatnenie polypeptidu v metabolizme a p.) na funkčnej/morfologickej fenotyp môže označovať aj súbor znakov na viacerých lokusoch, resp. všetky znaky určitého jedinca

Genotyp a fenotyp: vzťahy medzi alelami – pokr. Fenotypový prejav dvojice alel na homologických lokusoch závisí od vzájomného funkčného vzťahu alel vzťah dominancie a recesivity alela D sa nazýva dominantná voči alele d (recesívnej) vtedy, ak u heterozygota Dd nevieme odhaliť fenotypový prejav alely d jestvujú iba 2 fenotypové katagórie dominantný (s genotypom DD a Dd) recesívny (s genotypom dd) vzťah kodominancie (intermediarity) alely D a d sa nazývajú kodominantnými, ak u heterozygota Dd dokážeme odhaliť účinok obidvoch alel všetky 3 genotypy (DD, Dd, dd) možno od seba fenotypovo odlíšiť intermediarita (neúplná dominancia) – špeciálny prípad, fenotyp heterozygota leží medzi fenotypmi obidvoch homozygotov

Vzťahy medzi alelami – pokr. pojmy dominancia, recesivita, kodominancia a intermediarita majú relatívnu platnosť – závisia od toho, na akej úrovni hodnotíme fenotypový prejav určitého alelového páru napr. gény kódujúce enzýmy – na úrovni funkcie vzťah dominancie a recesivity, na úrovni enzýmovej aktivity vzťah intermediarity vyjadrujú vlastnosti alel a vzťah medzi nimi istá alela môže byť voči jednej alele recesívna, nad inou dominantná a s ďalšou v kodominantnom vzťahu napr. ABO systém: A2 je recesívna voči A1 – nevieme rozoznať A1A1 od A1A2 kodominatná voči B - A2B vieme rozoznať od A2A2 aj BB a dominantná nad 0 –A20 nevieme rozoznať od A2A2 v prenesenom zmysle sa týmito pojmami označujú aj príslušné fenotypy (dominantný, recesívny fenotyp)

Vlastnosti alel variabilná expresivita – jeden a ten istý genotyp utvára u rozličných jedincov kvalitatívne či kvantitaívne odlišné formy znaku najčastejšie sa objavuje u heterozygotných genotypov zväčša sa nedá určiť, či je príčinou vplyv ne alelických génov alebo vonkajšieho prostredia neúplná penetrancia – udáva podiel (%) nositeľov príslušného znaku spomedzi všetkých jedincov s daným genotypom 100% - genotyp vedie k utvoreniu znaku u všetkých jeho nositeľov najčastejšie sa tiež objavuje u heterozygotných genotypov príčinou môže byť vplyv iných génov alebo prostredia Sú vlastne vyjadrením našich nedostatočných vedomostí o etiológii a spôsobe dedičnosti daného znaku

Vlastnosti alel – pokr. pleiotropický účinok – gén, ktorý vyvoláva u svojho nositeľa viacero rozličných, zdanlivo nesúvisiacich vonkajších prejavov často spojené s variabilnou expresivitou častý pri takých génoch, ktoré sa exprimujú v rozličných tkanivách (CF) genetická heterogenita – rozličné genotypy vyvolávajú veľmi podobný fenotypový prejav alelová heterogenita – rozličné alely jedného lokusu zapríčiňujú rovnaký fenotyp (veľmi častý jav, pri väčšine genetických ochorení sa našlo veľké množstvo rozličných alel – mutácií) lokusová heterogenita – nealelické gény zapríčiňujú veľmi podobný fenotyp (napr. hluchota – známych viac ako 100 génov) napr. ak bielkovina sa skladá z 2 al. viac polypeptidov kódovaných rozličnými génmi (hemoglobín – hemoglobinopatie) bielkovina (enzým) je súčasťou metabolickej dráhy - deficit ktoréhokoľvek enzýmu môže viesť k nedostatku výsledného produktu morfologický podklad – napr. funkčná schopnosť sluch. orgánu závisí od správneho vývinu jeho jednotlivých zložiek fenokópia - negenetická príčina vedie k fenotypu, podobnému k genetickej poruche (napr. hluchota, talidomid)

Monogénna dedičnosť podľa charakteru zodpovednej alely hovoríme o monogénne dedičnými nazývame také znaky, pri kt. jednotlivé fenotypové kategórie sú podmienené genotypom na jedinom lokuse rozlišujeme: autozómovú d. – gény lokalizované na autozómoch gonozómovú d. (viazanú na pohlavie) – gény lokalizované na X chromozóme – X-chromozómová al. X-viazaná d. na Y chromozóme – holandrická d. podľa charakteru zodpovednej alely hovoríme o kodominantnej (intermediárnej) dominantnej a recesívnej dedičnosti rodokmeň – obsahuje údaje týkajúcich sa študovaného znaku v príbuzenstve (genealógia) používajú sa štandardné symboly generácie sa označujú rímskymi číslicami členovia jednej genrácie v rámci rodokmeňa arabskými, súrodenci v poradí narodenia probandom sa rozumie jedinec, prostredníctvom ktorého sa rodokmeň zaregistroval (označuje sa šípkou) zakresľovanie rozsiahlych rodokmeňov je náročné – počítačové programy

Štandardné genealogické symboly

Gény a genotypy v rodinách: Mendelove zák. je zrejmé že Mendelové zákony platia aj pre človeka

Mendelove zákony – pokr. Pri dvojalelizme existuje 6 rozličných typov kríženia Vzájomné pomery jednotlivých genotypov v potomstve špecifického kríženia sa nazývajú štiepné alebo segregačné pomery Porovnanie empiricky zistených segregačných pomerov s teoretickými je základným prvkom genetickej analýzy dedičných znakov a chorôb Pri kodominancii genotypové segregačné pomery sa zhodujú s fenotypovými pomermi Pri domiancii/receisivite sa líšia

Mendelove zákony – pokr. autozómová dedičnosť – pravdepodobnosť genotypov X-viazaná dedičnosť pravdepodobnosť genotypv kríženie DD Dd dd DD x DD 1 DD x Dd 0,5 Dd x Dd 0,25 DD x dd Dd x dd dd x dd Ž M žena XX Xx xx muž XY xY XX XY 0,5 xY Xx 0,25 xx

Autozómovo dominantná dedičnosť ak je dominantná alela D v populácii veľmi zriedkavá (dedičné och.) je takmer isté, že jedinec dominantného fenotypu je heterozygot Dd takmer všetky manželstvá (kríženia), kt. postihnutí uzatvárajú sú typu Dd x dd typické znaky dominantnej dedičnosti v rodokmeni: vertikálny prenos v rodokmeni (postihnuté dieťa má postihnutého rodiča) cez viac generácií pravdepodobnosť postihnutia potomka postihnutého rodiča 0,5 pravdepodobnosť postihnutia potomka ak sú obaja rodičia postihnutí 0,75 podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký prenos do ďalšej generácie cez obidve pohlavia (z otca na syna a dcéru a takisto z matky na syna aj na dcéru) zdraví súrodenci postihnutých majú zdravé deti (komplikácia – neúplná penetrancia) v prípade nových mutácií často je zvýšený vek otcov génový produkt najčastejšie polypeptid morfologicko-štruktúrne- ho charakteru (zriedkakedy enzým)

Autozómovo dominantná dedičnosť – štandardný rodokmeň

Autozómovo recesívna dedičnosť ak je recesívna alela d v populácii veľmi zriedkavá (dedičné och.) nachádza sa prevažne v heterozygotnej kombinácii Dd, len malá časť alel je v homozygotnom stave dd (postihnutí) napr. pri početnosti alely 0,1% je v populácii na jedného homozygota až 2000 heterozygotných nosičov postihnutí môžu byť potomkami krížení Dd x dd, dd x dd, ale takmer všetci postihnutí pochádzajú z kríženia typu Dd x Dd typické znaky recesívnej dedičnosti v rodokmeni: postihnutí zvyčajne len v jednej generácii (horizontálny prenos) rodičia postihnutých sú zvyčajne zdraví pseudodominancia – ak je znak frekventný v malej izolovanej pop. pravdepodobnosť postihnutia ďalšieho súrodenca postihnutého je 0,25 bez ohľadu na počet postihnutých v súrodenectve postihnutí majú zvyčajne zdravých potomkov (ale prenášačov) podiel postihnutých žien a mužov je rovnaký častejší výskyt príbuzenských sobášov u rodičov (alebo pôvod z endogamnej izolovanej oblasti) na určenie spôsobu dedčnosti väčšinou nestačí jeden rodokmeň produktom génu je predovšetkým enzým (enzymopatie)

Autozómovo recesívna dedičnosť – štandardný rodokmeň

AR dedičnosť a príbuzenské manželstvá čím zriedkavejší je znak, tým je väčšia pravdepodobnosť, že heterozygotní rodičia príslušnú alelu zdedili od spoločného predka (alela identická pôvodom) > zvýšená frekvencia výskytu príbuzenských manželstiev medzi rodičmi postihnutých vzťah medzi frekvenciou recesívnej alely (q), frekvenciou manželstiev medzi bratrancom a sesternicou v populácii (c) a frekvenciou takých manželstiev medzi rodičmi postihnutých (k) vyjadruje Dahlbergov vzorec: k = c(1 + 15q) / c + 16q – cq frekvencia q2 c = 0,5 % c = 1 % c = 2 % c = 3 % 1 % 0,8 1,6 3,1 4,6 0,1 % 1,5 3,0 5,6 8,3 0,01 % 3,5 6,8 12,8 18,9 0,001 % 9,3 17,1 29,5 54,7

Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti zachytia sa len rodiny kde je aspoň jeden postihnutý čím menší počet detí v rodine, tým je pravdepodobnejšie, že ani jedno nebude postihnuté napr. pri krížení Dd x Dd v dvojdetných rodinách: pravdepodobnosť, že ktorékoľvek dieťa bude zdravé = 3 / 4 pravdepodovnosť, že bude postihnuté = 1 / 4 v prípade 2 detí v rodine sú tri typy súrodenectiev s nasledovnou distribúciou teda 9 zo 16 súrodenectiev nezachytíme segregačný pomer medzi zachytenými súrodencami = 8 / 14 namiesto 1 / 4 počet postihnutých 1 2 frekvencia (3 / 4)2 9 / 16 2x(3 / 4) x (1 / 4) 6 / 16 (1 / 4)2 1 / 16

Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti – pokr.

Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti teda priemerný počet postihnutých na jedno dvojdetné súrodenectvo zachytené takým spôsobom (úplný záchyt) je: 8 / 7 = 1,143 takým spôsobom môžeme vypočítať očakávaný počet postihnutých (r) v s-detných súrodenectvách úplný záchyt – predpokladá, že s-detné súrodenectvá s r postihnutými, sú zastúpené v analyzovanom súbore v takom istom pomere ako v populácii > to je ale málokedy splnené jednotný záchyt – rodiny s väčším počtom postihnutých majú väčšiu pravdepodobnosť sa dostať do súboru (s počtom r postihnutých r-krát väčšiu) s úplný záchyt - r jednotný záchyt - r 2 1,143 1,250 3 1,297 1,500 4 1,463 1,750 5 1,639 2,000 6 1,825 2,250 7 2,02, 2,500

Skreslenie segregačného pomeru pri AR dedičnosti Weinbergova metóda: b = R - N / T – N N = celkový počet zachytených súrodenectiev T = celkový počet detí R = celkový počet postihnutých platí pre jednotný záchyt N = 8, T = 16, R = 10 b = 10 – 8 / 16 – 8 = 0,25

Dedičnosť viazaná na pohlavie znaky determinované génmi v pohlavných chromozómoch X-chromozómovo dedičné (viazané na X-chromozóm) X- chromozómovo dominantné - XD X- chromozómovo recesívne – XR Y-chromozómovo dedičné, holandrická dedičnosť gény lokalizované v pseudoautozómovej oblasti pohlavných chromozómov sa správajú ako autozómové gény u génov viazaných na X-chromozóm je rozdielné zastúpenie genotypov u oboch pohlaví u mužov sú možné len dva genotypy: D s frekvenciou p a d s frekvenciou q u žien niet rozdielu medzi autozómovými a gonozómovými lokusmi: DD = p2, Dd = 2pq, dd = q2

Dedičnosť viazaná na pohlavie – pokr. aj keď génové frekvencie u oboch pohlaví sú rovnaké, pomer pohlaví medzi jednotlivými fenotypmi nie je 1 : 1 pre dominantný fenotyp platí vzťah: dom. muž : dom. žena = p : p2 + 2pq = 1 : 1 + q ak je dominantná alela D veľmi zriedkavá p > 0 a q > 1, > 1 : 1 + 1 = 1 : 2, teda bude 2x viac žien s dominantným fenotypom pre recesívny fenotyp platí vzťah: rec. muž : rec. žena = q : q2 = 1 : q ak je recesívna alela d veľmi zriedkavá q > 0 a p > 1 > 1 : 0, teda recesívny znak sa bude prakticky vyskytovať len u mužov

XR dedičnosť zvyčajne postihnutí sú len muži (ich podiel v populácii = q) podiel žien prenášačiek v populácii je dvojnásobok podielu postihnutých mužov (ak p>1 tak 2pq = 2q) postihnutí muži sa rodia nepostihnutým rodičom matka je zvyčajne asymptomatická prenášačka a môže mať postihnutých príbuzných mužského pohlavia postihnutí muži neprenášajú ochorenie na svojich synov všetky dcéry postihnutých mužov sú prenášačky môže sa vyskytovať preskočenie generácie nie je zvýšený výskyt konsangvinity medzi rodičmi postihnutých postihnutie žien môže nastať len: zväzok postihnutého muža so ženou prenášačkou inaktivácia „normálneho“ X-chromozómu u ženy prenášačky hemyzygotnosť pri Turnerovom sy (45, X0) neomutácia na identickom lokuse druhého X-chr. u prenášačky

XR dedičnosť – modelový rodokmeň

XR dedičnosť – modelové kríženia

XR dedičnosť – modelové kríženia

XD dedičnosť sú postihnutí muži aj ženy, ale podiel postihnutých žien v populácii je zhruba 2x vyšší ženy sú mnohokrát miernejšie postihnuté ako muži potomok postihnutej ženy má 50 % riziko postihnutia bez ohľadu na pohlavie postihnutý muž má všetky dcéry postihnuté a žiadného postihnutého syna

Y-viazaná, holandrická dedičnosť postihnutí sú len muži všetci synovia postihnutých mužov sú tiež postihnutí v praxi zatiaľ nie je známa žiadna patológia, ktorá by sa prenášala týmto spôsobom

dedičnosť ovplyvnená (modifikovaná) pohlavím: determinovaná génmi na autozómoch postihnutí sú muži aj ženy ale majú odlišnú expresivitu resp. penetranciu ochorenia napr. plešatosť a mužské hormóny hemochromatosis – prírodzená strata krvi pri menštruácii dedičnosť obmedzená pohlavím: fenotyp (ochorenie) obmedzený len na jedno pohlavie napr. virilizácia žien postihnutých AR adrenálnou hyperpláziou sekundárne pohlavné znaky

Mitochondriálna dedičnosť všeobecne bunka obsahuje niekoľko tisíc kópii mtDNA (13 štruktúrnych a 24 rRNA/tRNA) homoplazmia – prevažná väčšina kópií mtDNA je identická heteroplazmia – výskyt minimálne 2 typov mtDNA v detegovateľnom podiele pre mtDNA je charakteristická mutačná frekvencia (10 – 20 x vyššia ako pre jadrovú DNA) hojnejší výskyt voľných radikálov nižšia účinnosť reparačných mechanizmov fenotypový dopad ale menej závažný (veľa kópií v bunke) hlavná úloha mt. je dodávanie energie pre metabolické procesy > poruchy mt. postihujú bunky s vysokými nárokmi na energiu (nervové bunky, svalové bunky)

Mitochondriálna dedičnosť – pokr. náhodná segregácia mtDNA počas mitózy u heteroplazmického jedinca v niektorých tkanivách môže prevládať mutantná mtDNA > patológia u iného s tou istou heteroplazmiou v iných tkanivách > heterogenita prenos mtDNA na potomka výlučne cez vajíčko – maternálna, matrilineárna, cytoplazmatická dedičnosť rodokmeň mt dedičnosti v prípade homoplazmie

Mitochondriálna dedičnosť – pokr. heteroplazmia matky – komplikujúca okolnosť pri prenose náhodná segergácia mt počas meiózy variabilná expresivita u jedincov v matkinej línii preskočenie generácie v matkinej línii potreba vyšetrenie viac ako jeden typ buniek a viac ako jedného člena rodiny

Príbuzenské kríženie - inbríding inbríding – uzatváranie manželstiev medzi geneticky príbuznými geneticky príbuzní sú dvaja jedinci, ktorí majú aspoň jedného spoločného predka (v praxi, ak ten predok nie je vzdialenejší ako 4-5 generácií) systematický in. – príbuzenské maželstvá s definovaným typom príbuznosti (napr. bratranec-sesternica) nesystematický in. – manželstvá v rámci malej geneticky izolovanej populácii inbredný jedinec – jedinec, kt. na danom lokuse môže mať dve alely identické pôvodom alely identické pôvodom (IBD – Identity By Descent) – pochádzajú od spločného predka, alely identické stavom (IBS – Identity By State) – determinujú rovnaký génový produkt IBD sú vždy IBS (s výnimkou nových mutácií), ale naopak to neplatí IBS môžu byť IBD (napr. mutácie pre zriedkavé ochorenia – F508del pre CF v europských populácjach – haplotypová analýza)

Inbríding – pokr. koeficient inbrídingu, F – prvadepodnosť, s akou jedinec nesie na špecifickom lokuse dve alely identické pôvodom Pxx = (1/2)3 x (1/2)2 = (1/2)5 podobne vypočítame aj Pyy Pxy/x=y = 2 x (1/2)3 x (1/2)2 x FA = (1/2)4 x FA FE/A = Pxx + Pyy + Pxy/x=Y = (1/2)4 (1 + FA)

Inbríding – pokr. všeobecný vzorec na výpočet F: FE/A = (1/2)m+n-1 (1 + FA) m – počet generačných krokov medzi A a E prostredníctvom jedného rodiča n - počet generačných krokov medzi A a E prostredníctvom druhého rodiča ak je viac ako jeden spoločný predok, F sa podobným spôsobom vypočíta pre každého z nich a tieto čiastkové F sa sčítajú Koeficient príbuznosti, R – udáva pravdepodobnosť, s akou majú dvaja príbuzný na špecifikovanom lokuse alely IBD inými slovami je to podiel alel, ktoré majú dvaja jedinci spoločné pôvodom medzi všetkými ich alelami R (rodičov) = 2 x F (potomka) R nemusí mať nič spoločné s inbrídingom, iba určuje do akej miery sú dve osoby príbuzné, ale nehovorí nič o tom, či uzavreli manželstvo a splodili potomstvo

Najčastejšie typy príbuznosti Typ príbuznosti R F ich potomka brat-sestra, rodič-dieťa 1/2 1/4 strýko-neter, teta-synovec 1/8 bratranec-sesternica 1/16 bratranec-dieťa sesternice, a naopak 1/32 bratranec a sesternica druhého st. 1/64