Antiinfekční imunita Jitka Ochotná

Vztah mezi hostitelem a mikroorganismem mikroorganismy - komensální - potencionální patogeny - patogenní mikroorganismy Mikroorganismy mohou poškozovat organismus přímými mechanismy (toxiny, cytopatický efekt) nebo nepřímými, kdy iniciují poškozující imunitní reakce. Při obraně proti různým mikroorganismům se, i přes převažující typ určité imunitní reakce, na jejich eliminaci podílejí všechny složky nespecifické i specifické imunity.

Využití receptorů na buňkách hostitele jako vstupních bran infekce CD4 - HIV, herpesvirus7 CD21 (CR2) - EBV CD71 - virus hepatitidy B CD81 - virus hepatitidy C b1 integriny - Yersinia, patogenní E. coli b3 integriny - Borrelia

Mechanismy úniku mikroorganismů před obranným systémem ukrytí do buněk; integrace do genomu a přetrvávání v latentní formě (herpetické viry, retroviry) variabilita povrchových molekul (viry chřipky, HIV...) potlačení exprese MHC gp v napadené bb (adenoviry, herpetické viry) potlačení prezentace Ag (blokování štěpení antigenu) potlačení zánětlivé reakce produkcí virových analogů cytokinů nebo jejich inhibitorů inhibice komplementu produkcí ochranných proteinů (herpesviry); sekrece proteáz, které inaktivují C3a a C5a; buněčná stěna chrání před membranolytickým účinkem komplementu

štěpení blokujících sIgA protilátek využití cytokinů produkovaných hostitelem k vytvoření optimálního životního prostředí (TNF stimuluje replikaci HIV) integrace molekul vlastních hostiteli do mikrobiální stěny (Borelia burgdorferi) antigenní mimikry - povrchové struktury mikroorganismu napodobují strukturu hostitelských buněk inhibice fagocytózy; inhibice fúze fagozómu s lysozómem; únik z fagozómu do cytoplasmy; inhibice tvorby kyselého pH uvnitř fagolysozómu produkce antagonistických peptidů (virus hepatitidy B, HIV)

Obrana proti extracelulárním baktériím gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily k jejich eliminaci je nezbytná opsonizace (C3b, lektiny, protilátky...) neutrofilní granulocyty jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktické produkty bakterií) pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG1 nebo IgA (opsonizace) sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T-independentní produkci protilátek IgM ( po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu) po infekci přetrvávají v IgG, IgA (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) "nepřímé toxiny"- bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje velké množství monocytů k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů mykobakterie, některé kvasinky a plísně makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS plazmatické buňky pod vlivem IFNg produkují IgG2; imunokomplexy obsahující IgG2 se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti virům interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFNb (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFNg stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (iNOS) NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou IgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.) v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

efektorové TC lymfocyty v přímém kontaktu ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti protozoálním parazitům obrana proti protozoálním parazitům je podobná jako u bakterií extracelulární parazité - protilátky intracelulární parazité - TH1 lymfocyty a aktivobané makrofágy

Obrana proti mnohobuněčným parazitům kontakt mastocytů, bazofilů a eosinofilů s antigeny parazita stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) TH2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE IgE se váží na FceRI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory") navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI)

agregace několika molekul FcRI iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…) mastocytem v pozdějších stádiích se aktivují TH1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy)

Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému

a) transplantace kmenových buněk Kauzální léčba a) transplantace kmenových buněk - u závažných vrozených poruch imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění) - komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli - získání kmenových buněk - odběrem z lopaty kosti kyčelní - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF

b) genová terapie - pomocí vhodného expresního vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen, který nahrazuje nefunkční gen - použito jako léčba některých případů SCID

Substituční léčba - autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii - léčba intravenózními imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve) - substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému - substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním - substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

Nespecifická imunomodulační léčba Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí a) nespecifická imunosupresivní léčba nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) - používá se u léčby autoimunitních chorob, závažných stavů alergií a u orgánových transplantací

kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů (AP-1, NFkB) - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - cyklofosfamid - methotrexát imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty - cyklosporin A (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) - monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí)

b) protizánětlivá a antialergická léčba nesteroidní protizánětlivé léky antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF)

c) nespecifická imunostimulační léčba imunostimulancia - stimulují imunitní systém syntetické imunomodulátory - Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem bakteriální extrakty a lyzáty - Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest - Ribomunyl produkty imunitního systému - IL-2 - renální adenokarcinom - IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie - erytropoetin - G-CSF, GM-CSF - neutropenie

Antigenně specifická imunomodulační léčba specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a) aktivní imunizace = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny) vzniká dlouhotrvající imunita aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční, orální profalyktická riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

aktivní imunizace DTP (diftérie, tetanus, pertusse) Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Pneumokoky BCG (Bacillus Calmette-Guérin) MMR (spalničky, příušnice, zarděnky) Poliomyelitis Hepatitis A,B experimentálně se provádí specifická vakcinace vůči nádorům

b) pasivní imunizace přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu terapeuticky - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) - profylakticky - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD+ plodem poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu riziko vyvolání anafylaktických reakcí

c) specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu probíhají klinické studie: - navození tolerance perorálním podáním antigenu - alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)

DĚKUJI ZA POZORNOST

bakteriální extrakty a lyzáty - Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest - Ribomunyl - aktivaci nespecifických imunitních mechanismů, jako je zvýšená produkce sekrečního IgA, lysozymu, aktivace fagocytózy, tvorba interferonů a defenzinů, aktivace NK-buněk (natural killers). Mezi specifické imunitní mechanismy, vyvolávané bakteriálními lyzáty, patří například podpora tvorby specifických protilátek