Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK ANTIEPILEPTIKA Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK

Epilepsie (lidový název - padoucnice) Definice chronické záchvatovité onemocnění CNS s různou etiologií i symptomatologií - charakterizované rekurentními abnormálními vysokofrekvenčními výboji v mozku „stav s opakujícími se záchvaty přechodné mozkové dysfunkce podmíněné excesivními výboji mozkových neuronů“ Spíše než o jednotné onemocnění se jedná o skupinu poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty (paroxysmy) Epilepsie x epileptický záchvat („seizure“) Epileptický záchvat = vždy křeče (např. absence) Křeče = vždy epileptický záchvat Epidemiologie: 0,5-1 % populace Etiologie: velmi různorodá!!! idiopatická (neznámé příčiny – genetické abnormality?!) mozkové trauma, infekce, iktus, intoxikace….

Druhy záchvatů A) Parciální záchvaty (fokální, 60 %) isolované - lokalizované do určité oblasti mozku (dle toho se projevují); může být „AURA“ Jednoduché (prosté) – vědomí zachováno!!! 0,5-3 min Motorika: záškuby sval. skupin, spasmy nebo rigidita Smysly: neobvyklé vjemy – visuální, čichové, chuťové, Psychické: poruchy paměti nebo emoční - „déja vu“, strach Komplexní – dočasné bezvědomí Automatismy: mlaskání rty, žvýkání, vrtění, chození tam a sem Sekundárně generalizované Začínají jako parciální a pak přechod do generalizované formy

B) Generalizované (vždy bezvědomí) Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí) GRAND MAL – tonicko-klonický záchvat (1-3 min) Náhlá ztráta vědomí - většinou bez varování  pád na zem Generalizovaná tonická kontrakce kosterního svalstva, extenze končetin, záda prohnutá, zvukové fenomény -epileptický „pláč“ (0,5 min) Klonická fáze – silné synchronní záškuby končetin a celého svalstva (postupně klesá intenzita) Po nabytí vědomí – amnézie, zmatenost, úzkost, únava, vyčerpání Může nastat – únik moči, někdy i feces

Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí) PETIT MAL (ABSENCE) Náhlá ztráta vědomí (většinou <15s) Přerušení činnosti jinak minimální manifestace pohled do prázdna (pohyby očních víček!!!) Amnézie Frekvence až několik desítek denně (narušení vývoje) Děti (adolescenti)!!! Myoklonické (isolované záškuby – „shock-like“) Tonické (sval ztuhlost – rigidita) Atonické (ztráta svalového tonu)

Status epilepticus (generalizovaný konvulzivní, GCSE) Většina záchvatů spontánně odezní – výjimkou je právě SE! SE: Stav dlouhotrvajícího epileptického záchvatu, resp. stav, kdy jeden záchvat navazuje na druhý bez úplného zotavení (nabytí vědomí) Život ohrožující zejména tonicko-klonický typ (GCSE) Tonicko-klonický záchvat delší než 5 min vyžaduje léčbu Signifikantní morbidita i mortalita (5-15%) Negativní energetická bilance mozku Respirační insuficience, hypoxie, hypertermie, rabdomyolýza Na rozdíl od isolovaného záchvatu VYŽADUJE LÉKAŘSKOU PÉČI Dif. diagnostika – např. intoxikace: isoniazid (deplece B6), stimulancia…

Obecné poznámky k farmakoterapii Farmakoterapie je základním terapeutickým přístupem chirurgická léčba a elektrostimulace mají podstatně menší význam CÍL: potlačit či výrazně redukovat výskyt epilept. záchvatů Není kauzální (bohužel…, etiologicky komplikované) ALE ! signifikantní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, práce, destigmatizace atd. Úspěch farmakoterapie (celkem u 75-80% pacientů) eliminace záchvatů asi u 50 % pacientů Redukce výskytu záchvatů – dalších cca 25-30 % pacientů Trvá dlouhodobě u 40% pacientů celý život!!! – tolerabilita, teratogenita!!!,

Obecné poznámky k farmakoterapii Přednost má monoterapie postačuje u cca 50-70% pacientů kombinace může být problematická – interakce na úrovni PK i PD - TDM Před zavedením kombinace by měla být vyzkoušena monoterapie několika léčivy (2-3). Při kombinaci raději zůstat max. u 2 léčiv. V kombinacích se mohou uplatnit léčiva bez PK interakcí: např. lamotrigin, levetiracetam, gapapentin Volba léčiva dle převažujícího typu záchvatu snášenlivosti a reakce na léčbu (díl empirie) věk a komorbidity Zahájení léčby nižší dávkou a dle tolerability a odpovědi dávku titrovat

Mechanismus účinku Posílení GABA-ergní inhibice (hyperpolarizace m. a ↑ prahu pro AP) Benzodiazepiny, barbituráty Vigabatrin – ireverzibilní inhibice transamináz (enzym. inaktivující GABA) Tiagabin – inhibice re-uptake GABA ze synaptické štěrbiny Valproát – inhibice GABA-transaminázy a sukcinyl-semialdehyd-dehydrogenázy Vliv na postreceptorové děje? NE! Gabapentin! Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

Mechanismus účinku „resting“ inaktivní aktivní Inhibitory Na+ kanálů Fenytoin Karbamazepin Lamotrigin Valproát Topiramát USE DEPENDENCE: 3 konformační stavy Na kanálů: „resting“ Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006. inaktivní aktivní

Mechanismus účinku Inhibice/modulace Ca2+ kanálů typu T (Cav3) T- typ (low voltage) – „pacemakerovy typ“ Redukce pacemakerového proudu podílejícího se na absencích Ethosuximid Valproát (?) Typu P/Q (Cav2) Presynaptické neurony Výsledkem je exocytóza neurostransmiterů Gabapentin Pregabalin Kombinace mechanismů + např. inhibice GLU transmise Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

Historický přehled antiepileptik

Farmakokinetika antiepileptik Je značně komplikovaná  význam TDM Nelineární farmakokinetika (0. řádu) – fenytoin Ovlivnění biotransformačních enzymů Induktory CYP: fenobarbital, fenytoin, primidon, karbamazepin Inhibice CYP: valproát, topiramát Ovlivnění UGT! (UDP-glukuronid transferázy) inhibice - valproát indukce - lamotrigin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin Vazba na plazmatické proteiny - stanovení volné frakce léčiva (nositel účinku) – pozor na kombinace: např. valproát + fenytoin

Indikace antiepileptik absence myoklonické tonicko-atonické tonicko-klonické simplexní komplexní generalizované parciální sekundárně generalizované ethosuximid Benzodiazepiny Karbamazepin, topiramát, pregabalin, levetiracetam, gabapentin vigabatrin, fenytoin valproát lamotrigin Upraveno podle: E. Nešpor. Současné farmakologické přístupy k lečbě Epilepsie. Remedia 2003,6:409-415

Léčiva působící na GABA-A receptorovém komplexu většina působí na GABAA-receptorový komplex spojený s kanálem pro chloridové anionty Výskyt ve všech oblastech CNS – nejvíce v míše, hypothalamu, substantia nigra, hipokampu a mozkové kůře Pentamerní transmebránová struktura Podjednotky hl. γ barb barb GABA BZD GABA

Barbituráty Silně lipofilní deriváty kyseliny barbiturové – GABA-A receptorový komplex Hypnosedativa (neužívají se), antiepileptika, kombinační léčba bolesti Toxicita (nízký TI) a potenciál pro vznik lékové závislosti, tolerance Nemají farmakologického antagonistu Potentní induktor CYP 450 a UGT – riziko interakcí a selhání účinku současně podávaných lč (warfarin, p.o. kontracepce…) Fenobarbital první antiepileptikum, antiepileptické působení v nižších koncentracích s ještě akceptovatelnou mírou sedace Nežádoucí účinky (na dávce závislé): sedace snížení, kognitivních a motorických funkcí. Barbituráty byly téměř vytlačeny z klinické praxe fenytoinem a následně dalšími antiepileptiky

Benzodiazepiny Typy receptorů na GABA-A komplexu BZD1 – hypnosedativní a anxiolytický účinek BZD2- myorelaxační a antikonvulsivní účinek Neovlivňují významně CYP450 (nejsou induktory), mohou mít aktivní metabolity Klonazepam Možné užití při myoklonických záchvatech Event. alternativa u některých dalších záchvatů Alternativa diazepamu při léčbě status epilepticus (i.v.) Nevýhoda - na účinek se rozvíjí tolerance Nežádoucí účinky sedace (na dávce závislá), paradoxní excitace Diazepam (lorazepam) i.v. léčba status epilepticus (rychlý nastup, redistribuce – rychlý ústup účinků)

Fenytoin Derivát hydantoinu (odvozený od barbiturátů), ale jiný MÚ a absence výrazného sedativního/hypnotického účinku MÚ: inhibice Na+ kanálů (use dependence) PK: 0. řádu s vysokou inter- i intra-individuální variabilitou  často obtížně predikovatelný účinek Více jak 90% vazba na plazmatické proteiny - interakce Biotransformace – CYP 2C (saturabilně)  inaktivní metabolity Farmakokinetika 0. řádu – malá změna v dávce  neočekávaně vysoká změna v plazmatických koncentracích (toxicita)! Indukce CYP a UGT– snížení plazmatických koncentrací a účinku současně podávaných léčiv Pozor ! u hormonální kontracepce nebo warfarinu atd.

Fenytoin – NÚ NÚ dávce závislé (závislé na koncentraci volného léčiva) CNS: typické neurologické NÚ - vertigo, ataxie, bolesti hlavy, diplopie, zmatenost (ale ne sedace) Opakované/dlouhodobé podávání hyperplazie dásní (> 30 % pacientů) – vylučuje se slinnými žlázkami a stimuluje je k proliferaci hirsutismus, akné, megaloblastická anemie (deficit kyseliny listové) NÚ na dávce nezávislé alergie - kožní vyrážky iIdiosynkratické reakce – např. hepatitida Teratogenita (orofaciální a srdeční malformace) Upozornění: vliv lékové formy (nezaměňovat)! Problémy s kombinační léčbou Dnes užití progresivně klesá

Karbamazepin Indikace Široce užívaný v klinické praxi! do určité míry shodné s fenytoinem – široké spektrum + neuropatická bolest! + „mood stabilizer“ Široce užívaný v klinické praxi! PK - nízká vazba na plazmat. proteiny indukce CYP (autoindukce) – nižší poločas po opak. podání snižuje účinek: warfarinu, p.o. kontraceptiv, kortikoidů NÚ: různé druhy, ale většinou poměrně dobře tolerovaný na dávce závislé CNS – zmatenost, závratě ataxie….. na dávce nezávislé - kožní reakce - jaterní selhání (jaterní testy!), - inhibice krvetvorby (aplastická anemie) Raději NE kombinační léčba (interakce)!!!

Valproát Není příbuzný žádnému jinému antiepileptiku náhodný objev Velmi široké spektrum (zvláště u dětí) jako jediný účinkuje na grand i petit mal! psychiatrické indikace „mood stabilizer“ zvláště u komorbidity s epilepsií Relativně málo toxický nízká frekvence a závažnost NÚ MÚ komplexní a patrně ne zcela objasněn inhibice Na+ kanálů, inhibice rozkladu GABA…. PK vysoká vazba na plazmatické proteiny inhibice CYP450 (2C9), UGTs vylučuje se jako metabolit močí

Valproát - NÚ NÚ minimálně sedativní (výhoda) na dávce závislý tremor reverzibilní alopecie, nárůst tělesné hmotnosti, ↑ krvácivost velmi zřídka závažná hepatotoxicita. Teratogenita!!!! Defekt typu spina bifida. Raději zvážit alternativu u žen ve fertilním věku! Možná kombinace s ethosuximidem u absencí Velmi časté užití v moderní farmakoterapii epilepsie

Ethosuximid Užití u absencí (jinde neúčinný) MÚ: inhibice Ca2+ typu T NÚ: (při správném dávkování dobře snášen) na dávce závislé: CNS - ospalost, bolesti hlavy, únava, fotofobie GIT – nauzea, zvracení, anorexie (až u 40% pacientů) na dávce nezávislé: idiosynkratické reakce – „lupus like“ sy., poruchy krvetvorby

Novější antiepileptika (III. Generace) Lamotrigin – inhibice Na+ kanálu (ovlivnění Ca2+ kanálů?) široké spektrum v léčbě epilepsie dobrý účinek v monoterapii lék volby, nebo častá „alternativa volby“ Velmi dobře snášen Bez výrazných PK anomálií = dobře predikovatelný účinek. Možná kombinační terapie NÚ: na dávce závislé: CNS – neurologické NÚ, bolesti hlavy, insomnie na dávce nezávislé idiosynkratické kožní reakce; provokace agresivity

Novější antiepileptika (III. Generace) Vigabatrin – ireversibilní inhibice GABA-transaminázy odpověď i u některých epilepsií refrakterních na jinou léčbu BEZ PK interakcí a velmi dobře snášen Poruchu visu (perimetru – zorného pole, časté, doporučuje se kontrola specialistou) – omezení klin. užití Gabapentin NENÍ agonistou na GABA receptorech (ani jinak neovlivňuje GABA) MÚ – inhibice/modulace presynaptických PQ typu Ca2+ kanálů – inhibice uvolnění excitačních neurotransmiterů (glutamát…) NÚ: agresivita u dětí, otoky, nárůst tělesné hmotnosti Relativně slabší účinek v monoterapii, ale malé riziko PK interakcí V hodný pro augmentaci při kombinační léčbě

Novější antiepileptika (III. Generace) Další nová léčiva Pregabalin Podobný jako gabapentin Topiramát MÚ: patrně velmi komplexní (kombinace řady zmiňovaných) Široké indikační spektrum + kombinační léčba KI: gravidita Levetiracetam Analog nootropika piracetamu antiepileptický MÚ: váže se na vesikulární proteiny – modulace exocytózy neurotransmiterů? Bez závažných PK interakcí Velmi dobře tolerován Relativně bezpečná terapie v graviditě?!