Léčiva ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron(RAAS) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2017

Přehled léčiv ovlivňující systém RAAS Inhibitory angiotenzin konvertujícího hormonu (ACE-I) Inhibice konverze ATI na ATII AT1-blokátory (Sartany, ARBs) antagonisté AT-II na AT1 receptorech + inhibitory neprilysinu (nově! sakubitril) -blokátory Inhibice sekrece reninu Přímé inhibitory aktivity reninu Inhibice konverze angiotensinogenu na ATI

Systém renin-angiotensin-aldosteron RAAS (renin-angiotensin-aldosteron systém): plazmatická endokrinní kaskáda lokální RAS (srdce, cévy, ledviny, nadledviny, mozek aj.) Plasmatický RAAS Renin Syntetizován jako preprorenin v juxtaglomelularním aparátu ledvin Štěpen na prorenin (stále inaktivní) a pak na aktivní renin Proteáza katalyzují konverzi angiotensinogenu (syntetizován v játrech a sekretován do krve) to AT-I Sekrece reninu je navozena (a RAAS aktivován): ↓ TK ve vas afferens (renální vaskulární receptor) ↓ Na+ koncentrace v distálním tubulu (macula densa) ↑ Sympatická aktivita – účinek NA a adrenalinu 1-receptorech Angiotensin I (AT-I) – malý význam (sám o sobě)

Renin-angiotensin-aldosteron systém Angiotensin-konvertující enzym (ACE) Na endothelialní membráně (hl. v plicní cirkulaci) Omezeně solubilní frakce v plasmě Zodpovídá za odštěpení 2AK Konverzi AT-I (10 AK) na AT-II (8AK) Rozklad bradykininu Overexprimován při IM Významný podíl na patologické remodelaci myokardu → dilatace komor/síní ACE2 enzym ACE homolog Zodpovídá za odštěpení pouze 1AK AT-I/ATII na AT1-9/AT1-7 AT1-7 – zodpovědný za vasodilataci a protekci v tkáních

Angiotensin II (ATII) Krátký plasmatický poločas (max. 1 min) Hydrolýza plazmatickými aminopeptidázami (angiotensinasy) Účinky Vasokonstrikce (hl. arterií) ↑ TK (není bradykardie/nebo málo – „re-set“ baroreceptorů) Facilitace periferní NOR neurotransmise Sekrece aldosteronu (zona glomerulosa, kortex nadledvin)  ↑ Na+ retence Ledviny – konstrikce vas efferens více než vas afferens Remodelace tkání Hladký sval cév – proliferace Aktivace fibroblastů, proliferace a syntéza/depozice kolagenu Kardiomyocyty - hypertrofie a apoptóza CNS účinky „žízeň“ ↑ tonus sympatiku ADH a ACTH sekrece

AT-II-receptory AT1-R AT2R Membránové GPCR receptory AT1-R Hladký sval cév, kardiomyocyty, fibroblasty, kortex nadledvin…. Zprostředkovává nejdůležitější účinky (fyziologické i patofyziologické) Dynamická kontrola density – záleží na množství AT-II Prodloužená stimulace za patofyziologických podmínek: hypertrofie kardiomyocytů & myokardu zvýšená syntéza a depozice kolagenu (náhradová/intersticiální fibróza)  remodelace srdce a cév! Sekrece aldosteronu, modulace NOR neurotrasmise AT2R Komplexnější role zvl. v dospělosti Obecně v dospělosti spíše oponují účinkům AT1R – antiproliferační, antifibrotické, ↑NO, vasodilatační V dospělosti: mozek, ledviny, srdce – kardiomyocyty, fibroblasty… Up-regulovány při hypertenzi, IM, SS, poškození cév, ateroskleróze Cíl také pro protektivní AT1-7

Klasické schéma RAS jako plazmatického endokrinního systému játra angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II ledviny renin plíce ACE tkáně receptor AT1 receptor AT2 jiné receptory pro angiotenzin II ovlivnění renálních funkcí ovlivnění periferní cévní rezistence účinek ovlivnění struktury kardiovaskulárních orgánů

Bradykinin Účinky (B2-receptory) Patří mezi kininy (tkáňové působky) působící zejména lokálně v místě tvorby Účinky (B2-receptory) Vasodilatace! ↑ permeabilita kapilár ↑ diuréza ACE také působí na bradykinin → INAKTIVACE !

Schéma syntézy angiotenzinu II angiotenzinogen renin bradykinin angiotenzin I alternativní cesty (tonin, chymáza, CAGE, trypsin, katepsin) ACE (kinináza II) angiotenzin II inaktivní fragmenty chymostatin-sensitive angiotensin II-generating enzyme (CAGE) AT1-receptory AT2-receptory

ACE inhibitory Bradykinin Inhibitory ACE (ACEI) angiotensin- konvertující enzyme Angiotensin I (inaktivní) Angiotensin II (aktivní vasokonstriktor) Bradykinin (vasodilatačně aktivní) Inaktivní metabolity ACE inhibitory

Nový koncept vzájemně si oponujících angiotensinových ligandů a receptorů: ACE vs ACE2 a AT1R vs AT2R/MasR Schematic representation of the ACE2/MasR/AT2R axes that counterregulate ACE/Ang II/AT1R axis. AT1R blockade reduces AT1R-mediated effects but also increases ACE2/MasR/AT2R axes such that Ang (1-7) can stimulate unblocked MasR and/or AT2R, together with the known action of Ang II via unblocked AT2R. ACE indicates angiotensin converting enzyme; Ang, angiotensin; MasR, Mas receptor; AT2R, angiotensin II subtype 2 receptor; AT1R, angiotensin II type 1 receptor. Tracey A. Gaspari et al. Hypertension. 2012;60:17-19 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Inhibitory ACE (ACE-I) Inhibice přeměny AT-I na AT-II  inhibice patofyziologicky významného působení RAAS Navození vasodilatace ↓ AT-II vasokonstrikce + ↑ bradykininová vasodilatace bez signifikantní tachykardie ↓ preload, ↓ srdeční plnící tlaky a ↓ srdeční výdej ↓ afterload – při SS ↑ srdeční výdej NaCl exkrece (natriuretický účinek) Inhibice patologické remodelace srdce a cév a může navodit i zpětnou regresi směrem k normální morfologii ↓ glomerulární TK (dilatace vas efferens) + patrně přímý vliv na glomerulus - nefroprotekce Neinhibuje alternativní cesty tvorby AT-II (nezávislé na ACE) Blokáda tvorby AT-II není 100% – zvl. v tkáních Účinky NEJSOU přímo proporcionální reninémii (nemá cenu stanovovat)

ACE-I Farmakokinetika Rozdíly v FK často důležitější než v FD Dobrá absorpce, kaptopril na lačno Cmax a T1/2 jsou různé u každého Lč (kaptopril ↓ t1/2) Většina = proléčiva (↑ BAV) Eliminace hl. ledvinami (fosinopril také játry), ↓ dávku při renální insuficienci (není obvykle nutné u fosinoprilu), pozor při nefroprotekci u již rozvinuté dysfunkce

ACE-I klasifikace (-prily) 1. Přímo působící: kaptopril lisinopril (derivát enalaprilátu) 2. Proléčiva (vyšší BAV): enalapril – enalaprilát perindopril – perindoprilát trandolapril, ramipril, quinapril, fosinopril…

ACE inhibitory – trvání účinku Léčivo Trvání účinku (h) Krátce působící : kaptopril 6-8 Středně působící: enalapril 12 quinapril Dlouze působící : perindopril 24 trandolapril ramipril lisinopril

ACE inhibitory: klinické indikace Chronické srdeční selhání (HFrEF, ale ne HFpEF) ↓ celkovou a KVS morbiditu a mortalitu (x digoxin) ↓ progresi dysfunkce LK ↓ a navozují regresi patologické remodelace srdce a cév Symptomatická úleva Chronická arteriální hypertenze Efektivní kontrola TK (při hypertenzních krizích & chronické hypertenzi) Předcházejí a mohou navodit regresi patologické remodelaci srdce & cév Po IM Prevence patologické remodelace myokardu a progrese do SS a dilatace LK + snížení časné mortality, výskytu re-infarktů ? Jasná role při současné LV dysfunkci, hypertenzi a diabetu, ale mimo to je jen možností Diabetická nefropatie Komplexní zlepšení renální hemodynamiky: ↓ proteinurie a stabilizace renálních funkcí Dilatována vas efferens (méně ale i vas afferens) → ↓ intraglomerulárního TK, ↓ proteinurie a glomerulosklerózy Prevence fibrilace síní (sekundární benefit díky inhibici remodelace myokardu síní)

ACE inhibitory: nežádoucí účinky Hypotenze po první dávce Zvl. při hypovolémii (intenzivní diuretická léčba) a NSAID (vyšší dávky) Titrace dávky ! Suchý kašel bradykinin - 5-10 (20) % pacientů PGI-zprostředkovaný, ale NSAID nedoporučené Angioneurotický edém (bradykinin) – relativně řídké, ale vážné. Duální inhibitory ACE a neprilysinu – vyšší riziko a zastaven vývoj. KI a washout se sakubitrilem (ARNI) Hyperkalemie Pozor ! – kombinace s K+ šetřícími diuretiky ! Užitečná kombinace s diuretiky Teratogenita (závažné malformace, zvl. 2.-3. trimestr) Oligohydramnion (↓ plodové vody), fetální a neonatální renální selhání, poškození kostí … Přechodné snížení glomerulární filtrace (většinou asymptomatické) MONITORING: TK, K+, urea, kreatinin a proteinurie

kontraindikace a interakce ACE inhibitory: kontraindikace a interakce Kontraindikace: Gravidita (a preeklamsie/PIH) – relativně menší riziko v 1. trimestru Angioneurotický edém v anamnéze Současná kombinace se sakubitrilem (ARNI) a do 36h po vysazení ACE-I Bilaterální stenóza renální arterie (stenóza renální a. při solitérní ledvině) Perfuze ledvin a intrarenální TK je již redukován a GFR pak do značné míry záleží na vasokonstrikci vas efferens zajištěné AT-II Může dojít k významné dilataci vas efferens a pádu GFR (po nasazení ACE-I) Kardiogenní šok a vážná hypotenze (např. po IM) Hyperkalémie Interakce: K+ šetřící diuretika, -blokátory, NSAIDs, diuretika a další hypotenziva

Blokátory -AT1 receptorů: sartany (ARBs) FARMAKODYNAMIKA Většina lč. = semi-ireversibilní antagonisté na selektivně na AT1 receptorech Navozují tzv. nezvrátitelný účinek „insurmountable effect“ = nelze dosáhnout maxima účinku zvýšením konc. agonisty = non-kompetitivní charakter DRC (kombinace sartanu+ATII) - neplatí pro losartan, ale již ano pro jeho účinný metabolit AT2 receptory jsou stále dostupné pro účinek AT II, kterého je hodně (není zpětnovazebně down-regulována produkce)

Blokátory -AT1 receptorů: sartany losartan, valsartan, kandesartan, irbesartan, olmesartan Farmakodynamika – podobné jako u ACE-I Malý či žádný účinek na bradykinin (pro a proti) Účinek nelze obejít alternativními cestami jako u ACE-I Farmakokinetika: Lipofilní léčiva – dobrá BAV a vysoká vazba na pl. proteiny Metabolismus v játrech (a first-pass effect!) Nežádoucí účinky: relativně dobře tolerované , ↓↓↓ riziko suchého kašle a angioedému než u ACE-I Jinak zhruba podobné ACE-I Indikace: alternativa k ACE-I zvl. při léčbě: hypertenze – rovnocennost s ACE-I. srdeční selhání (HFrEF) a chronická nefropatie – zdá se, že podobný benefit jako u ACE-I, ale často spíše jako druhá volba Kombinace ACE-I + sartany: většinou nedoporučeno (↑ hyperkalémie, renální dysfce…) Kontraindikace: gravidita, laktace

NEW CONCEPT OF OPOSING ANGIOTENSIN LIGANDS AND RECEPTORS: ACE vs ACE2 and AT1R vs AT2R/MasR Schematic representation of the ACE2/MasR/AT2R axes that counterregulate ACE/Ang II/AT1R axis. AT1R blockade reduces AT1R-mediated effects but also increases ACE2/MasR/AT2R axes such that Ang (1-7) can stimulate unblocked MasR and/or AT2R, together with the known action of Ang II via unblocked AT2R. ACE indicates angiotensin converting enzyme; Ang, angiotensin; MasR, Mas receptor; AT2R, angiotensin II subtype 2 receptor; AT1R, angiotensin II type 1 receptor. Tracey A. Gaspari et al. Hypertension. 2012;60:17-19 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

Nová strategie pro léčbu chronického SS: AT1-blokátor+ inhibitor neprilysinu (ARNI) Neprilysin (NEP) = enzym ‑ neutrální endopeptidáza Kombinace valsartanu se sakubitrilem (inhibitor NEP) - registrovaná v ČR! Součást klinických doporučení pro léčbu chronického SS (HFrEF)! Významně lepší výsledek (mortalita a KVS parametry) než při samotném valsartanu Nekombinovat s ACE-I (angioedémem), wash-out 36 h při převedení z ACE-I na ARNI Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125–128

Přímé inhibitory reninu Relativně nové léčiva Inhibují enzymatickou aktivitu reninu ↓ ATI-produkce Aliskiren Indikace hypertenze (jen kombinační léčba) Inferiorita vzhledem k ACE-I a sartanům Kombinace aliskiren + ACE-I/sartany Od roku 2012 kontraindikovány u diabetiků a u renální dysfunkce Kvůli ↑ riziko renální dysfunkce, hyperkalémie a hypotenze Ne pro léčbu SS (bylo studováno např. u diabetiků) a další indikace ACE-I Terapeutická hodnota?