Farmakologie onemocnění GIT

Farmakologie onemocnění GIT Témata Farmakologická léčba peptického vředu Prokinetika Laxativa Antidiaroika Spasmolytika

Léčba peptického vředu Peptický vřed žaludku a duodena - slizniční defekt, který vzniká v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu a proniká přinejmenším pod muscularis mucose (tj. do submukózní vrstvy) Eroze – slizniční defekt menšího rozsahu než vřed Postižené oblasti GIT (v dosahu HCl) - jícen, žaludek, duodenum ... V průběhu života onemocní peptickým vředem až 5-10 % populace (= onemocnění denní praxe)

Možné rozdělení dle převládající etiologie Primární vředová choroba – Helicobacter pylori pozitivní bez dalších zjevných příčin Vředy sekundární – polékové (NSAID!), endokrinní (Zollingerův-Ellisonův syndrom, stresové…. Symptomy – epigastrická bolest (na lačno/po jídle), - pyróza a dyspeptické obtíže (nauzea, říhání, nechutenství ...) Komplikace - krvácení (hematemeze/meléna), perforace (NSAID!) - recidivy onemocnění

Kontrola žaludeční sekrece Stimulace sekrece HCl v parietálních buňkách žaludku Nervová – parasympatikus – n. vagus (acetylcholin z posgangliových cholinergních neuronů) Endorinní – (gastrin z G buněk antra) Parakrinní – (histamin uvolněný z buněk podobných enterochromafinním buňkám, ECL-C)

Agresivní a protektivní faktory Za fyziologických podmínek hraje zásadní roli rovnováha mezi agresivními a protektivními faktory Agresivní faktory: Endogenní: HCl, aktivní pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a acetylcholinu), duodeno-gastrický reflux (žlučové kyseliny …) Exogenní: infekce H. pylori, alkohol), kouření & nikotin, káva a kofein, léčiva (NSAID a glukokortikoidy !!!) a stres! Protektivní faktory Hlen (normální skladba a množství), intaktní mikrocirkulace, alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3-), normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2

Cíl léčby Skupiny léčiv Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží Zhojení vředů Zábrana recidiv Skupiny léčiv Léčiva přímo zvyšující pH v žaludku – antacida Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Selektivní parasympatolytika (pirenzepin – dnes málo užíván) H2- antihistaminika Inhibitory protonové pumpy Léčiva ochraňující gastroduodenální sliznici Léčiva posilující endogenní protektivní mechan. - cytoprotektiva Eradikační léčba Helicobacter pylori

Antacida Látky působící čistě chemicky (neutralizačně) Některá též tvoří ochrannou vrstvu na sliznici Krátkodobý účinek (pro dostatečný účinek je třeba podávat je často) nízká úspěšnost, vysoké procento recidiv!!! Indikace - symptomatická léčba dyspepsií spojených s hyperaciditou, při pyróze a refluxní oesophagitidě (rychlá úleva od symptomů) Léčiva (jejich kombinace v LP; OTC): Hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3), uhličitan vápenatý (CaCO3) Oxid hořečnatý/hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý (algeldrat), křemičitan hořečnato-hlinitý (simaldrat); hydroxyhlinitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý NÚ: systémová alkalóza (NaHCO3 a CaCO3); průjem (Mg), zácpa (Al); absorpce Mg/Al. LI: tyto látky mohou snížit absorpci a biologickou dostupnost některých současně podávaných léčiv

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Selektivní parasympatolytika Pirenzepin – M1-selektivní parasympatolytikum (kompetitivní antagonista) relativně malý klinický význam - málo užíván (nižší antisekreční účinnost/nežádoucí účinky) NÚ – typicky anticholinergní KI – např. u pacientů s glaukomem, poruchou mikce…

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci H2-antihistaminka Vysoce selektivní kompetitivní antagonisté H2-histaminových rec. Absorpce z GIT (systémový účinek); hlavní účinek na H2 rec. v žaludku Inhibice histaminem zprostředkované parakrinní stimulace žaludeční sekrece Inhibiční účinek na: bazální, noční i stimulovanou sekreci Léčiva (i OTC): ranitidin, famotidin, nizatidin, cimetidin Způsob podání: hlavně p.o., možnost parenterální podání. Per os se podávají v jedné dávce na noc nebo rozděleně ráno a večer NÚ! Možné jsou: bolesti hlavy, průjem, dyspepsie… (Cimetidin - gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti + inhibice CYP450!) Přestože H2-histaminika jsou schopna vyléčit většinu vředů riziko recidivy je stále značné – zejména u gastrických vředů. Jejich zavedení do praxe znamenalo signifikantní pokrok, dnes je význam do značné míry potlačen inhibitory protonové pumpy – přesto jsou užívána u méně závažných stavů

Inhibitory protonové pumpy Léčiva, která ireverzibilně inhibují efektorový mechanismus zodpovědný za sekreci HCl tj. protonovou pumpu (H+/K+-ATPáza) inhibice sekrece tedy nezávisí na stimulačním podnětu! účinek je dlouhodobý (až 24 h) a závisí na syntéze nové funkční H+ pumpy (návrat do normálu až za cca 4 dny)

Léčiva: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol Způsob podání: nejčastěji p. o. (v acidorezistentních tobolkách), parenterálně (i.v. při akutních stavech – např. krvácení) Farmakokinetika: jsou to proléčiva, která se uvolňují z acidorezistentního obalu ve střevě, kde se vstřebávají a cirkulací se dostávají do parietálních buněk žaludeční sliznice, kde se bioaktivují a akumulují (ion-trap). V játrech probíhá biotransformace.

Inhibitory protonové pumpy Indikace: Peptický vřed Zollinger-Ellisonův syndrom – adenom - hypergastrineamie Refluxní oesophagitida Eradikace Helicobacter. pylori Profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID NÚ: velmi dobrá snášenlivost – výskyt NÚ je nízký (mohou se objevit bolesti hlavy, dyspeptické obtíže; velmi zřídka poruchy krvetvorby) Pozn. Kombinace s H2-antihistaminiky nemá opodstatnění, protože inhibitory protonové pumpy působí přímo na efektor

Látky ochraňující žaludeční sliznici Tyto látky tvoří ochrannou vrstvu na sliznici gastroduodena a tím chrání vředové defekty před agresivními vlivy žaludečních šťav Sukralfát – hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy po p.o. podání se nevstřebává a v kyselém prostředí výrazně adheruje k narušené sliznici a tvoří ochranou vrstvu bránící difúzi H+/aktivního pepsinu k vředu, váže na svém povrchu pepsin a žlučové kyseliny. NÚ: nejčastěji zácpa LI: snižuje absorpci řady léčiv Pro optimální účinek je nezbytné kyselé pH (účinek snižují antacida a antisekreční látky) Indikace: stresové vředy, profylaktická léčba a udržovací th. pacientů v remisi Alginát – se slinami tvoří viskózní tekutinu, v žaludku gel Sloučeniny bismutu

Cytoprotektiva Analoga prostaglandinů (PGE2 a PGI2) Nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní Posilují protektivní vliv endogenních ochranných prostaglandinů Indikace: profylaxe poškození sliznice gastroduodena při léčbě NSAID (dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti) Misoprostol, enprostil NÚ: průjem, kolikovité bolesti, nauzea KI: gravidita (riziko abortivního působení) Cena?!

Eradikační léčba H. pylori Má zásadní vliv na četnost relapsu (recidivu) onemocnění (po eradikaci 0-9%) Jednou vřed = vždy vřed Kombinace inhibitoru protonové pumpy (omeprazol n. pantoprazol) a dvou ATB (amoxicilin, klaritromycin, metronidazol) Nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní) Omeprazol+amoxicilin+klaritromycin (až 96%) Omeprazol+metronidazol+klaritromycin (až 95%) Omeprazol+amoxicilin+metronidazol (až 79%) MACH studie (1995) Možné začlenit sloučeniny bismutu

Spasmolytika Látky užívané k uvolnění spasmů hladkého svalstva GIT (ale i jinde) Neurotropní spasmolytika (anticholinergika, parasympatolytika) Myotropní spasmolytika Kombinace látek z obou skupin Kombinace s analgetiky (petidin, kodein, metamizol, tramadol) – analgospasmolytické kombinační LP Indikace: dráždivý tračník, meteorismus, další spasmy v GIT analgospasmolytika – bolestivé spasmy hl. svalstva a koliky – střevní, biliární, renální

Neurotropní spasmolytika Parasympatolytika (antagonisté M-receptorů) Spasmolýza hladkého svalstva GIT, ale spíše opačný spasmogenní efekt na svěrače – Oddiho svěrač! Atropin, tolterodin a trospium NÚ: klasické anticholinergní – xerostomie, mydriáza, cykloplegie, glaukom!, retence moče, psychotropní účinky … Anticholinegika (antagonisté na M i N receptorech) Snižuje tonus hladkého svalstva GIT i svěračů Silný účinek (až syndrom „mrtvého břicha“) Jsou to kvartérní amoniové báze – horší absorpce z GIT, ale nižší riziko CNS NÚ, lépe snášeny – pozor u glaukomu Otilonium (SPASMOMEN), fenpiverin

Myotropní spasmolytika Účinkují přímo na hladký sval bez zásadního vlivu na nervovou regulaci Patrně se na účinku podílejí různé mechanismy: inhibice Ca2+ kanálů, aktivace K+ kanálů, stimulace NO syntézy Papaverin (alkaloid opia, opiát) Syntetické deriváty: drotaverin, mebeverin, alverin

Prokinetika Léčiva zvyšující motilitu GIT Tato léčiva zvyšují Tonus dolního jícnového svěrače (zabraňují gastro-oesophageálnímu refluxu) Vyprazdňování žaludku (zlepšují symptomy gastroparézy, funkční dyspepsie) Motilitu střeva (především proximální část tenkého) Mechanismus účinku Antagonismus D2-receptorů – což vede k desinhibici myenterických neuronů a zvýšené sekreci ACh Modulace 5-HT receptorů (5-HT4, 5-HT1) – komplexnější účinky vedoucí mj. též ke zvýšené sekreci ACh

Prokinetika Domperidon – téměř výhradně kompetitivní D2-antagonista Neproniká do HEB – ale ovlivňuje centra, která jsou vně HEB Area postrema (antiemetický účinek ) Hypofýza (zvýšená sekrece prolaktinu ) Nežádoucí účinky: gynekomastie/galaktorea, amenorea Metoklopramid Mechanismus účinku: komplexnější – vedle D2-antagonismu je agonistou 5-HT4 a senzibilizuje M-receptory k úč. Ach Také působí antiemeticky! Proniká více přes HEB – CNS nežádoucí účinky: extrapyramidové NÚ Itoprid D2-antagonista a inhibitor acetylcholinesterázy

Prokinetika Cisaprid – agonista na 5-HT4 Bylo to účinné a hojně užívané léčivo Staženo z klinické praxe kvůli prodloužení Q-T intervalu a zvýšení rizika potenciálně fatálních polymorfních tachyarytmií typu „torsades de pointes“

Laxativa Laxancia/projímadla Léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního obsahu Hlavní indikací je symptomatická léčba akutní náhle vzniklé zácpy Zácpa (obstipace) – snížená frekvence vyprazdňování provázená změnami v konsistenci stolice, dyskomfortem a obtížemi s defekaci Normální frekvence - aspoň 3 x týdně; interindividuální rozdíly – pro rozhodování má význam především relativní změna Vliv diety a životního stylu – dieta (vláknina, pektiny, tekutiny), pohyb Vyšší výskyt: v těhotenství, ve vyšším věku, pobyt na lůžku Obstipace jako symptom onemocnění – pozor na malignity obturující GIT Obstipace v důsledku farmakoterapie: opioidy (není tolerance), anticholinergika, antidepresiva, antihistaminika – zvážit změnu medikace, je-li to možné Nefarmakologická režimová opatření! Většina laxativ není určena pro dlouhodobou léčbu (pozor většinou jsou OTC, zneužívání) KI: mechanická obstrukce střeva a ileus; u většiny léčiv KI též gravidita

Objemová laxativa Nestravitelné polysacharidy, které váží vodu, bobtnají a tvoří objemnou gelovitou hmotu  distenze střeva a stimulace motility Zásadní je dostatek tekutin (poučení pacienta) – při dehydrataci komplikace! Další prospěšné účinky: vazba žlučových kyselin, protekce střeva před karcinogeny… Semisyntetické: metylcelulóza, etulóza,karboxymetylcelulóza Přírodní: agar, tragant, psylium NÚ: minimální - dobře tolerovány (deplece minerálů)… Na rozdíl od ostatních laxativ lze tyto léčiva užívat i delší dobu bez významnějších rizik; stejně tak jsou bezpečná v těhotenství

Osmotická laxativa Tyto osmoticky aktivní látky nejsou absorbovány z GIT, zůstávají v lumen a na základě svých osmotických vlastností atrahují vodu  vyšší objem řídkého obsahu vede k distezi střeva a rapidně zvýšené pasáží (účinek do 1-3 h) Salinická projímadla: síran hořečnatý, síran sodný (Glauberova sůl) NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů Laktulóza - semisyntetický disacharid, který se v GIT štěpí na Fru a Gala, které jsou fermentací přeměněny na laktát a acetát, které působí osmoticky. Dochází ke změně pH, jež má za následek žádoucí úpravu mikroflóry – využití k redukci amoniak produkující mikrofóry a snížení rizika encefalopatií u těžkých jaterních selhání Laktitol – obdobný účinek jako laktulóza Glycerol – působí též na osmotickém principu, podává se rektálně v čípcích jako relativně šetrné a bezpečné projímadlo sloužící k oživení vyhaslého defekačního reflexu Sorbitol

Laxativa dráždící střevní stěnu Kontaktní/stimulační laxativa Tato léčiva dráždí střevní sliznici, snižují absorpci vody a elektrolytů, zvyšují sekreci a střevní motilitu (podíl přímé stimulace myenterických nervů?) Přírodní léčiva (lékopisné drogy) Senna (Folium sennae), Rheum (Rhizoma rhei), Aloe, Frangula (Cortex frangulae) – účinnými látkami jsou glykosidy z nichž se ve střevě odštěpují antrachinony, které jsou nositeli účinku Syntetická léčiva Bisakodyl, pikosulfát (fenolftalein) Tyto látky nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání (mohou vést k ireversibilním poruchám až atonii střeva) KI: gravidita (riziko abortu), laktace (vylučují se do mateřského mléka) NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

Změkčující laxativa Nevstřebatelné látky, které změkčují střevní obsah a usnadňují tak pasáž střevem Dokusát sodný – p.o. i rektálně Tekutý parafín – minerální olej = směs nevstřebatelných uhlovodíků NÚ: při déle trvající léčbě může vést k deficitu vitaminu A, D, E, K (snižuje jejich absorpci), malá část se může vstřebat (depozice v játrech), ve vyšších dávkách - kolikovité bolesti

Antidiaroika Léčiva užívaná při průjmech Průjem (diarea, diarrhoea) je stav charakterizovaný zvýšeno frekvencí vyprazdňování (stolice je řídká a vodnatá) a bývá přítomen abdominální dyskomfort, event. spasmy či nekolikovité bolesti Různá etiologie průjmů: infekce (salmonela, shigella, campylobacter…), kvasné dysmikrobie, toxiny a léčiva (Mg!, dysmikrobie u širokospektrých ATB, cholinergika – např. neostigmin, digoxin, cytostatika Stav nejen nepříjemný, ale potenciálně nebezpečný s ohledem na dehydrataci a elektrolytovou dysbalanci Většina antidiaroik jsou OTC: adsorbencia, antiinfektiva, spasmolytika, další

Adsorbencia Nespecifický (fyzikálně chemický) mechanizmus – adsorpce toxinů, organických látek a mikroorganismů (= inaktivace) Látky s enormní adsorpční plochou: Adsopční uhlí (Carbo adsorbens, medicinalis) Diosmektit (křemičitan hořečnato-hlinitý) Účinek je neselektivní váží též nutriční látky a léčiva NÚ: málo časté, jsou to látky málo toxické, po omezenou dobu je lze podávat i v relativně vysokých dávkách) Indikace: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, léčba intoxikací

Střevní desinficiencia Jsou látky s relativně širokým spektrem antimikrobiálního účinku (bakterie, kvasinky, některá protozoa) Mají relativně malý vliv na normální střevní mikroflóru Cloroxin (dichlorchinolinol, endiaron) – OTC, doba léčby by neměla přesáhnout 10 dní – riziko GIT toxicity Nifuroxazid Rifaximin Indikace – léčba průjmů s předpokládanou infekční etiologii, průjem cestovatelů….

Opioidní obstipancia Léčiva která signifikantně snižují motilitu GIT, snižují rychlost pasáže a zvyšují absorpci vody MÚ: ovlivnění  a δ -receptorů v enterickém n. sy. Tinctura opii (morfin, kodein a příznivý účinek má spasmolytikum papaverin; užíván hl. v minulosti, dnes jen u těžkých jinak nezvladatelných průjmů destabilizujících pacienta dehydratací a elektrolytovou dysbalancí; patří mezi nejúčinnější obstipancia) Dnes se užívají především látky s nízkým rizikem vzniku závislosti a zneužití (kombinace s atropinem) Difenoxylát – při normálních dávkách nemá CNS opioidní účinky, až při x-násobně vyšší dávce (nebo potenciace – alkohol), kombinace s atropinem (preparát Reasec) Loperamid – léčivo s nízkou BAV a penetrací HEB, bez rizika návyku, abusu a obecně bezpečné (OTC), řídké NÚ Indikace: akutní průjmy vysilující organismus, vedoucí ke ztrátě elektrolytů, průjem cestovatelů

Další léčiva Tanin a tříslovinové drogy Oktreotid – analog somatostatinu, možné užití u pacientů s AIDS, při syndromu krátkého střeva …

Spasmolytika Látky užívané k uvolnění spasmů hladkého svalstva GIT (ale i jinde) Neurotropní spasmolytika (anticholinergika, parasympatolytika) Myotropní spasmolytika Kombinace látek z obou skupin Kombinace s analgetiky (petidin, kodein, metamizol, tramadol) – analgospasmolytické kombinační LP Indikace: dráždivý tračník, meteorismus, další spasmy v GIT analgospasmolytika – bolestivé spasmy hl. svalstva a koliky – střevní, biliární, renální

Neurotropní spasmolytika Parasympatolytika (antagonisté M-receptorů) Spasmolýza hladkého svalstva GIT, ale spíše opačný spasmogenní efekt na svěrače – Oddiho svěrač! Atropin, tolterodin a trospium NÚ: klasické anticholinergní – xerostomie, mydriáza, cykloplegie, glaukom!, retence moče, psychotropní účinky … Anticholinegika (antagonisté na M i N receptorech) Snižuje tonus hladkého svalstva GIT i svěračů Silný účinek (až syndrom „mrtvého břicha“) Jsou to kvartérní amoniové báze – horší absorpce z GIT, ale nižší riziko CNS NÚ, lépe snášeny – pozor u glaukomu Otilonium (SPASMOMEN), fenpiverin

Myotropní spasmolytika Účinkují přímo na hladký sval bez zásadního vlivu na nervovou regulaci Patrně se na účinku podílejí různé mechanismy: inhibice Ca2+ kanálů, aktivace K+ kanálů, stimulace NO syntézy Papaverin (alkaloid opia, opiát) Syntetické deriváty: drotaverin, mebeverin, alverin