Přehled farmakologické léčby hypertenze, ICHS a srdečního selhání Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LF HK UK 2014

Přehled farmakologické léčby hypertenze

Chronická arteriální hypertenze Arteriální krevní tlak (TK) = MSV x PCR Nejčastější ovlivnitelný rizikový faktor KV onemocnění TK opakovaně vyšší než > 140/90 mmHg Primární (esenciální, 90%) vs. sekundární hypertenze (10%) Sekundární hypertenze – léčba primárního onemocnění Léčivy navozená hypertenze: antiangiogenní léčba (bevacizumab, sunitinib), cyklosporin, kortikoidy, erytropoetin, estrogeny Nefarmakologická léčba Restrikce příjmu NaCl, redukce hmotnosti (obézní pacienti), cvičení, kouření… Iniciální léčba u pacientů s nižšími hodnotami TK (< 160/100 mmHg) a přiměřenými rizikovými faktory (viz komorbidity, rodinná anamnéza, kouření, cholesterolémie…) Farmakologická léčba Obecné cílové hodnoty TK: pod definici hypertenze (<140/90 mmHg) Nižší hodnoty (< 130/80 mmHg): rizikové populace pacientů – diabetici, po CMP Isolovaná systolická hypertenze (?, 150 mmHg, dle tolerability – diastolický TK) Cíl: Zabránit orgánovému poškození a snížit morbiditu a mortalitu TK = „surrogate marker“ „J“ křivka závislosti TK a rizika kardiovaskulárních onemocnění

Léčiva snižující krevní tlak Léčiva ovlivňující MSV Léčiva ovlivňující PCR β-blokátory Blokátory kalciových kanálů: verapamil/diltiazem Diuretika Léčiva ovlivňující RAAS Centrálně působící antihypertenziva (Reserpin)… α-blokátory Léčiva ovlivňující RAAS Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny/diltiazem Léčiva aktivující K+ kanál Hydralazin Antagonisté endothelinu Nitráty Nitroprusid Centrálně působící antihypertensiva Agonisté PG receptorů (Reserpin)…

Léčiva snižující krevní tlak v léčbě chronické arteriální hypertenze Ne všechna léčiva snižující krevní tlak musí být terapeuticky ekvivalentní Krevní tlak („surrogate marker“) vs. morbidita a mortalita Léčba je dlouhodobá – často celoživotní (tolerabilita!) Preference léčiv s pomalým nástupem a delším trváním účinku Compliance, aktivace kompenzačních reakcí Pro úvodní monoterapii hypertenze Léčiva s jasně prokázaným zlepšením morbidity a mortality: Diuretika β-blokátory ACE-I Blokátory angiotensinových receptorů Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny

Antihypertenziva: 1. diuretika Thiazidy (hydrochlorthiazid, chlorthalidon) Preferován před furosemidem Pokud není přítomné městnavé srdeční selhání či renální selhání Zvýšená natriuresa Snížení intravaskulárního objemu a MSV postupný návrat k normálním hodnotám, patrně ne zcela Pomalý pokles PCR! Preference nižších dávek (HCT 6.25-25 mg) Signifikantní snížení morbidity a mortality Nižší nežádoucí účinky hypokalémie, porucha glukózové tolerance, hyperurikémie… Levná a účinná léčba Preferovány u: starších pacientů, isolované systolické hypertenze… Kontraindikace (včetně relativních) Dna, gravidita, DM a metabolický syndrom

Antihypertenziva: 2. β-blokátory Často hlavně kardioselektivní bez ISA Atenolol, betaxolol, metoprolol…. Přítomnost ISA nižší stupeň ovlivnění funkcí v klidu (mohou být lépe tolerovány) méně vhodné u pacientů s ICHS Mechanismy antihypertenzního účinku Negativně inotropní a chronotropní účinek - ↓MSV Snížená sekrece reninu – inhibice RAAS Centrální účinky – snížený tonus sympatiku Změna citlivosti („re-set“) baroreceptorů Preferovány u komorbidit: Angina pectoris, IM, chronické SS, glaukom Kontraindikace (včetně relativních) AV-blokáda vyššího stupně, astma/CHOPN, ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK), insulin dependentní DM, metabolický sy.

Antihypertenziva: 3. ACE-I a 4. AT1-blokátory Platí „Class effects“ Mechanismus antihypertenzního účinku Inhibice RAAS Snížená PCR, Snížený preload a MSV Inhibice patol. remodelace KVS (myokard LK, arterie) a indukce regrese ACE-I: bradykinin - podíl na účinku, AT1-blokátory – blok odpovědi efektoru Důležité je myslet na: Titraci dávky, hypotenzi po první dávce, suchý dráždivý kašel (není u AT1- blokátorů!) Preferovány u komorbidit: Chronické SS, stav po IM, hypertrofie LK, DM, renální dysfunkce , metabolický syndrom Kontraindikace: gravidita, angioedém a suchý kašel (ACE-I), hyperkalemie, bilateralní stenosa renalní arterie

Antihypertenziva: 5. Blokátory Ca2+ kanálu: dihydropyridiny Mechanismus antihypertenzního účinku Zejména pokles PCR Dobrá tolerabilita, bezpečná a účinná léčba Žádoucí je delší trvání účinku (x nifedipin bez CR) Preferovány u: Angina pectoris, ICHDK, hypertrofie LK Isolovaná systolická hypertenze Kontraindikace Hypotenze Ke zvážení u těžkých a nestabilních forem systolického SS (amlodipin je bezpečný)

Hypertenze v graviditě Pre-existující hypertenze Gestační hypertenze (pregnancy-induced hypertension) Těžké formy - preeklampsie Mnoho léčiv má negativní vliv na plod Např. lč. ovlivňující RAAS (kontraindikace!) Může záležet na trimestru Často neúplné informace o bezpečnosti = nejistota Methyldopa – léčivo první volby u řady pacientek Atenolol a metoprolol – od 2. a 3. trimestru Dihydropyridiny?

Hypertenzní krize Hypertenze je akutní nebezpečím pro pacienta Urgentní (bez orgánových změn) Emergentní (se symptomy závažného orgánového poškození) Kaptopril (p.o. v urgentních případech), enalapril Urapidil i.v. (α1-blokátor a slabý β1-blokátor) Esmolol, i.v. Nitroprusid (i.v. infuze) Isosorbid dinitrát (i.v. infuze) Furosemid (p.o./i.v.)

Přehled farmakologické léčby ischemické choroby srdeční

Farmakologická léčba akutního IM Přednemocniční léčba Léčba bolesti a úzkosti Snížení nároků na kyslík a oxygenace pacienta Zvýšení fibrilačního prahu a léčba akutních arytmických komplikací Prevence vzniku trombu/protidestičková léčba Hospitalizační léčba (koronární jednotka) Obnovení perfuze myokardu Prevence tvorby trombu Léčba akutních komplikací a prevence náhlé smrti Nastavení řádné farmakoterapie po IM Prevence reinfarktu, patologické remodelace myokardu, rozvoje SS

Farmakologická léčba akutního IM Přednemocniční léčba Pokračování podání nitrátů: s.l. (nebo spray) β-blokátory (např. metoprolol p.o.) pokud nejsou KI Morfin, fentanyl (bolest, agitace, s.c. nebo i.v.) Benzodiazepin (diazepam, úzkost, aktivace sympatiku) Kys. acetylsalicylová (protidestičková lč. 400-500 mg i.v./p.o.) Heparin – před PTCA Atropin i.v. při sinusové bradykardii(ne katecholaminy!) Trimekain/amiodaron i.v. – jen v případě komorových tachyarytmií Hospitalizační léčba (koronární jednotka) PTCA (PCI) má přednost před farmakologickou trombolýzou! Duální antiagregační léčba: kys. acetylsalicylová + klopidogrel Při NSTEMI a PTCA s implantací stentu GpIIb/IIIa antagonisté – abciximab (pro PTCA) Heparin/LMWH – antikoagulace u nestabilní anginy

Farmakologická léčba po IM Pokud nejsou KI tak by léčba měla směřovat na: Antiagregační léčbu Kys. acetylsalicylová (ASA) 100 mg/den p.o. (nebo duální léčba s klopidogrelem) Alternativy při kontraindikaci ASA: tiklopidin, klopidogrel β-blokátory p.o. (selektivní BEZ ISA) Při vážné KI a normální systolické fci – alternativa: verapamil, diltiazem ACE-inhibitory/AT1-blokátory Antihypertenzní a hypolipidemická léčba (statiny!)

Farmakologická léčba anginy pectoris se zaměřuje na: Snížení nároků myokardu na kyslík Nitráty (snižují preload) β-blokátory Ivabradin Zlepšení myokardiální perfuze Nitráty Dihydropyridiny β-blokátory (prodlužují diastolickou perfuzi) Metabolické modulátory pFOX – trimetazidin, ranolazin Stabilizace atherosklerotických plátů Statiny Prevence tvorby trombu Antiagregační léčba

Farmakologická léčba anginy pectoris Léčba akutního záchvatu Nitroglycerin nebo isosorbid dinitrát s.l. Když stenokardická bolest neustupuje do několika minut Je třeba myslet na akutní IM/nestabilní anginu pectoris (potřeba PTCA) Dlouhodobá profylaktická léčba Nitráty (mezera v dávkování – přes noc, nebo molsidomin přes noc) Dihydropyridiny (pozor ne nifedipin v LP bez řízeného uvolňování = KI!) β-blokátory Snížené nároky na O2 Prodloužená diastola = více času na perfuzi myokardu KI u vasospasmických forem (provokace spasmů)! Ivabradin Blokátor If kanálů – zpomalení spontánní pacemakerové aktivity SA uzlu Alternativa k β-blokátorům (při KI), nebo současná léčba Antiagregační a hypolipidemická léčba (statiny)

Farmakologická léčba anginy pectoris pFOX – „partial Fatty acid Oxidation inhibitors“ Trimetazidin Ranolazin (zahrnuje redukci kontraktility?!) Zvýšená tolerance myokardu k ischemii Metabolické modulátory Inhibice β-oxidace mastných kyselin Příklon ke glykolýze, která je metabolicky efektivnější z hlediska spotřeby O2 Pro kombinační terapii k lepší kontrole příznaků Nikorandil NO-donor a zároveň látka působící vasodilatačně prostřednictvím aktivace K+-kanálů

Přehled farmakologické léčby srdečního selhání

Srdeční selhání Selhání srdce jako pumpy Srdce není schopné zajistit adekvátní perfuzi klíčových tkání a orgánů Kompenzační mechanismy – ↑ EDV (Frank-Starlingův zákon), aktivace sympatiku a RAAS - úloha adaptační může přerůst v maladaptační Srdeční selhání - klasifikace Akutní & chronické Levostranné & pravostranné Systolické & diastolické NYHA klasifikace Cíl: ovlivnit symptomy i prognózu Různý přístup k léčbě – akutní vs. chronické SS Akutní SS s nízkým SV a hypotenzí & akutní dekompenzace chronické SS Podpořit a udržet adekvátní perfuzi orgánů (imperativ) Chronické SS Antagonizovat chronickou nadměrnou stimulaci sympatiku and RAAS, které jsou kontraproduktivní Snížit: preload, afterload, srdeční remodelaci

Akutní srdeční selhání Rodina syndromů léčba záleží na konkrétní situaci provázející/ kodeterminující akutní selhání Akutní SS provázené hypotenzí s hypoperfuzí orgánů Často akutní dekompenzace chronického SS, po IM, v kardiochirurgii Pozitivně inotropní léčba je nutná Dobutamin a dopamin (β1-mimetický účinek) Infuze (krátký poločas), relativně méně tachykardie než inotropní odpovědi (dobutamin) Inhibitory fosfodiesterasy III – milrinon, amrinon Sensitizátory na kalcium - levosimendan Furosemid – inhibuje mětstnání, plicní edém, snižuje preload

Léčba chronického srdečního selhání ACE-I Léčiva první volby, inhibice RAAS! AT1-blokátory Alternativa k ACE-I (např. intolerance – suchý kašel!) Stejný benefit jako ACE-I ?! β-blokátory (ne všechny!) karvedilol, metoprolol (CR), nebivolol Léčbu zahajovat jen u stabilních forem, pomalá titrace dávek! Antagonisté aldosteronu Spironolakton, eplerenon Aditivní benefit k zavedené léčbě (symptomy i přežití)

Léčba chronického srdečního selhání Diuretika Hlavně furosemid Při kongesci a tvorbě edémů Digoxin Indikace Fibrilace síní (FS) s rychlou odpovědí komor a symptomy SS Kombinační léčba systolického SS s 3. ozvou (pro zlepšení symptomů) Kontraindikace: isolované diastolické srdeční selhání a akutní IM provázený SS Další Ivabradin (alternativa k β-blokátorům …) Hydralazin + isosorbid dinitrát (u afroameričanů)