V Německu a Francii dosud často „mukoviscidóza“ CYSTICKÁ FIBRÓZA V Německu a Francii dosud často „mukoviscidóza“ Z prezentace byly odstraněny fotografie pacientů a ostatní podklady, ke kterým se vztahují autorská práva.

ÚVOD

CYSTICKÁ FIBRÓZA (CF) je závažné autosomálně-recesivně přenášené onemocnění charakterizované chronickým onemocněním dýchacích cest insuficiencí zevní sekrece pankreatu vysokou koncentrací elektrolytů v potu obstruktivní azoospermií

VÝSKYT CF Výskyt u kavkazské populace (v ČR) 1 : 3.000 - 1 : 4.000 narozených dětí Frekvence nosičů v populaci je cca 1 : 25 V ČR se každý rok narodí 36 - 45 dětí s CF Je známo cca 560pacientů Diagnostikuje se necelá polovina Příznaky CF se mohou objevit kdykoli v průběhu života, někdy až v dospělosti

PODSTATA CF mutace v genu CFTR jsou přítomny na obou alelách (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) Gen koduje CFTR protein, který funguje jako chloridový kanál na povrchu buněčných membrán a řídí transport vody a solí na všech epiteliálních površích Jeho poruchou lze vysvětlit většinu klinických příznaků CF Mutací je nyní na 1717

CFTR

DÝCHACÍ CESTY ENaC CFTR CFTR ENaC Na+ Cl- H2O 7

POTNÍ ŽLÁZA Potní žláza CF isotonický prekursor Cl´ do 30 mmol/l Cl´ nad 60 mmol/l Cl´ Cl´ Potní žláza CF isotonický prekursor Norm. potní žláza isotonický prekursor

Třídy CFTR mutací F508del Třída Normal I II III IV V Netransportuje se na povrch Porušená vodivost Netvoří se Porušená aktivace Snížená syntéza Key Point CFTR mutations can be grouped based on the type of molecular defect in the CFTR protein. Notes Different CFTR mutations cause disruptions at various stages of CFTR protein synthesis or in several aspects of function. Mutations that cause a splicing defect result in CFTR messenger RNA (mRNA) that is not properly processed. Although some functional protein is produced, the amount of CFTR at the cell surface is decreased in comparison to normal levels. Premature stop codon mutations prevent full translation of mRNA, resulting in truncated CFTR. Other CFTR mutations, including the most common one, F508del, affect post-translational folding and transport of the CFTR protein to the cell surface, also known as a trafficking defect. These misfolded proteins fail to reach the Golgi apparatus, and the result is that only a small quantity of CFTR protein reaches the cell surface. This CFTR protein is abnormal. Other mutations result in CFTR protein that reaches the apical membrane, however the channel does not open properly, which is known as a gating defect; or it has impaired chloride movement, or a conductance defect. This results in diminished chloride transport across the cell membrane. As we have described, these cystic fibrosis−associated mutations in the CFTR gene can result in less CFTR protein at the cell surface, absence of CFTR protein, or dysfunctional CFTR protein at the cell surface. Reference MacDonald KD, McKenzie KR, Zeitlin PL. Cystic fibrosis transmembrane regulator protein mutations: 'class' opportunity for novel drug innovation. Pediatr Drugs. 2007;9(1):1-10. Trafficking defect Gating defect Conductance defect Průměrná četnost mutace F508del na všech CF chromosomech u evropských populací je ~ 66.8%

PŘEHLED PŘÍZNAKŮ

ZÁKLADNÍ DEFEKT působí Abnormální koncentraci solí v potu Zahuštění hlenových sekretů, které způsobuje: - Obstrukci dýchacích cest - Obstrukci vývodů pankreatu -> insuficience zevní sekrece pankreatu - Mekoniový ileus nebo distální intestinální obstrukční syndrom (DIOS) - Obstrukci biliárních vývodů - cirrhosis - Abnormality Wolffova vývodu – mužskou sterilitu

DIAGNÓZA CF

CF DIAGNOSTIKUJEME, má-li nemocný jedno z: >1 typických klinických příznaků Sourozence s CF Pozitivní novorozenecký screening PLUS jedno z: Vysokou koncentraci chloridů v potu mutace CFTR genu

Pot se získává pilokarpinovou iontoforézou POTNÍ TEST Pot se získává pilokarpinovou iontoforézou Hodnoty < 30 mmol/L = negativní; 30-59 mmol/L = hraniční; > 60 mmol/L = pravděpodobná CF

POZITIVNÍ POTNÍ TEST U JINÝCH NEMOCÍ NEŽ U CF insuficience nadledvinek ektodermální dysplasie hypothyreoza familiární hypoparathyreoza nefrotický syndrom nefrogenní diabetes insipidus deficit glukoso-6- fosfatázy glykogenoza 5. typu mukopolysacharidozy Mauriacův syndrom syndrom familiální cholestázy anorexia nervosa těžká malnutrice

SCREENING CF hladina imunoreaktivního trypsinogenu (IRT) stanovená ze suché kapky krve slaný pot dítěte (líbej své dítě) molekulárně genetické vyšetření (zatím jen v rizikových rodinách)

ONEMOCNĚNÍ DÝCHACÍCH CEST

CF PATOFYZIOLOGIE Defektní CFTR gen Defektní CFTR protein Porucha transportu iontů (sníž. sekrece Cl-, zvýš. resorpce Na+) Vazký hlen Porucha mukociliární clearance Role of Inflammation in the Pathophysiology of CF Lung Disease This schematic is a representation of the pathophysiology of cystic fibrosis (CF) lung disease. CF is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. The expression of a defective or deficient CFTR protein disrupts the flow of ions across epithelial cell membranes in the airways, leading to impaired water movement across the membrane, the formation of thick mucus secretions, and an abnormal airway surface environment. This thick, viscous mucus obstructs the bronchi and promotes bacterial infection, which provokes a robust inflammatory response by the immune system. Inflammatory cells, especially neutrophils, infiltrate the airways and contribute to further bronchial obstruction when they degenerate and release DNA and actin into the airways. In addition, neutrophils release elastase, which in excess causes cellular damage to lung tissue. Repeated cycles of bronchial obstruction, infection, and inflammation (curved arrows) eventually lead to permanent structural lung damage and bronchiectasis. Konstan MW, Berger M. Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis —onset and etiology. Pediatr Pulmonol. 24:137-142, 1997. Obstrukce hlenem Zánět Infekce

INFEKCE Obvyklé Neobvyklé Staphylococcus aureus - MSSA - MRSA Haemophilus influenzae Obvyklé - MSSA - MRSA Neobvyklé Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia další G- nefermentující tyčinky atypická mykobakteria Aspergillus sp., Candida sp. - nemukózní - mukózní - komplex Bcc 19

ZÁNĚT DÝCHACÍCH CEST Přehnaná zánětlivá odpověď na přítomnost bakterií Akumulace polymorfonukleárů a makrofágů Uvolňování zánětlivých působků interleukiny proteasy volné kyslíkové radikály DNA degradovaných leukocytů zvyšuje vazkost hlenu

KLINICKÝ OBRAZ RESPIRAČNÍHO ONEMOCNĚNÍ a VYŠETŘOVACÍ METODY

CHRONICKÉ SINOPULMONÁLNÍ ONEMOCNĚNÍ – fyzikální nález Protrahovaný nebo recidivující kašel (suchý nebo produktivní) Fyzikální nález: pískoty, vrzoty, chropy a chrůpky Nosní polypy (mohou obturovat nosní průduchy a deformovat kořen nosu) Paličkovité prsty Schamrothovo znamení

KOMPLIKACE RESPIRAČNÍHO ONEMOCNĚNÍ pneumonie emfyzém, atelektáza bronchiektazie pneumothorax vyvolán rupturou subpleurálních cyst hemoptýza Většinou jde o krvácení z rozšířených a vinutých bronchiálních arterií respirační insuficience a cor pulmonale

CHARAKTERISTICKÉ RTG ZMĚNY PLIC Zmnožená peribronchiální kresba Hyperinflace Zvětšení Z-P průměru Oploštění bránic Retrosternální a retrokardiální projasnění Atelektázy (hl. pravý horní lalok) Nodulární zastínění (hlenové zátky) nebo projasnění (bronchiektazie) Při další progresi subsegmentální, segmentální nebo lobární infiltráty POČÍTAČOVÁ TOMOGRAFIE HRCT prokazuje strukturální změny i u CF s normální funkcí plic

VYŠETŘENÍ FUNKCE PLIC Prvním projevem obstrukční poruchy je změna v průtocích na nízkých plicních objemech ( MEF25-75 ) V literatuře se udávají hlavně změny FEV1 a FVC Časná je parciální respirační insuficience Globální respirační insuficience je varující

POSTIŽENÍ OSTATNÍCH ORGÁNŮ

CF JE ONEMOCNĚNÍ MULTIORGÁNOVÉ Horní cesty dýchací Plíce Játra Pankreas GIT Potní žlázy Pohlavní orgány Další projevy - paličkovité prsty - osteoporóza - diabetes - kardiomyopatie

GI PROJEVY CF porucha pankreatu: - Insuficience zevní sekrece je přítomna u 85% nemocných (PI – pankreaticky insuficientní) - Nemocní s tzv. „mírnými mutacemi“ jsou suficientní (PS), insuficience se však může klinicky manifestovat později - recidivující pankreatitidy postižení ostatních částí GI ústrojí GER, celiakie, Crohnova choroba, prolapsy rekta, DIOS)

HEPATOBILIÁRNÍ PŘÍZNAKY steatosa, hepatomegalie, cirhóza Dlouho asymptomatická Jaterní enzymy mírně zvýšené Nález na ultrazvuku Komplikace z portální hypertense Splenomegalie, splenický útlum, jícnové varixy, krvácení, jaterní selhání cholelitiáza

PANKREATICKÁ INSUFICIENCE Laboratorní metody Vyšetření stolice průkaz steatorhey koeficient absorbce tuků elastáza I Hladina vitaminu E v krvi Zlatý standard - vyšetření enzymů v duodenální šťávě po stimulaci pancreozymin-sekretinem se dnes užívá pouze k výzkumným účelům 7

AKUTNÍ nebo RECIDIVUJÍCÍ PANKREATITIDA je přítomna asi u 1% CF jsou to většinou PS nemocní může být prvním nebo i jediným projevem CF, projevy klasické ale i mírné po opakovaných atakách může dojít k „burn-out“, nemocný je dál PI a pankreatitidy se neopakují

PŘÍZNAKY VYVOLANÉ ZTRÁTOU SOLÍ POTEM hypoelektrolytemický šok ze ztrát solí potem metabolická alkalóza slaný pot - krystaly soli

KOMPLIKACE CF ENDOKRINNÍ PORUCHY Diabetes mellitus vázaný na CF (CFRD) Není to DM 1. ani 2. typu, v.s. z útlaku Langerhansových ostrůvků fibrotizovanou tkání nebo z autoimunních změn. Screening po 10. roce věku nutný. Porucha růstu - Snížená sekrece IGF-I v důsledku malnutrice a chronického zánětu event. při cirhóze jater Opožděná puberta zhruba o 2 roky, pomalejší průběh puberty. Je to způsobeno hl. malnutricí, chronickým zánětem a hypoxií. Při těžkém klinickém stavu amenorhea Sterilita u 98% mužů obstruktivní azoospermie

DALŠÍ KOMPLIKACE CF OSTEOPOROZA ARTHRITIDY VASKULITIDY erythema nodosum nekrotizující vaskulitidy DILATAČNÍ KARDIOMYOPATHIE častá příčina náhlého nebo nečekaného úmrtí (i u dětí, o kterých se neví, že mají CF)

FERTILITA U ŽEN S CF Ženy jsou fertilní Fertilita může být poněkud snížena díky vazkému hlenu nebo v důsledku těžkého klinického stavu (amenorea) každoročně porodí mnoho desítek žen těhotenství u žen s těžkým plicním onemocněním (FEV1 < 50% n.h.) se nedoporučuje Vyšetření partnera a prenatální diagnostika nutné !! 23

KLINICKÉ PROJEVY V NOVOROZENECKÉM OBDOBÍ mekoniový ileus protrahovaná novorozenecká žloutenka do 1 měsíce věku dítě nedosáhlo porodní hmotnost metabolický rozvrat s hypoelektrolytémií a metabolickou alkalózou hypoproteinémie s edémy

PŘÍČINY PORUCHY STAVU VÝŽIVY Insuficience zevní sekrece pankreatu exacerbace respirační infekce, chronická infekce Pseudomonas aeruginosa nebo komplexem Burkholderia cepacia anorexie nedostatečná substituce špatné stravovací návyky jaterní porucha

ATYPICKÉ FORMY CF Kongenitální obstruktivní azoospermie Opakující se akutní nebo chronická pankreatitida Disseminované bronchiektázie ale i: Alergická bronchopulmonální aspergilóza Difúzní panbronchiolitida Sklerotizující cholangitida Novorozenecká hypetrypsinogenémie ____________________________________________ - Je nutná přítomnost alespoň jedné mutace CFTR genu - Nemocní mívají často hraniční nebo i normální hodnotu koncentrace chloridů v potu - Bývají pankreaticky suficientní

LABORATORNÍ NÁLEZY VZBUZUJÍCÍ PODEZŘENÍ NA CF perzistující zastínění vedlejších dutin nosních na RTG snímku, opakované sinusitidy průkaz Pseudomonas aeruginosa v sekretu dýchacích cest charakteristické RTG změny plic, bronchiektázie na HRCT obstrukce periferních dýchacích cest při funkčním vyšetření Insuficience zevní sekrece pankreatu porucha stavu výživy

LÉČENÍ CF

ZÁSADY SPRÁVNÉ LÉČBY Týmový, multidisciplinární přístup CF specialisté Časté kontroly Intensivní až agresivní léčba: - exacerbací respiračních infekcí - poruch stavu výživy - komplikací Léčit tělo i ducha, znát nemocného i jeho rodinu

CF Centrum Lékaři- specialisté Laboratoř plicních funkcí Fyzioterapeut Genetik Psycholog Sociální pracovník Dítě s CF a jeho rodina Dietolog Mikrobiolog Transplantační jednotka Gastroenterolog Diabetolog Rentgenolog ORL, porodník CF sestry

Péče o dobrý stav výživy 3 PILÍŘE LÉČBY CF Péče o dobrý stav výživy Kontrola infekce Průchodnost dýchacích cest

1. PILÍŘ Kontrola infekce Včasný záchyt infekce Mikrobiologie Molekulárně genetická diagnostika PCR Agresivní antibiotická léčba Preventivní i.v. léčba chronicky infikovaných Pseudomonas aeruginosa

ZÁSADY ANTIBIOTICKÉ LÉČBY je třeba léčit: každou exacerbaci infekce dle citlivosti mikrobů dlouhodobě - nejméně 2 - 3 týdny nebo do vymizení klinických příznaků a ukazatelů zánětu, leckdy 6 týdnů i déle – do návratu k výchozímu stavu FEV1 k dosažení účinné hladiny v krvi a v sekretech potřebují nemocní s CF vyšší dávky antibiotik než zdraví

LÉČBA INFEKCE S. aureus při každém záchytu S. aureus je třeba podávat p.o. ATB ve vysoké dávce 2 týdny není-li efekt, podávají se dvě p.o. ATB 4 týdny i déle U chronické infekce se léčí pouze exacerbace

LÉČBA INFEKCE P. aeruginosa - prvozáchyt časná a agresivní terapie chinolony - ciprofloxacin v dávce 30mg/kg/den p.o. 3 týdny až 3 měsíce inhalace kolistinu 1-2 mil. j. 2x denně 3 měsíce, event. tobramycin v cyklech po 28 dnech

LÉČBA INFEKCE P. aeruginosa – chronická infekce denně: kolistin nebo tobramycin inh. každé 3 měsíce: dvojkombinace protipseudom. ATB i.v. na dobu 14 dní betalaktamy: ceftazidim, meropenem, piperacilin+tazobaktam aminoglykosidy: amikacin, tobramycin chinolony: ciprofloxacin + podávání makrolidů (azitromycin) – protizánětlivý účinek

HYGIENICKÁ OPATŘENÍ Dezinfekce všeho, s čím nemocný přijde do styku (kliky, lůžko, židle, fonendoskop) 3-4 % chloraminem, ev jiným spolehlivým prostředkem Separace nemocných dle různé infekce - ambulance, oddělení, prostory pro fyzioterapii edukace (zakrývání úst, časté mytí rukou, nepodávat si ruce, nejíst v nemocnici na ambulanci, sputum k vyš. nosit z domova) mikrobiologické sledování prostředí v nemocnici dezinfekce a sušení inhalátorů dezinfekce spirometrů

Průchodnost dýchacích cest 2. PILÍŘ Průchodnost dýchacích cest Inhalační terapie (příp. i perorální) Fyzioterapie

INHALAČNÍ TERAPIE rekombinantní lidská DNáza - štěpí DNA uvolněnou z leukocytů Mukolytika (mesna, N-acetylcystein, ambroxol), per os nebo inhalačně; přednost se dává tryskovým inhalátorům, inhalovat jen krátkodobě Amilorid: upravuje poruchu transportu natria na apikální buněčné membráně Hypertonická sůl ( 3 -7%) působí mukolyticky i baktericidně (k indukci sputa). Některé nemocné dráždí, bronchodilatancia před inhalací.

FYZIOTERAPIE autogenní drenáž metody usilovného výdechu tréning dýchacích svalů RESPIRAČNÍ POMŮCKY Flutter - oscilující exspirační odpor Acapella PEP maska

LÉČENÍ ZÁNĚTU Kortikoidy celkově jen krátkodobě při těžkých exacerbacích (vedl.účinky) Inhalační kortikoidy – zatím nejednoznačné Ibuprofen 30 mg/kg 2x denně, sledovat hladinu (50 -100 mg/ml) COX-2 ( cyclooxygenase-2) inhibitory – pozor! Azitromycin Pentoxifylin

TRANSPLANTACE PLIC Indikována u pacientů v terminálním stadiu nemoci Dramaticky se zlepší kvalita života Nemocní jsou mladí, adaptovaní na nemoc a její léčení, proto jsou vítanými pacienty Komplikace: akutní a chronická rejekce infekce malignity selhání ledvin “Transplantační okno“ klinický průběh Ve skutečnosti PŘÍLIŠ POZDĚ čas

PANKREATICKÁ SUBSTITUCE 3. PILÍŘ Péče o dobrý stav výživy PANKREATICKÁ SUBSTITUCE podává se u pankreaticky insuficientních preparáty ve formě minimikropelet se podávají v dávce až 10.000 j. lipázy / kg a den preparáty se podávají před jídlem případně jejich část v polovině jídla

ENERGETICKÁ POTŘEBA nemocní s CF potřebují o 20-45% víc energie než zdraví. Dáno nedostatečnou resorbcí a zvýšeným výdajem energie (práce dýchacích svalů, expektorace) 35-45% energetického příjmu mají hradit tuky, zejména rostlinné

NOVÉ LÉČEBNÉ MOŽNOSTI Porucha transportu iontů Abnormální hlen Destrukce tkání respirační selhání Abnormální gen Abnormální CFTR protein Infekce & zánět X X   PIPELINE OF NEW DRUGS SLIDE In all my travels around the country, however, there is no better indicator of our efforts and the hope for the future than this slide: the pipeline of new therapies for CF patients. Since we met last year, there have been some additions and some deletions, but the fact is that we currently have more drugs in this pipeline than ever before. When you realize that over the past twenty years—only two drugs have been developed specifically for CF, Pulmozyme and TOBI and to see this pipeline, parents and patients have to be encouraged by progress. Genová th, modifikující geny Úprava proteinu Korektory Úprava transportu iontů “Potenciátory” Transplantace Protiinfekční, protizánětlivá léčba

ZÁVĚR CF je nemoc závažná, v současnosti nevyléčitelná, ale léčitelná léčení intensivní až agresivní, celoživotní liší se od léčení jiných respiračních nemocí požadavek včas stanovené diagnózy, zavedení adekvátní léčby, monitorování infekce dýchacích cest, péče o jejich hygienu a péče o dobrý stav výživy

ZMĚNA PROGNÓZY CF V roce 1938, kdy byla CF popsána, umíralo 70% nemocných v 1. roce života Dnes je úmrtí na CF v dětském věku vzácné 50% nemocných přežívá 36,8 let V mnoha zemích je polovina nemocných s CF v dospělém věku (u nás > 1/3) Stárnutí s CF (nemocní nad 40 let)