Seminář 2016 Glukokortikoidy

Dotazy Co usmrtí pacienta po vysazení GK dřív hypoglykémie nebo hypotenze? Odpověď: hypoglykémie Jako GK zvyšují tvorbu HCl a pepsínu? Odpověď: studie poukazují na zvýšenou expresi H/K-ATPasa v žaludku

Hormony kůry nadledvin zona glomerulosa mineralokortikoidy z. fasciculata glukokortikoidy (GK) z. reticularis pohl. hormony pohl- horm. především androgeny

Syntéza hormónu z cholesterolu → zona fasciculata, zona reticularis (bíla část) – kortizol → zona glomelurosa (ružová část) - aldosteron kůry nadledvinky pod vlivem hypofyzárního ACTH.

Exogenous glucocorticoids Exogenous mineralocorticoids AAAch 5-HT NE GABA Regulace sekrece ↓β IL-1 IL-2 IL-6 TNF-α Hypotalamus CRH CRH (Corticotropin- releasing hormone) ACTH (Corticotropin) kortizol (=hydrokortizon) se tvoří a uvolňuje jako odpověď na ACTH ADH Long negative feedback loop Short negative feedback loop Anterior pituitary Exogenous ACTH ACTH Metyrapone mitotane Renin-angiotensin system Adrenal cortex Glucocorticoids Mineralocorticoids Exogenous glucocorticoids (prednisolone) Exogenous mineralocorticoids (fludrocortisone) Peripheral actions (metabolic, anti-inflammatory, immunosuppressive) Peripheral actions on salt and water metabolism

Cirkadiální rytmus sekrece kortizolu GK vysazovat nejdriv na vecer   Kortizol Aldosteron Denní sekrece 10 mg/den 0,125 mg/den Plazmatické koncentrace 8 hod. ráno 16 µg/100ml 0,01 µg/100ml 4 hod. ráno 4 µg/100ml

MÚ CBG = Corticosteroid-binding globulin steroidní rcp - regulující transkripci mediátorové proteiny  enzymy  lipokortin zpoždění účinku Unbound, lipophilic cortisol readily crosses cell membranes and in target tissues will combine with the glucorticoid receptor (GR). Like the androgen and progesterone receptors, but unlike thyroid hormone receptors, unliganded GRs are located in the cytoplasm attached to heat shock proteins (hsp-90, hsp-70 and hsp-56). When hormones bind to these receptors hsps are released and, through an energy-dependent process, the hormone receptor complexes translocate to the nucleus. These complexes form homo- or heterodimers and the zinc fingers of their DNA-binding domains slot into the glucocorticoid response elements (GREs) in the DNA helix. Together with other transcription factors, such as NF-κB or c-jun and c-fos, they initiate RNA synthesis (activation of RNA polymerase) downstream of their binding. enzymy – metabolicke funkce lipokortin – protizanetlive a imunosupresivni pusobeni (napr. blokovani fosfolipasy A2) zpozdeni ucinku nekolik hodin vetsinou mediator proteins ← translation ←

Mechanizmus účinku 1) Po vstupu do tkání glukokortikoidy difundují biomembránou a váží se na cytoplasmatický glukokortikoidový receptor (GR). komplex hormon-receptor je pak transportován do jádra, kde se váže na elementy odpovídající na glukokortikoidy (GRE) na různých genech a zvyšuje jejich expresi. V nepřítomnosti hormonu je receptor inhibován a nemůže se navázat na DNA. Předpokládá se, že rozdíly v odlišnostech účinku glukokortikoidů v různých tkáních jsou řízeny dalšími tkáňově specifickými proteiny (NF-kB), které se musí vázat na gen, aby umožnily expresi příslušného elementu glukokortikoidní odpovědi. 2) Mechanizmus rychlého působení glukokortikoidů spočívá v permisivním účinku na katecholaminy – cévy, bronchy, lipolýza

Účinky na cílové tkáně Jsou mnohočetné a ovlivňují funkci většiny buněk v těle. Jsou dány:  modulací transkripce genů přes GR - GRE. permisivními účinky - především pro katecholaminy →např. je nízká odpověď cévního a bronchiálního hladkého svalstva na stimulaci způsobenou katecholaminy za současného nedostatku glukokortikoidů. Projeví se hypotenzí a astmatickými obtížemi. V nepřítomnosti glukokortikoidů je také oslabena lipolytická odpověď tukových buněk na katecholaminy, ACTH a růstový hormon. Mechanizmus těchto účinků není znám. Intenzita permisivních účinků závisí přímo úměrně na hladině (dávce) glukokortikoidů.  prostřednictvím vyplavování inzulínu a glukagonu - podle změn v glykémii.

GK – metabolické účinky Cukry ↓ uptake a utilizace glukózy kost.svalem ↑ glukoneogeneze & glykogeneze ↑ glykémie → ↑ sekrece inzulínu Bílkoviny ↓ syntéza ↑ katabolizmus Tuky permisivní účinek na lipolytické hormony (stimulace hormon senzitivní lipázy) redistribuce tuku (+ ↑ cirkulující MK a glyceroly) pusobi opacne k INS ↓ uptake a utilizace glukózy – prispiva ke vzestupu glykemie ↑ glukoneogeneze v jatrech z necukernych zdroju (zejm. z AMK) zvysene odbouravani proteinu zretelne zejm. v kosternimsvalstvu – steroid. myopatie lipolyza je zprostredkovana katecholaminy, GK blokuji uptake 2 katecholaminu hypertriglyceridemie

Metabolické účinky- cukry  stimulují glukoneogenezu tj. tvorbu glukózy z necukerných složek - (z aminokyselin, kyseliny mléčné, pyrohroznové, glycerolu - TAG)  zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy  inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii (blokáda GLUT-4), naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku. Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze.  vlivem vzniklé hyperglykémie je ve zvýšené míře uvolňován inzulín, který stimuluje lipogenezu, viz dále – centripetální obezita. Celkově se nadměrné působení glukokortikoidů na organizmus projeví hyperglykémií a glykosúrií - steroidním diabetem

Metabolické účinky Cushingův syn. Metabolizmus bílkovin  stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů - proteinokatabolický úč. - paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ (během terapie nutno monitorovat hladinu K+) z buněk. Zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí.  snižují vstup AA do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater) - antianabolický efekt Metabolizmus lipidů  primární stimulace lipolýzy, sekundárně v důsledku sekrece inzulínu převládne lipogeneze a tuky se hromadí - typické pro Cushingův syn.  usnadnění vstřebávání tuků

Metabolické účinky Nadbytek glukokortikoidů se projeví vystupňovanými metabolickými účinky zejména na lymfoidní a pojivovou tkáň (mesenchymový původ), na svaly, tuk a kůži (striae). Vzniká obraz Cushingova syndromu. U dětí se navíc projeví zpomalením až zástavou růstu nereagující na růstový hormon. Zabraňují hyperplazii a hypertrofii hlad. svalstva dych. cest Zvyšují gen. expresi β2 - rec. a IL-10 (podporuje apoptózu lymfocytů a eozinofilů)

GK – ostatní účinky rovnováha minerálů ↑ retence Na+ a ↑ vylučování K+ negativní bilance Ca2+ kosterní svalstvo steroidní myopatie (katabolismem bílkovin) KVS retence Na a vody může přispět k rozvoji hypertenze CNS euforie, někdy deprese, psychotické symptomy, emoční labilita krev Lymfocytopenie x zvyšuje počet erytrocytů ↓ eosino- a basofilů, monocytů Na – ve sbernem kanalku, jisty mineralokor. ucinek Ca – nizsi absorpce v GIT, vyssi renalni exkrece – osteoporoza pokles zejmena T-lymfocytu – nachylnost k infekcim (nekdy imunosuprese zadouci)

Ostatní účinky  stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku a peptický vřed vlivem farmakologických dávek – současně vhodné podat H2- lytika (ranitidin atd.) nebo inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.) účinky na krvetvorbu - kromě vlivu na leukocyty zvyšují počet trombocytů a erytrocytů  katabolickým účinkem na kostní matrix a blokádou vstřebání Ca2+ (pravděpodobně antagonismem vůči vitamínu D) vzniká osteoporóza  vliv na CNS (většinou stimulační- euforie, ale i opačný vedoucí k depresi).  v období blízkému porodu glukokortikoidy ovlivňují strukturální a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu - proto se podávají při hrozícím předčasném porodu – dexametason a betametason 48 a 24 hodin před porodem

Účinky protizánětlivé a imunosupresivní Glukokortikoidy potlačují akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva) projevy zánětu. Působí na počet i funkci leukocytů. Po jedné dávce krátkodobě působícího glukokortikoidu se zvyšuje koncentrace neutrofilů, zatímco počet cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a bazofilů se snižuje. Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin. Zvýšení počtu neutrofilů je způsobeno jak zvýšeným vyplavováním z kostní dřeně, tak jejich sníženou migrací z krevních cév. Výsledkem je snížení neutrofilů v místě zánětu. Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů je výsledkem jejich pohybu z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně.

Účinky protizánětlivé a imunosupresivní Glukokortikoidy inhibují rovněž funkci leukocytů a tkáňových makrofágů:  potlačují schopnost makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy; blokují v nich i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu (IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu); lymfocyty pod jejich vlivem produkují méně IL-2  snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů potlačením aktivity fosfolipázy A2 (lipocortin) a cyklooxygenázy 2

Mediátory zánětu  ↓ produkce eikosanoidů – lipokortin (=annexin) → inhibice fosfolipázy A2  ↓ produkce cytokinů  ↓ uvolnění histaminu z bazofilů prostanoidy a leukotrieny, kys. arachidonova

Účinky imunosupresivní převážně se na nich podílejí výše popsané mechanizmy. Další komponenty imunosupresivního působení:  glukokortikoidy nemění aktivaci komplementu inhibují však jeho výsledné účinky  velké dávky steroidů blokují tvorbu protilátek Nemocný s kortikoidní terapii musí být pod neustálým lékařským dohledem, protože je vysoce náchylný k infekci. Infekce pod vlivem glukokortikoidů mívá zastřené klinické projevy. Účinky mineralokortikoidní ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii.

GK – negativně zpětnovazebné působení  negativní zpětnou vazbou glukokortikoidou na hypotalamus a přední lalok hypofýzy potlačují uvolňování ACTH (u dlouhodobého podávání - > 10-14 dnů - vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek - nebezpečné pro zátěžové situace, kdy nemůže dojít k potřebnému zvýšení plazmatických hladin glukokortikoidů a zvládnutí stresu) a beta-lipotropinu (proopiomelanocortin) z hypofýzy snizene uvolnovani endogenich GK, problem pri vysazeni lecby

Glucocorticoids Mineralocorticoids 1 Hydrocortisone 1 0.8 Anti-inflammatory effect Cortisone 0.8 Salt-retaining effect Prednisone 4 0.3 5 Prednisolone 0.8 Methylprednisolone 5 0.5 5 Triamcinolone Betamethasone 35 Dexamethasone 30 10 Paramethasone Mineralocorticoids Fludrocortisone 10 125 Deoxycorticosterone (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 20

Routes of administration and elimination of corticosteroids Cortisone Desoxycorticosterone Triamcinolone IV, IM Dexamethasone Hydrocortisone Methylprednisolone Prednisolone (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006

Farmakokinetika Kortizol  lipofilní – dobrý průnik přes membrány p.o., topicky, parenteralně, inhalačně, rektálně... endogenní GK se váží na transportní proteiny- CBG a albumin syntet. steroidy s 11-keto substituentem (kortizon, prednizon) musí být aktiv. na 11-hydroxy der. (nutná pro GK uč.) – 11-β-hydroxykortikosteroid dehydrogenáza (11-β HSD) metabolizované v játrech exkrece ledvinami – glukuronidy, sufáty Kortizol

NÚ Vysazení léčby: útlum endogenní tvorby GK – akutní nadledvinová nedostatečnost při náhlém vysazení Dlouhodobá léčba: napodobuje Cushingův syndrom Jednorázové podání: prakticky bez NÚ vysazovat pomalu, první vecerni davka, dlouhodobejsi kontrola pacienta iatrogenni Addisonova choroba nedostatek GK a MK: dehydratace, hyponatremie, hyperkalemie, hypoglykemie, hypotenze, astenie

Syndrom z vysazení  exaxerbace puvodního oněmocnení  syn. psychické závislosti neg. spětná vazba→ suprese HH osy → potlačení ACTH v adenohypofýze s následnou adrenálnou atrofiou proto dochádza k nulové produkci endogenních GK a vzniká adrenální insufence (podobné Addisonově chorobě) je to život ohrožujúci stav, který se léčí i.v. podaním hydrokortizonu + 0,9% NaCl

Vysazení GK Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou. Snižují se velmi pomalu až do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20mg). Nejdříve se vynechá večerní dávka, poté se vysazuje polední dávka a jako poslední se vypustí i dávka ranní (pro zachování cirkadiálního rytmu). 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy, a hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců.

NÚ Iatrogenní Cushingův syndrom - rychlost rozvoje závisí na podávané dávce. Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží - měsícovitý obličej. Tuk - redistribuce z končetin na trup a obličej. Hirsutismus. Zhoršuje se akné. Projevuje se zvýšená chuť k jídlu a stoupá hmotnost (obezita), svalová hmota se naopak redukuje. Kůže je tenká, vytvoří se strie a modřiny. Manifestuje se hyperglykémie a hypertenze. V konečných stadiích se rozvíjí diabetes, osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu. peptivke vredy – prevence=omeprazol (Peptic ulcer)

Nežádoucí účinky Největší/nejakutnější nebezpečí představuje potlačení funkce kůry nadledvinek v důsledku inhibice sekrece ACTH a následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin. jestliže doba léčby farmakologickými dávkami přesahuje 2 týdny, měli by nemocní, pokud se vyskytnou ve stresové situaci (při náhodném traumatu nebo operaci), dostávat dostatečně vysoké dávky kortikoidů (na úrovni stresové endogenní sekrece). při nedostatečné substituci v zátěžových situacích se u nemocného může vyvinou obraz akutní nadledvinkové nedostatečnosti. Projevuje se zejména těžkou hypotenzí nereagující na podání katecholaminů. Terapie spočívá v nitrožilním přívodu kortikoidů.

Nežádoucí účinky Sběrný kanálek Lumen Amilorid Triamteren Spironolakton U glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou může vzniknou hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.

Kontraindikace  rozvinutý Cushingův syn.  peptický vřed v aktivní fázi  dekompenzované psychózy  diabetes melitus, osteoporóza  městnavé srdeční selhávání (pro mineralokortikoidní účinek)

Dávkování Pro redukci rizika výskytu nežádoucích účinků používáme následující dávkovací schémata:  Intermitentní - týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů  Alternující - podání obden  Pulzní - nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

Indikace - systémové podání Substituční terapie (dávky substituční)  akutní i chronická insuficience nadledvinek  adrenogenitální syn. (mutace 11-β HSD)  substituční terapie stavů po operaci hormonálně aktivních nádorů Diagnostické účely  dexametasonový supresivní test – při podezření na Cushingův syn., adenom

Indikace - systémové podání Farmakoterapie (dávky farmakologické)  alergické poruchy (angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída....) a šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok  kolagenózy  onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma.......), kůže  hematologické poruchy (získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura) imunosuprese – transplantace Antiemetikum - dexametazon

Indikace - lokální aplikace Používají se ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. nepronikají/pomalu do cirkulace, nežádoucí účinky se proto manifestují jen lokálně v místě aplikace. vazotropní pokles vazodilatace, snížení permeability cév

Protizánětlivé účinky Akutní fáze zánětu  ↓ produkce prostaglanínů, dochazí k inhibici fosfolipázy a COX-2  ↓ produkce IgG  ↓ influx a aktivita neutrofilu a makrofágu  ↓ aktivita T-cells, inhibice transkripce cytokinu IL-6, IL-8, TNF-γ Chronický zánět  ↓ aktivita B buněk  ↓ funkce fibroblastu a produkce kolagenu  ↓ profilace krevních kapilár  ↓ uvolnění histaminu z basofilu

Protizánětlivá a imunosupresivní léčba asthma bronchiale lokálně u zánět. onem. kůže, oka, ucha, apod. alergické reakce, anafyl. šok autoimunitnní choroby (rheumatoidní arthritis, colitis ulcerosa, atd.) prevence rejekční reakce neoplastická onem. (ALL, Hodgkinova n.) ALL = akutni lymfoblasticka leukemie ondansetron+dexametazon predcasne narozeni . tvorba surfaktantu v plicich predavkovani vit, D

Protizánětlivý účinek Léčivo Protizánětlivý účinek Účinek Na+ retence Trvání účinku Poznámka Hydrocortison 1 Krátké až středně krátké (8-12 h) substitution Prednisolon 4 0,8 anti-inflamm. & immunosupp. Prednison prodrug of prednisolone Methylpredni-solon 5 Triamcinolon Střednědobé (12-36 h) ↑ adverse eff. Fluprednisolon 15 Dexamethason 30 Dlouhodobé (36-72 h) Betamethason Aldosteron 500 - no clin. use Fludrocortison 250 krátké

Asthma bronchiale budesonide beclometason flunisolide fluticasone

GK - dermatologie Kategorie GK podle potence účinku: clobetasol, halcinonide betamethasone, fluocinolone, mometasone, methylprednisolone, fluticasone, prednicarbate triamcinolone, alclometasone, dexamethasone hydrocortisone class I = super potent potency

Mineralokortikoidy

Mineralokortikoidy u lidí – aldosteron - syntetizován v zona glomerulosa nadledvin. účinek přes specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk. Vyplavení vede k zvýšené reabsorbci sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty ve sběrném kanálku. Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT. Cílem je udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody.

Regulace uvolnění aldosteronu do cirkulace: Sběrný kanálek Lumen Amilorid Triamteren Spironolakton uvolnění aldosteronu do cirkulace:  vyplavení ACTH - jen mírná stimulace, navíc aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH  vyplavení reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin v důsledku - ↓ perfuze ledvin, stimulace b1- receptorů, ↓ Na+ v tubulech (RAS systém viz. ACE-I).

Mineralokortikoidy V klinické praxi jsou užívány syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou Fludrokortizon Indikací je insuficience kůry nadledvin, často však postačuje podání glukokortikoidů např. hydrokortizonu, jelikož tyto mají rovněž výrazný natrium-retenční účinek

Anti-aldosterony (jako diuretika) Spironolakton (kálium šetřící diuretikum) kompetice s aldosteronem na mineralokortikoidním rcp může ale zasahovat i syntézu aldosteronu a testosteronu použití při hyperaldosteronismu účinný v léčbě hirsutismu u žen (pravděpodobně interference s androgenním rcp ve vlasovém folikulu) NÚ: hyperkalémie, gynekomastie, nepravidelnosti v menstruačním cyklu, kožní vyrážkyskin rashes. Eplerenon blokuje mineralokortikoidní receptor nezpůsobuje nežádoucí hormonální vedlejší účinky jako spironolakton schválen jako antihypertensivum