Instrukce pro autory 1. snímek prezentace (tento) zůstává beze změny (skrytý snímek) 2. snímek prezentace vyplní autor podle předlohy (skrytý snímek) 3. snímek prezentace (úvodní) vyplní autor podle předlohy 4. snímek prezentace začíná vlastní text prezentace předposlední snímek prezentace použitá literatura poslední snímek prezentace vyplní autor podle vzoru Více informací pro autory el. studijních opor: V aplikaci Moodle 2: http://moodle.lfhk.cuni.cz/moodle2/ http://www.lfhk.cuni.cz/Data/files/dek_GZO/Informace_ESO.pdf

Název prezentace MUDr. Jolana Cermanová Ph.D. Spoluautoři (oddělte čárkou) Ústav farmakologie Všeobecné lékařství Farmakologie 4.ročník 4 hodiny

ANTIBIOTIKA Jolana Cermanová Ústav farmakologie

ATB a jejich vlastnosti. produkována houbami a bakteriemi (ze širšího hlediska se k nim řadí i chemoterapeutika -syntetické substance) již ve velmi malých koncentracích - inhibují množení mikroorganizmů- působí bakteriostaticky - mikroorganizmy usmrcují – působí baktericidně Dělení není zcela přesné. chloramfenikol působí ve vysokých koncentracích „cidně“, „cidní“ Penicilin G, ani ve vysokých koncentracích neusmrcuje enterokoky

Jejich dělení do skupin se řídí různými hledisky -lze je dělit podle: chemické struktury biologického původu léčebného použití intenzity účinku….. Tab. č. 1 Rozdělení antibiotik podle intenzity účinku Bakteriostatická Baktericidní Makrolidy Beta-laktamová antibiotika Tetracykliny Peniciliny, Cefalosporiny Chloramfenikol Monobaktamy, Karbapenemy Sulfonamidy Aminoglykozidy Trimetoprim Bacitracin Linkomycin, klindamycin Isoniazid Etambutol Metronidazol Nitrofurantoin Polymyxiny Pyrazinamid Chinolony Rifampicin Vankomycin, teikoplanin

ATB a jejich vlastnosti. Minimální inhibiční koncentrace - MIC je nejmenší naměřená koncentrace atb., která inhibuje růst a množení bakterií v testovacím médiu in vitro. Minimální baktericidní koncentrace - MBC je nejmenší naměřená koncentrace in vitro , která usmrtí exponovanou bakteriální kulturu v průběhu 24 hod. inkubace v tekuté půdě. Postantibiotický efekt - PAE je doba po kterou přetrvává zástava množení bakterií, a to za podmínek, kdy již bakterie nejsou vystaveny účinkům atb ( není již měřitelná koncentrace atb v tělesných tekutinách či tkáních).

ATB a mechanizmy jejich účinku. Základní požadavek na ATB terapii je její minimální toxicita tj. vysoká selektivita účinku. ovlivnění struktur nebo enzymatických procesů specifických pouze pro mikroorganizmy ( syntéza bb. stěny) kumulace látky v mikroorganizmu Tab. č. 2 Rozdělení antibiotik podle mechanizmu účinku Inhibice syntézy buněčné stěny Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin Poruchy funkce cytoplazmatické membrány Amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny Inhibice syntézy bílkovin Aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin Inhibice syntézy nukleových kyselin Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin

ATB a mechanizmy jejich účinku. 1.Inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny je podkladem baktericidního účinku atb. β-laktamová antibiotika váží se na receptorové místo PBP (penicilin-binding protein) inhibují syntézu bakteriální stěny blokádou glykopeptidová antibiotika interferují se stavbou stěny bakterií váží se na prekurzor stěnového pentapeptidu bacitracin inhibuje defosforylaci undecaprenylfosfátu, který přenáší N-acetylmuramyl-N-acetylglucosaminpentapeptid do bakteriální stěny Transpetidace - reakce, která zpevňuje peptidoglykan ( murein, mukopeptid).

2. Porušení cytoplazmatické membrány ztráta selektivní permeability a integrity buněk zánik nespecifický učinek, může být podkladem účinků toxických např.nefrotoxicity Polyenová atb, imidazoly 3. Inhibice syntézy bílkovin vazbou atb na různých místech ribozomu Tetracykliny – reverzibilní vazba na receptor umístěný na 30S podjednotce a blokáda vazby aminoacyl-tRNA na akceptorové místo komplexu mRNA s ribosomem Aminoglykosidy –reverzibilní vazba na 30S ribosom, mechanizmus zcela neobjasněn Chloramfenikol-50S podjednotka, blokáda peptidyltransferázy Makrolidy , Linkosaminy– 50S podjednotka

4. Inhibice syntézy nukleových kyselin - při replikaci nebo transkripci DNA Chinolony- inhibitory topoizomeráz Rifampicin- inhibuje DNA-dependentní RNA-polymerázu bakterií

5. Inhibice metabolizmu bakteriální buňky inhibicí syntézy kyseliny listové. Sulfonamidy- jako strukturální analoga PABA (kyselina p-aminobenzoová) s ní kompetují a brání jejímu využití při syntéze kyseliny listové. Trimethoprim – inhibuje reduktázu kyseliny dihydrolistové Sulfonamidy a trimethoprimem lze docílit postupnou blokádu po sobě následujících stupňů metabolizmu bakteriální buňky, která má za následek výrazné zesílení ( synergizmus) jejich účinků. dihydropteorátsyntetáza dihydrofolátreduktáza PABA kyselina kyselina Puriny DNA dihydrolistová tetrahydrolistová Sulfonamidy Trimethoprim

Rizika a komplikace ATB léčby 1.REZISTENCE oddolnost mikroorganizmu vůči působení atb. Rezistence primární geneticky podmíněná necitlivost bakterií na dané atb. bez ohledu na event. předchozí kontakt s atb. aminoglykosidy nepůsobí v monoterapii na anaerobní infekce jejich vstup do bb. je aero-dependentní Rezistence sekundární vzniká v průběhu léčby nebo následkem předchozího podání atb. - dochází k selekci rezistentních kmenů Penicilinový typ: vzniká po dlouhodobé terapii - PNC, chloramfenikol,bacitracin Streptomycinový typ: rychlý vznik vysoce rezistentních kmenů- streptomycin, erytromycin, linkomycin, bacitracin

přenosná - chromozomální mutace (spontánní) Rezistence přenosná - chromozomální mutace (spontánní) - přenos plazmidy – kruhová molekula DNA, nezávislá na bakteriálním chromosomu zkřížená - současná necitlivost na různá atb. nejčastěji téže skupiny, většinou se vyznačující podobnou chemickou strukturou a stejným mechanizmem účinku oboustranně zkřížená rezistence atb. jsou blízce příbuzná (PNC G a V, tetracykliny) všechny bb. necitlivé na jedno atb. jsou necitlivé i na druhé jednostranně zkřížená rezistence necitlivost se vyskytuje na atb A (např. gentamicin) i B (např. amikacin) neúplně, tj. citlivost menšího počtu bakterií může být vůči jednomu z nich zachována Plazmidy rozhodují o přenosné rezistencina atb. Tím, že obsahují přenosné informační štěpy DNA, které kódují různé mechanizmy rezistence. Tyto elementy lze přenášt uvnitř druhu i mezidruhově.

MECHANIZMY VZNIKU REZISTENCE NA ANTIBIOTIKA 1. Změna cílové molekuly Beta-laktamy, makrolidy, linkosamidy 2. Zhoršený průnik do buňky Aminoglykosidy, tetracykliny, chinolony 3. Efflux (aktivní vyčerpání z buňky) Aminoglykosidy, tetracykliny, chinolony 4. Inaktivace enzymy Enzymy rozkládající beta-laktamy

morfologicky normální bakterie, které přežily letální koncentrace atb Perzistery morfologicky normální bakterie, které přežily letální koncentrace atb po ukončení antimikrobiálního účinku vznikají dceřinné bakteriální buňky na atb. opět citlivé Mechanizmy rezistence snížená až zcela znemožněná penetrace atb. do buňky změna cílové struktury (receptoru) metabolické změny v bakteriální buňce inhibice atb pomocí enzymů - destrukce atb - inhibice mechanizmu účinku atb Mechanizmy rezistence závisejí na druhu mikroorganizmu a typu atb. Aby atb. mohlo působit , musí proniknout k cílové struktuře, aniž by mu v tom zabránily bariéry nebo štěpící enzymy.

Tab.č.3 Mechanizmy rezistence na atb beta-laktamová atb změna penicilin vazebných proteinů permeabilita produkce beta-laktamáz aminoglykosidy makrolidy snížená vazebnost na ribozómy  permeability buněčné stěny produkce inaktivujících enzymů chloramfenikol  vazebnosti na cílové ribozómy  aktivity chloramfenikol-acetyltransferázy Tetracykliny  transport k ribozómům aktivní buněčný eflux (vylučování antibiotika z buňky) Chinolony rezistence DNA-gyrázy aktivní buněčný eflux Sulfonamidy Trimetoprim rezistence syntetázy kyseliny listové rezistence reduktázy kyseliny dihydrolistové

při dávkách obvyklých navozujících terapeutické koncentrace 2. NEŽÁDOUCÍ A TOXICKÉ ÚČINKY Nežádoucí účinky při dávkách obvyklých navozujících terapeutické koncentrace „A“- biologické účinky: dány mechanizmem účinku - způsobeny změnou přirozené bakteriální flóry kůže nebo sliznic. časté při používání širokospektrých atb „B“ – alergické reakce: vyvolány po předchozí senzibilizaci - časté u penicilinových atb Klinický obraz : polymorfní exantémy, eozinofilie, edémy, horečka, konjuktivitida, fotodermatózy, obstrukce dýchacích cest až anafylaktický šok Projevují se jako časné i pozdní reakce Nežádoucí účinky, se projevují již při dávkách obvyklých navozujících terapeutické koncentrace. Biologické účinky se manifestují jako dyspeptické obtíže , průjmy, hypovitaminóza K – poruchy hemostázy; přerůstání kvasinek a rezistentních bakterií. Alergické reakce U PNC atb senzibilizují i biodegradační produkty ( k senzibilizaci může tedy dojít bez nutnosti podání atb. jako léku)

Toxické účinky odpověď na dávky vysoké, navozující vysoké plazmatické koncentrace na dávce závislé jejich klinická manifestace je charakteristická Nefrotoxicita aminoglykosidů Hepatotoxicita tetracyklinů Neurotoxicita penicilinů……

Zásady racionálního užívání ATB 1.Správná volba účinné látky správně stanovená dg. a identifikace etiologického agens izolace původce určení citlivosti původce na atb výběr látky s nejužším spektrem účinku a nejnižší toxicitou zvážit farmakokinetické vlastnosti vybrané látky vzhledem k lokalizaci infekce (měkké tkáně, žlučové cesty, kosti…..) stav eliminujících orgánů V případě život ohrožujících stavů- empirická léčba: atb, které nejvíce odpovídá očekávanému spektru původců a má potřebné farmakokinetické vlastnosti širokospektrá atb nebo kombinace atb

2.Doba léčby Vychází ze znalosti původce, lokalizace infektu a stavu nemocného. obvykle postačuje 7-14 denní léčba dle klinického stavu (horečky) laboratorních známek infekce (hladiny CRP) jednorázová léčba - některé nekomplikované infekce ( kapavka, příjice) - zlepšuje compliance, snižuje náklady - užití baktericidních atb. s PAE

3.Velikost dávky a cesta podání je dána charakterem infekce vlastnostmi atb aktuálním stavem nemocného, jeho věkem a stavem eliminačních orgánů Parenterální podání: těžké systémové infekce (sepse, meningoencefalitidy) onemocnění GIT bezvědomí Perorální podání ! předpokladem je dostatečná biologická dostupnost ! Systémové podání : Th. lehčích a středně těžkých onem. Místní podání: Th. infekcí GIT Sekvenční terapie – po několika denní terapii parenterálně podávaného atb. Je nemocný převeden na léčbu per os. ( např. injekční cefuroxim je nahrazen cefuroxim axetilem)

typická je pro empirickou terapii, často brání rozvoji rezistence 4.Kombinace léčiv typická je pro empirickou terapii, často brání rozvoji rezistence lze dosáhnout výrazného posílení- synergismu účinku Sekvenční blokáda: současná inhibice po sobě jdoucích metabolických pochodů bakterie ( trimetoprim +sulfonamid) Inhibice enzymatické inaktivace (amoxicilin + kyselina klavulanová) Zvýšení penetrace atb do bakterie ( kombinace beta laktamu a aminoglykozidu) Terapie intervenční Přesná schémata stanoví postup při výměně nebo rozšíření „kazety“ použitých atb, v případě neučinné terapie. Terapie intervenční Takovýto postup se často volí u infekčních onemocnění spojených s imunodeficiencí. Kombinace atb často brání rychlému rozvoji rezistence, nebo dovoluje snížit dávky toxických atb při zachování jejich účinku. Nevhodná kombinace ( bakteriostatické + baktericidní atb; kombinace silných induktorů betalaktamáz…) naopak může být příčinou selhání terapie

5. Monitorovánín atb terapie lze v zásadě rozlišit dvojí Klinické monitorování ústup klinických a laboratorních známek infekce výskyt NÚ a toxických účinků TDM monitorování plazmatických koncentrací u atb s PK/PD závislostí, úzkým terapeutickým oknem u rizikových nemocných ( věk, onem. eliminačních orgánů)

PROFYLAKTICKÁ ATB Pro přesně definované případy – riziko rezistencí a superinfekcí - tam, kde přínos je větší než riziko. příklady indikací profylaktického užití ATB prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby – Pendepon - i řadu let nemocní s implantovanou např. umělou srdeční chlopní k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu. prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty. před některými chirurgickými zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce

ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Inhibitory betalaktamáz Betalaktamová antibiotika Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam Ostatní antibiotika Bacitracin Vankomycin, Daptomycin PENICILINY CEFALOSPORINY KARBAPENEMY MONOBAKTAMY Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Aztreonam 1. GENERACE 2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaclor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone Cefepime Cefpirom (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karpabenemy ve své chemické struktuře beta-laktamový kruh sdílejí společný účinek- poškození buněčné stěny bakterií vazba na protein : penicilin-vazebné proteiny (PBP) inhibice syntézy buněčné stěny přerušením transpeptidace peptidoglykanu 3. aktivace enzymů působících lyticky na buněčnou stěnu V terapeutických koncentracích je účinek baktericidní U penicilinů a cefalosporinů je baktericidie vymezena na buňky s aktivní syntézou peptidoglykanu (tj.množící se, v růstové fázi) Peptidoglykan je polymer, dodávající bakteriím jejich tvar a tuhost

Rezistence vůči betalaktamům produkce enzymů beta-laktamáz (štěpí beta-laktamový kruh) změna struktury PBP (u stafylokoků rezistentních na meticilin) nepropustnost vnější membrány (snížením množství přenašečů) chybějící aktivace autolytických enzymů v buněčné stěně prostřednictvím efluxních pump, které jsou odpovědné za aktivní eliminaci xenobiotik z buňky Vývoj sekundární rezistence je možný, ale pomalý. Beta-laktamy jsou hydrofilní, nepenetrují IC, zůstávají v EC prostoru, kde kopírují plazmatické koncentrace. Při změně struktury PBP antibiotikum nerozezná své receptorové místo a snižuje se jeho afinita k receptoru. Snížením množství přenašečů se vyvíjí rezistence u multirezistentních gramnegativních mikroorganizmů a organizmů jež jsou příčinou nozokomiálních nákaz

Peniciliny (PNC) - deriváty kyseliny 6-aminopenicilanové Farmakokinetika: Absorpce: Po parenterálním podání se rychle a kompletně vstřebávají. Po p.o. podání se absorpce liší , v závislosti na odolnosti vůči kyselému prostředí (pH žaludeční šťávy). Distribuce: do EC tekutiny, nevstupují intracelulárně (nízká liposolubilita). špatně pronikají přes HEB (zánětlivé meningeální změny jejich penetraci do CNS usnadňují). Exkrece: ledvinami, primárně tubulární sekrecí (až 90 %) a GF. U nemocných s postižením renálních funkcí je třeba upravit dávku Nafcilin – eliminován biliárně [také hlavní cesta acylureido PNC u renálního selhávání.] PNC také přechází do mléka a slin. Doporučují se podávat nejméně 1 hod před jídlem nebo po jídle. Tubulární sekreci PNC inhibuje probenecid !! T1/2 PNC G se může prodloužit z 0,5-1,0 h na 10 h u renálního selhávání.

Penicilin G je lékem první volby u Lymeské boreliozy. Kontraindikace: Indikace: infekce streptokokové, pneumokokové, meningokokové, infekce vyvolané citlivými stafylokoky, syfilis, kapavka, diftérie, spála, angína, erysipel, revmatická horečka, leptospirozy, aktinomykóza aj. Penicilin G je lékem první volby u Lymeské boreliozy. Kontraindikace: alergie na penicilin. zvýšená pohotovost ke křečím. při poruchách funkce srdce a ledvin je třeba brát v úvahu vysoký obsah Na+ a K+. ROZDĚLENÍ PENICILINŮ: základní penicilin G penicilin V antistafylokokové peniciliny širokospektré

Penicilin G (benzylpenicilin) není acidorezistentní, podává se parenterálně Indikace: lék první volby u infekcí: pneumokoky, streptokoky, meningogoky, gonokoky a stafylokoky neprodukující beta-laktamázu, Bacillus anthracis a jinými G+, Treponema pallidum a jiné spirochéty, klostridia, Actinomyces, Listerie a Bacteroides (s výjimkou B.fragilis) a některé borelie. Citlivé jsou i některé anaeroby. Je dostupný ve třech formách : krystalický benzylpenicilin (vodný roztok K nebo Na soli) - dobře rozpustný ve vodě pro i.v. prokain-benzylpenicilin -suspenze pro i.m.podání (nelze podat i.v.). benzatin-benzylpenicilin - suspenze s velmi nízkou rozpustností ve vodě, určený pro i.m. - velmi pomalu se absorbuje, dosahuje nízkých plazmatických koncentrací, které dlouho přetrvávají (až 10 dní). Krystalický benzylpenicilin a prokain-benzylpenicilin jsou formy vhodné pro léčbu akutně probíhajících infekcí . Prokain zvyšuje velikost molekuly a tím prodlužuje absorpci i přetrvávání plazmatických koncentrací Benzatin-benzylpenicilin je vhodný k doléčení akutní nazofaryngitidy způsobené beta-hemolytickými streptokoky, a to jako prevence revmatické horečky. Penamecillin: acidostabilní derivát benzylpenicillinu určený pro perorální podání (Penclen).

Penicilin V (fenoxymetylpenicilin) shodné antimikrobní spektrum s penicilinem G nestabilní vůči působení beta-laktamáz acidorezistentní ( lze p.o.) absorpce z GIT není zcela kompletní Indikace: při lehčím průběhu infekcí citlivými bakteriemi (např.sinusitidy, otitidy, nazofaryngitidy, erysipel, spála, lymská borelioza, profylaxe endokarditidy, periodontální a jiné zubní infekce) Antistafylokokové peniciliny jsou odolné vůči betalaktamázám stafylokoků meticilin pouze parenterálně MRSA Později byl nahrazen acidorezistentními izoxazolyl deriváty oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin u méně závažných stafylokokových infekcí perorálně Jako první byl do praxe zaveden meticilin . Byl tradičně využit laboratorně k průkazu rezistence stafylokoků - MRSA.

Širokospekteré peniciliny kromě spektra penicilinu G působí i na gramnegativy Ampicilin a amoxicilin - aminopeniciliny účinné na enterokoky, Hemophilus influenzae, listerie nejsou odolné proti betalaktamázám amoxicilin je po perorálním podání kompletně absorbován Indikace: hemofilové infekce (s prokázanou citlivostí), enterokokové infekce, infekce způsobené listeriemi. u nekomplikovaných infekcí močových cest, žlučových cest a bronchitidy amoxicilin podávaný p.o. Karbenicilin a tikarcilin - karboxypeniciliny - slabší účinek vůči pseudomonádám a enterobakteriím Piperacilin a azlocilin - acylureidopeniciliny - zvláště aktivní vůči aerobním gramnegativům (pseudomonádám) U těžkých pseudomonádových infekcí kombinace s AG . Antipseudomonádové PNC, nejsou odolné proti penicilináze (S. aureus jsou rezistentní). jsou účinné proti mnoha gram-negativním bacilům, neúčinné na klebsielu (produkuje penicilinázu). Jako lék 2. volby je lze užít u anaerobních infekcí Bacteroides fragilis. Jsou indikovány u infekce urogenitálního traktu a žlučových cest vyvolané citlivými bakteriemi, suspektní nebo prokázané pseudomonádové infekce, systémové infekce s fulminantním průběhem (sepse, meningitidy, pneumonie, febrilní neutropenie aj.)

Účinek širokospektrých penicilinů je potencován kombinací s inhibitory beta-laktamáz kyselinou klavulanovou sulbaktamem tazobactamem (viz dále)

Nežádoucí účinky a toxicita penicilinů: P ř í m ý t o x i c k ý Neurotoxický peniciliny zvyšují dráždivost neuronů CNS může se manifestovat i po podání vysokých (MIU) dávek (u zánětlivě změněných mening nebo při snížení renální exkrece Hyperkalemie křeče koma zástava srdeční činnosti I MIU draselné soli penicilinu G obsahuje 1.68 mmol kalia Neurotoxický účinek se využívá v experimentální farmakologii k intracerebrálnímu podání penicilinu pro navození epilepsie u malých laboratorních zvířat a ke zkoušení antiepileptik. Z tohoto důvodu se vyhýbáme intratekálnímu podání penicilinů.

nauzea, zvracení a průjmy (zejména u širokospektrých PNC) Ú č i n k y n e ž á d o u c í Dyspeptické obtíže p.o. podání penicilinů nauzea, zvracení a průjmy (zejména u širokospektrých PNC) enteritidy mohou být vyvolány např. přerůstáním stafylokoků, kvasinek Alergické reakce - po předchozí senzibilizaci - může být zkřížená - alergenem jsou i biodegradační produkty PNC typ I-IV anafylaktický šok (0.05%) nejčastěji v souvislosti s parenterálním podáním. lze snížit podáním glukokortikoidů !!!Pečlivá anamnéza zvyšuje bezpečnost podání PNC!!!! Alergická reakce může probíhat s klinickým obrazem jakéhokoliv typu alergických rekací (I-IV). Popsány jsou : kožní vyrážky, intersticiální nefritida (autoimunní reakce na penicilin-proteinový komplex) sérová nemoc hemolytická anémie aj.

HOIGNÉ SYNDROM (čti uaně) není alergická reakce non lege artis podání prokainpenicilinu i.v. a následná embolizace suspenze Projevuje se nejčastěji dyspnoickými potížemi, nápadný bývá strach ze smrti. Klinický obraz může rychle vymizet, jindy psychické příznaky přetrvávají po mnoho měsíců Syndrom není kontraindikací pro opakované podání penicilinu NICOLAU SYNDROM je obdobou Hoigného sy. následek chybné techniky podání intraarteriálně příznaky záleží na typu postiženého orgánu - nekróza

Cefalosporiny - deriváty kyseliny 7-cefalosporanové beta-laktamová ATB blízká PNC (strukturně, mechanismy úč. a rezistencí) více odolná vůči beta-laktamázám Farmakokinetika: Distribuce EC (jako beta-laktamy) cefotaxim, ceftriaxon, cefuroxim, ceftazidim pronikají v dostatečném množství přes HEB průnik do komorové tekutiny oka je dostatečný po systémovém podání III.generace pronikají placentou vylučování do žluči není časté (jen ceftriaxon a cefoperazon). Podle antimikrobiálního spektra se dělí do 4 generací Žádný z cefalosporinů nepůsobí na enterokoky a na meticilin- rezistentní stafylokoky MRSA. Jsou neúčinné proti L. monocytogenes a Clostridium difficile. Přestože velmi dobře pronikají placentou, jsou s nimi dobré klinické zkušenosti při používání v těhotenství.

generace cefalosporinů poměrně úzké spektrum proti G+ (stafylokoky) na G- působí slaběji spektrum účinku podobné PNC G a V. enterokoky, MRSA a Staphylococcus epid. jsou rezistentní Injekční formy: cefalotin, cefazolin Perorální formy: cefalexin, cefadroxil, cefaklor Indikace: infekce dýchacích a močových cest kožní infekce vyvolané citlivými původci (zejména stafylokoky, zčásti také E. coli, klebsielami a kmeny protea) Cefaklor je vhodný k léčbě hemofilových infekcí a k  profylaxi infekcí močových cest. Generace cefalosporinů mají své dostatečně známé indikace. Poslední, tj. 4. generace v sobě zahrnuje účinek 1. a 3. skupiny a má tedy nejširší spektrum. Toto dělení přípravků na generace ale není vždycky přesné. Např. cefaclor (Ceclor), v současnosti jedno z nejpoužívanějších antibiotik, je někdy řazen do 1., jindy do 2. generace. Podobně je tomu u cefuroximu, který zase přesahuje standardní 2. generaci. Pokud tedy zařadíme obě tato antibiotika do 2. generace, bude mezi nimi přesto značný rozdíl... proto je preferováno chápat jednotlivé generace spíše jako plynulou škálu a vyhýbat se ostrým předělům.

II. generace cefalosporinů pokrývá spektrum předchozí generace včetně rezist. kmenů je odolná vůči beta-laktamázám (cefalosporinázám) účinná také na G- (Haemophilus influenzae- cefuroxim) anaeroby (Bacteroides fragilis- cefoxitin) gonokoky Injekční formy: cefuroxim, cefamandol, cefoxitin Perorální formy: cefuroxim-axetil (ester cefuroximu) - prodrug, který se desacetyluje v GIT na aktivní léčivo-cefuroxim cefprozil Indikace: sinusitidy, otitidy, středně těžké infekce dýchacích cest Infekce močových cest Infekce kůže a měkkých tkání

Indikace - další empirická léčba infekcí se suspektní stafylokokovu etiologií nebo gramnegativy rezistentními na méně účinná atb. sekundární pneumonie, pooperační infekce močových cest, ranné infekce a infekce tkání s těžším průběhem cílená léčba hemofilových infekcí na ampicilin rezistentních léčba kapavky, k chirurgické profylaxi Nežádoucí účinky: Intolerance k alkoholu - disulfiramový efekt způsobený inhibicí acetaldehyd dehydrogenázy (zčervenání, pocení, hypotenze, tachykardie, závratě) cefamandol a z III. generace cefoperazon a moxalactam Hypoprotrombinémie - reagující na podání vitaminu K

odolná vůči většině beta-laktamáz (cefalosporináz) III. generace cefalosporinů odolná vůči většině beta-laktamáz (cefalosporináz) mají rozšířené spektrum - působí na G-bakterie na kmeny produkující beta-laktamázy ceftazidim, cefoperazon účinné vůči Pseudomonas aeruginosa většina z nich dosahuje účinných koncentrací i v CNS – dobrý prostup HEB Injekční lékové formy: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefsulodin, cefoperazon Perorální lékové formy: cefixim, ceftibuten a cefetamet pivoxil působí méně na Pseudomonas spektrum je srovnatelné s cefuroxim-axetilem mimo stafylokoků Indikace: empirická léčba těžších, život ohrožujících infekcí - sepsí, pneumonií, ranných infekcí apod. Cefalosporiny III. Generace Mají rozšířené spektrum - působí na G-bakterie (Enterobacter, Citrobacter, Providencia ) i na kmeny produkující beta-laktamázy (hemofily a neisserie). Některé z nich jsou významně účinné vůči Pseudomonas aeruginosa (ceftazidim, cefoperazon). Cefoperazon a ceftriaxon jsou vylučovány žlučí, proto při poruše ledvinných funkcí není třeba upravovat dávkovací schéma. III. generace cefalosporinů je indikována k léčbě infekcí , zvláště při současném oslabení imunity vlivem základního onemocnění, kdy může dojít k infekci multirezistentními gramnegativními tyčinkami. Cílené antibiotické léčbě systémových i lokálních infekcí způsobených původci rezistentními na cefalosporiny nižších generací nebo na širokospektré peniciliny. U nemocných s těžkým průběhem infekce a s alergií na peniciliny (!!!!nutno vyloučit možnost zkřížené alergie!!!!). K léčbě meningitidy, lymeská boreliozy s neurologickými symptomy a k léčbě salmonelové sepse aj.

IV. generace cefalosporinů zahrnuje antibiotika zaváděna do terapie v poslední době účinná jak na G+, tak na enterobakterie včetně Pseudomonas aeruginosa i na G- tyčky necitlivé na cefalosporiny III.generace Indikace: závažné smíšené infekce u nemocných s jiným těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie) cefpirom a cefepim

Nežádoucí účinky a toxicita cefalosporinů : A l e r g i c k é reakce všech typů podobě jako u PNC podobná struktura  zkřížená alergická reakce Závažné k r v á c e n í související s hypoprotrombinémií, trombocytopénií nebo s poruchou funkce destiček po cefamandolu, cefoperazonu a moxalaktamu H y p o p r o t ro m b i n é m i e a poruchy agregability destiček moxalaktam I n t o l e r a n c e k  alkoholu alergická reakce na PNC v anamnéze cefalosporin nepodávat nebo s velkou opatrností U poškození funkce ledvin je nutná redukce dávky (podle Clkr).

Karbapenemy pokrývají téměř celé spektrum bakterií, baktericidní odolné vůči hydrolyse většinou beta-laktamáz první klinicky užívaný imipenem. v ledvinách biodegradován dihydropeptidázami kombinuje se s inhibitorem enzymu-cilastatinem v poměru 1:1 - zvyšuje plazmatické koncentrace a redukuje toxicitu Je účinný proti pencilinázu produkujícím G+ a G– mikrobům anaerobům P. aeruginosa (ostatní kmeny pseudomonas jsou resistentní) Indikace: život ohrožující infekce s opatrností v případě alergií na peniciliny a cefalosporiny

Nežádoucí účinky: lehčí dyspeptické poruchy GIT v 1-2 % poruchy funkce CNS (spavost, závratě křeče), a to zejména po vyšších dávkách u nemocných po předchozích onemocněních CNS při rychlé i.v.injekci se mohou vyskytnout hemodynamické obtíže, proto se imipenem podává pomalou i.v.infúzí Novějším karbapenemem je meropenem, ertapenem podobné spektrum jako imipenem slabší účinky na G+ na Pseudomonas aeruginoza působí naopak silněji. Výhoda – netřeba kombinovat s cilastatinem - neovlivňuje CNS

Monobaktamy rezistentní vůči beta-laktamázám gramnegativních bakterií (včetně Pseudomonas aeruginosa a Serratia), nepůsobí na grampozitivní bakterie a na anaeroby vylučován močí - může se kumulovat při ledvinném selhávání Aztreonam podáván i.v. či i.m. Nežádoucí účinky: flebitidy, vyrážky ojediněle porucha jaterních testů nízký imunogenní potenciál malá zkřížená reaktivita proti dalším beta-laktamům bezpečná alternativa při léčbě nemocných alergických na PNC Monobaktamy U poškození funkce ledvin je nutná redukce dávky (podle Clkr).

Inhibitory beta laktamáz – kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobactam mohou ochránit hydrolyzovatelné peniciliny před inaktivací podobná struktura jako beta-laktamová antibiotika nemají antibakteriální účinek Kombinace kyseliny klavulanové s amoxicilinem koamoxiklav nebo tikarcininem je užitečná v léčbě infekcí způsobených G+, např. respiračních infekcí způsobených H.influenzae produkujícím beta-laktamázu tazobaktam s piperacilinem uplatňuje svůj účinek v oblasti G- a zároveň rozšiřuje spektrum piperacilinu o kmeny piperacilin rezistentní Inhibitory beta laktamáz Všechny beta-laktamázy nejsou inhibovány (např. tazobaktam s piperacilinem neovlivňuje beta-Iaktamázy P. aeruginosa – ta je tudíž odolná na piperacilin. Kmeny piperacilin rezistentní (stafylokoky, kmeny protea a Pseudomonas aeruginosa produkujících beta-laktamázu aj.).

Ostatní antibiotika inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny VANKOMYCIN, TEIKOPLANIN, DALBAVANCIN, TELAVANCIN - glykopeptidy znovuzavedení vankomycinu do léčby podnítilo nebezpečí narůstající rezistence stafylokoků na většinu ATB Mechanizmus účinku: Inhibice syntézy fosfolipidů a peptidoglykanových polymerů buněčné stěny Spektrum: Bactericidní. Na G+ bakterie. Zejména pro MRSa a Clostridium difficile či stafylokoky Indikace: profylakticky u stomatolog. pacientů s náhradou srdeční chlopně či u nemocných alergických na PNC v chirurgii Při infuzní léčbě dále platí některá pravidla podobná jako u aminoglykosidů: - nutno dobře hydratovat (dostatečná diuréza) - udržovat normokalémii (hypokalémie zvyšuje toxicitu) - nepodávat při renální insuficienci

nevstřebává se z GIT (p.o. léčba atb.-indukované kolitidy) Farmakokinetika: nevstřebává se z GIT (p.o. léčba atb.-indukované kolitidy) zánět umožňuje přestup přes meningy 90-100 % vylučováno glomerulární filtrací Indikace: pomalá i.v. infúze pro léčbu systémových infekcí či pro profylaxi Nežádoucí účinky: Horečka, mrazení, flebitida v místě infúze,vyrážky Na dávce závislá ototoxicita Nefrotoxicita Syndrom „rudého muže“ (vyplavení histaminu) Rezistence k vankomycinu je relativně řídká, ale narůstá; plazmidově-mediované změny v permeabilitě a též  vazby na receptorové molekuly. Je třeba upravit d. při selh. ledvin – nebezpečí kumulace (normálně T0,5 - 6-10 h; více než 200 h při těžkém selhávání. TEICOPLANIN – velmi dlouhý biol. poločas - 50 h Vankomycin působí synergisticky s aminoglykosidy (lze užít přiléčbě enterokokové endokarditidy). Na dávce závislá ototoxicita (kochleární) při hladinách v séru > 80 g/ml.

DALBAVANCIN - v klinickém zkoušení. semisyntetický lipoglykopeptid (odvozený od teikoplaninu) neúčinný proti většině kmenů vankomycin-rezistentních enterokoků extrémně dlouhý T 0,5 (6-11 dní) TELAVANCIN semisyntetický lipoglykopeptid (odvozený od vankomycinu) aktivní proti G+ bakteriím (včetně kmenů se sníženou citlivostí na vankomycin) T 0,5 cca 8 h  i.v. 1x denně

polypeptid; inhibují syntézu stěny buňky BACITRACIN polypeptid; inhibují syntézu stěny buňky účinné proti řadě G+ mikroorganizmů užití omezeno na místní aplikaci kvůli těžké nefrotoxicitě FOSFOMYCIN inhibice syntézy bb. stěny proti G+ a G- synergismus s piperacilinem, aminoglykosidy, 3. generací cefal. Polymyxinová atb. ve směsích s bacitracinem či neomycinem (či oběma) – povrchové kožní léze; Velmi zřídka v pomalé i.v. infuzi či intrathekálně (infekce Acinetobacter baumannii a P. aeruginosa rezistentními na vše ostatní).

léčba rezistentních G+ infekcí včetně MRSA a VRE DAPTOMYCIN lipopeptid léčba rezistentních G+ infekcí včetně MRSA a VRE bactericidní; „concentration-dependent killing“ podání: i.v. infuzí Farmakokinetika: vylučován ledvinami (upravit dávku při poruše ledvin!) Indikace: kožní infekce, bakteriémie S. aureus Nežádoucí účinky: myopatie (vysadit statiny), zácpa, nausea, bolest hlavy, nespavost,  jaterních transamináz VRE (vancomycin-resistentní enterokoky).

ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny POLYMYXINOVÁ ANTIBIOTIKA - POLYMYXIN B, KOLISTIN (polymyxin E) bazické polypeptidy, povrchově aktivní látky interakce s bb. membránou selektivně užívána proti G- Pseudomonas, E.colli baktericidní, řídká rezistence nejsou absorbovány z GIT podávány orálně (místní účinek) – sterilizace střeva místní užití (oči, ucho, kůže) – masti s polymyxinem B Vysoká nefro-, neurotoxicita, hypersensitiva

ATB inhibující syntézu bílkovin Účinek je cílen na bakteriální ribozomy (mají součásti, které se liší od savčích cytoplazmatických ribozomů). Protože jsou savčí mitochondriální ribozomy podobné bakteriálním , mohou některá atb. zejména při vysokých hladinách (např. chloramfenikol či TTC) reagovat s mitochondriálními ribozomy lidskými a vést k poškození a toxickým účinkům.

ATB inhibující syntézu proteinů TETRACYKLINY GLYCYLCYKLINY Demeclocyclin Doxycyclin Minocyclin Tetracyclin Tigecyclin AMINOGLYKOSIDY Amikacin Gentamicin Neomycin Streptomycin Tobramycin MAKROLIDY/KETOLIDY Azithromycin Clarithromycin Erythromycin Telithromycin CHLORAMFENIKOL KLINDAMYCIN QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009) LINEZOLID

Tetracykliny (TTC) široké antibakteriální spektrum: bakteriostaticky na většinu G+ a G- , včetně některých anaerobů na riketsie, chlamydie, mykoplazmata na některá protozoa (améby) inhibice syntézy mikrobiálních proteinů - váží se na 30S podjednotky blokáda inkorporace AMK do nově vznikajících peptidových řetězců vstupují do mikroorganizmu pasivní difuzí a aktivním transportem - U některých rezistentních původců penetrace chybí (Pseudomonas, Proteus) Rezistence : pomalého typu * přenášená plazmidy * může být zkřížená

Farmakokinetika: Absorpce je variabilní - u novějších tetracyklinů spolehlivá ( doxycyklin a minocyklinu téměř kompletní (90-100%) - potrava absorpci snižuje, zejména obsahuje-li ionty Ca ++, Fe++, Mg ++, Al+++  potrava bez mléka a mléčných výrobků  užívat současně antacida (v 1.5 hod odstupu) Tetracykliny se široce distribuují: kromě CNS penetrují zejména do kostí a zubů, do plodu, do mléka (nelze je podávat v těhotenství a během laktace) Exkretují se žlučí (kde dosahují až 10krát vyšší koncentrace než v plazmě) a podléhají enterohepatálnímu oběhu (doxycyklin, minocyklin)- tím se dosahuje prodloužení plazmatických koncentrací. Rovněž se vylučují se močí.

ROZDĚLENÍ: 1.generace: tetracyklin, oxytetracyklin - per os i i.v. (těžké infekce) rolitetracyklin pro i.m. či i.v. podání generace : doxycyklin a minocyklin se velmi dobře absorbují, více se váží na bílkoviny, podléhají enterohepatálnímu oběhu, proto (mají delší t0.5 ) - vylučují se ledvinami generace: thiacyklin - nemá zkříženou rezistenci Indikace: léky volby u M.pneumonie, chlamydií, ricketsií, někt.spirochet smíšené infekce: sinusitidy,bronchitidy, inf.močových či žluč.cest u brucelóza, tularémie, infekce vyvolané listeriemi akne (doxycyklin 100 mg/den)

Játra: popsána tuková degenerace jater Nežádoucí účinky: GIT: nauzea, zvracení, průjem jsou následkem dráždění GIT, potlačení saprofytů a inhibice některých enzymů. Játra: popsána tuková degenerace jater Fotosensibilisace zvyšuje se citlivost kůže na světlo a UV Intrakraniální hypertenze pod obrazem sérové meningitidy neb pseudotumoru objeví se za 12hod až 4 dny po nasazení léčby Ukládání TTC do kostí a do zubů (do kalciových deposit) vede k diskoloraci a zvýšení kazivosti zubů, k poruše růstu dlouhých kostí Kontraindikace: děti do 8 let (pro výše zmíněné ukládání do zubů, kostí) laktace, těhotenství, současné podávání mléka, mléčných výrobků, antacid, preparátů železa Potlačení saprofytů v GIT může mít za následek poruchy srážlivosti krve (nedostatek vitaminu K) a superinfekce mikroorganizmů nepatřících do spektra tetracyklinů (kandidy, stafylokoky, klostridie). Místní reakce: i.m.podání vede k lokální bolestivé iritaci tkání. I.v. podání může mít za následek trombózu.

Glycylcykliny tigecyclin derivát minocyklinu, strukturně podobný s TTC, bakteriostatický (inhibice syntézy proteinů vazbou na 30 S) Širokospektrý- účinný proti multi-drug res. G+, některé G- a anaeroby; není účinný např. na Proteus, Pseudomonas; vyvinut s cílem překonat rezistenci (na podkladě efluxu a ochrany ribozomů) na TTC podání: i.v. infúze široce distribuován, není významně metabol. v játrech; vylučován žlučí a stolicí (upravit dávkování u hepatopatie) NÚ: podobné TTC (včetně poškození zubů a teratogenity) Interakce: snižuje clearance warfarinu možnost snížení účinku p.o. kontracepce

Chloramfenikol silný inhibitor syntézy mikrobiálních proteinů. reverzibilní vazba na receptorové místo 50S podjednotky rychlá bakteriostáza poměrně široké spektrum, hlavně v oblasti G- - silně účinný na: H. influenzae, N. meningitidis, salmonely, některé kmeny Bacteroides, streptokoky, stafylokoky Farmakokinetika: absorpce je rychlá a úplná. Je dostupný jako palmitát (pro perorální užití) a sukcinát (pro parenterální aplikaci) dobře proniká membránami, prakticky do všech tkání u tekutin včetně likvoru eliminován je konjugací s kys. glukuronovou (zejm. v játrech)

Nežádoucí účinky: v GIT: nauzea, zvracení poruchy kostní dřeně: po dávce vyšší než 50mg/kg a delším použití než 1-2 týdny bývají pravidelné poruchy zrání ery - jsou reverzibilní. Aplastická anémie (1:25000 –40 000) patrně u osob s geneticky determinovanou predisposicí, v 50% irreverzibilní vznik nezávisí na dávce ani době podání Gray (šedý podle barvy kůže) syndrom: - u novorozenců zejm. nedonošených, - není vyvinut detoxikační glukuronidázový systém - podléhá TDM Syndrom probíhá pod obrazem multiorgánového selhání – hypotenze, šok Interakce: prodloužen t0.5 warfarinu, fenytoinu, tolbutamidu aj.

Indikace Pro potenciální toxicitu a dostupnost vhodnějších farmak je jeho indikace vymezena na: komplikované salmonelové infekce, tyfus závažné infekce způs. H.influenzae (meningitis, epiglotitis nebo pneumonie) meningokokové nebo pneumokokové infekce CNS u nem. s hypersenzitivitou vůči betalaktamům anaerobní nebo smíšené infekce CNS (absces) jako alternativa tetracyklinů u těžkých ricketsiálních infekcí

Aminoglykosidy AG mají hexozové jádro, na něž jsou připojeny aminocukry jsou baktericidní, inhibují syntézu bílkovin-váží se na 30S podj. aktivní O2 dependentní transport přes vnitřní část membrány, - nepůsobí na anaeroby kombinace s betalaktamy (brání syntéze buněčné stěny, která působí vůči AG jako bariéra ) usnadňuje penetraci pasivní difuzí vyvolávají fázi rychlého zabíjení (6 hod) po ní následuje fáze bakteriostázy - i v případě že koncentrace ATB jsou nízké tato fáze je také nazývána „postantibiotický efekt“ (PAE). Jeho mohutnost je dána velikostí Cmax , a typem bakterie. Je zesílen přítomností leukocytů. Kombinace s betalaktamy usnadňuje penetraci pasivní difuzí (betalaktamy brání syntéze buněčné stěny, která působí vůči AG jako bariéra). Proto se betalaktamová antibiotika mohou podávat nejlépe současně (nejlepší výsledky) či v průběhu dávkového intervalu pro AG. AG dominují v časné fázi zabíjení mikrooranismů (prvních 6 hod), betalaktámy mají opožděný vliv vůči opětovnému množení bakterií. Synergismus se projevuje i v PAE. PAE leukocytů a jeho význam i v nízkých koncentracích antibiotik vysvětlují rozdíly mezi PAE in vitro a in vivo: např.PAE 1.5 hod in vitro v porovnání s více než 10 hod in vivo pro gramnegativní tyčky se zkracuje u neutropenických jedinců na polovinu.

Výhoda AG: baktericidie, postantibiotický efekt, nízká cena Nevýhoda AG: vývoj mnohočetné rezistence - změna buněčné membrány bakterie, jež znesnadní průnik atb - receptor na S podjednotce může být vypuštěn, změněn inaktivace AG adenylací, acetylací, fosforylací Indikace: hl. infekce způsobené gramnegativy (Klebsiely, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas, Acinetobacter, Salmonella, Shigella) grampozitivy (Staphylococcus aureus, včetně kmenů produkujících beta-laktamázy, St. Epidermidis) Méně citlivé až rezistentní jsou streptokoky a entrokoky

per os se nevstřebávají, v GIT působí místně Farmakokinetika Absorpce: per os se nevstřebávají, v GIT působí místně dobře se vstřebávají po i.m. podání Distribuce: jsou rozpustné ve vodě nepronikají snadno do buněk a špatně do CNS a do oka Při zánětu mening se průnik zvyšuje (dosahuje asi 20% hladin v plazmě). Pro dosažení vysoké hladiny je nutno použít intrathekálního podání. Eliminace: nemetabolizují se vylučují se GF výrazně snížena při poruše renálních fcí V  případech renální insuficience se AG mohou kumulovat a vyvolávají toxická poškození. Jejich specifickou vlastností je, že dlouho přetrvávají v endolymfě a v ledvinách (48 i více hodin) - netilmicin Poruchy renálních funkcí : u nemocných s renální insuficiencí a selháním; u dětí v prvním týdnu života, zejména nedonošených pro nezralost ledvin; ve stáří, kdy se snižuje glomerulární filtrace z důvodu redukce krevního průtoku ledvinami.

Základní AG staršího typu (s vymezenou indikací): streptomycin R o z d ě l e n í: Základní AG staršího typu (s vymezenou indikací): streptomycin neomycin kanamycin novější AG, s nižší toxicitou gentamicin tobramycin amikacin netilmicin Nízké riziko Vysoké riziko Plazmatické koncentrace Cmax mg/l Cmin mg/l Cmax mg/l Gentamicin Tobramycin Netilmicin 6-8 0.5-1 8-10 1-2 Amikacin 20-25 1-4 25-30 4-8 Interpretace plazmatických koncentrací AG je následující: vrcholová koncentrace (Cmax) přímo úměrně determinuje baktericidní a postantibiotický efekt. údolní plazmatická koncentrace, tj. hodnota před následujícím podáním (Cmin) svým nárůstem zvyšuje možnost toxických účinků. Naopak, její nízká hodnota, by mohla signalizovat, že nebyly vytvořeny podmínky pro žádoucí baktericidní efekt AG. Z tohoto důvodu je rozsah Cmin je empiricky vymezen (tab č. ). Horní hranice Cmin predikuje možnost toxických účinků, dolní hranice Cmin predikuje účinek baktericidní. Odhad rizika toxicity aminoglykosidů podle plazmatických koncentrací v ustáleném stavu při intermitentním dávkování 3krát denně i.m., nebo 30 min i.v. infúzí

Nežádoucí účinky a toxicita: ototoxické (s incidencí 0-47%), a to vůči n. statoacusticus -akutní (po vysoké dávce) reverzibilní blokáda kalciového proudu ve vlasových buňkách -chronická ototoxicita doba expozice (AUC) je až v 50% ireverzibilní, nepředvidatelná, po 5-7 dnech léčby nefrotoxické vliv na renální tubuly reverzibilní ovlivňují neuromuskulární ploténku - vedou k myorelaxaci - inhibice deplece ACh z presynapt. zakončení hypersensitivní reakce - kontaktní dermatitidy Ototoxicita. Zpravidla se nejprve projeví poruchy rovnováhy (závratě) a tinnitus (pískání v uších). Ztráta sluchu postihuje nejprve vnímání tonů o vysoké frekvenci, později i frekvencí nízkých. Léčba: podání kalcia (kompet. antagonismus mezi AG a Ca+2) Ovlivnění neuromuskulární ploténky. (tento účinek je nevhodně zesílen podáním AG s narkotiky působícími myorelaxačně). Je důležité si uvědomit, že AG jsou jedny z mála antibiotik, jejichž účinek i toxicita úzce korelují s plazmatickými koncentracemi (lépe nežli s dávkou). Přitom rozsah mezi koncentracemi podmiňujícími účinek antibiotický a toxický je malý (AG mají úzké terapeutické okno). Tato informace spolu se skutečností, že se AG vylučují v metabolicky nezměněné formě ledvinami (glomerulární filtrací) napovídá, že všude tam, kde dochází k významné redukci glomerulární filtrace, hrozí kumulace AG, kdy plazmatické hladiny poměrně rychle dosáhnou hodnot podmiňujících toxicitu (t0,5 = 0,6-6 hod). Aby se toxickým účinkům AG předešlo, provádí se kontrola plazmatické koncentrace aminoglykosidů, a to zejména v případech, kdy ke kumulaci jsou vytvořeny předpoklady dané sníženou eliminací (provádí se jejich terapeutické monitorování- TDM Therapeutic Drug Monitoring).

Indikace: septické stavy infekce CNS infekce cest dýchacích (pneumonie) nitrobřišní a hepatobiliární infekce endokarditida komplikované infekce močových cest V monoterapii pouze u inf. močových cest, jinak v kombinaci většinou s betalaktamy U enterokokových endokarditid kombinace s ampicilinem Lokálně: krémy, masti, roztoky neomycin + bacitracin-(FRAMYKOIN) + polymyxin-(OTOSPORIN)

Makrolidy váží se na 50S podjednotku a inhibují tvorbu peptidů působí bakteriostaticky, na některé kmeny i baktericidně 1.generace: erytromycin, spiramycin, oleandomycin, josamycin 2. generace: klaritromycin, roxitromycin, azitromycin Erytromycin S p e k t r u m: grampozitivní mikroorganizmy stafylo, pneumo, strepto koky; tam, kde nelze použít peniciliny -- pertuse, difterie, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis F a r m a k o k i n e t i k a : v e formě estolátu je vstřebáván nejlépe má význačnou distribuci s výjimkou CNS, proniká placentou a do plodu exkretuje se do žluči, kde může dosáhnout 50ti násobku plazm.konc.

Nežádoucí účinky: GIT anorexie, nauzea a zvracení, cholestatická žloutenka- závisí na celkové podané dávce Alergie (horečka, vyrážky) je stále častější. Inhibice CYP450- při současném podání teofylinu, Pelentanu (jejich účinek je zvýšen pro sníženou biodegradaci) prodlužování QT intervalu, zejména v kombinaci s astemizolem, terfenadinem elektrická nestabilita myokardu projevující se jako komorová tachyarytmie „torsade de pointes“ rezistence je úplná zkřížená Indikace: Legionářská nemoc kampylobakterové infekce listerioza záškrt, ORL infekce aj.

se vyznačuje větší distribucí, pomalejším vylučováním Josamycin Spiramycin se vyznačuje větší distribucí, pomalejším vylučováním Josamycin ve srovnání s erytromycinem: -- dosahuje vyšších plazmatických koncentrací -- více působí na anaeroby, lépe snášen, neinteraguje s jinými léky (např. s teofylinem) Klaritromycin ve srovnání s erytromycinem je silněji účinný na G+ Roxitromycin dobře vstřebáván, velmi dobře se distribuuje (do tonzil, plic) prodloužený t0.5 je podáván po12 hod. Oleandomycin- dnes již obsolentní vzhledem k častým nežádoucím účinkům

Azitromycin – azalid – 15ti členný laktonový kruh mírně rozšířené spektrum - Chlamydie, E.coli, Salmonelly, Shigelly, Klebsielly, Enterobacter, H.influenzae (Seracie a Pseudomas jsou rezistentní) Farmakokinetika: po per os podání dosahuje nízkých hladin je podstatně více distribuován (asi 30krát více ve srovnání s erytromycinem) T 0.5 je výrazně prodloužen (až na 60 hod ) stačí podávat po kratší dobu (5 dní i méně) neovlivňuje CYP P450 Proniká také do makrofágů a leukocytů-jimi je transportován do zánětlivého ložiska. Díky distribuci a dlouhému poločasu je ve značně vysokých koncentracích obsažen ve sputu, tonsilách, plicích, žaludku, ovariích, uteru, prostatě. Potrava snižuje vstřebání.tj. l hod před jídlem či 2 hod po jídle, doporučuje se podávat nalačno

Indikace: infekce kůže způsobená S.pyogenes pneumonie exacerbace CHOCHBP infekce vyvolané H. influenzae a pneumokokem chlamydiální respirační infekce a urethritis gastrointestinální onemocnění Shigella, Salmonela, Campylobacter

Nová antibiotika příbuzná makrolidům Streptograminy, ketolidy a oxazolidony vývoj stimulován stále se rozšiřující rezistencí stafylokoků (MRSA) a streptokoků Quinopristin/dalfopristin streptograminy inhibitory syntézy bílkovin synergestic způsobem obě látky bakteriostatika, v kombinaci účinek baktericidní metabolizován v játrech Nežádoucí účinky artralgie, myalgie nausea, průjem nebo zvracení, hyperbilirubinemie rash nebo svědění bolesti hlavy

Linezolid oxazolidinone, syntetické antibiotikum léčba závažných infekcí způsobených gram-pozitivními bakteriemi streptokoky vankomycin-rezistentní enterokoky (VRE) meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) infekce kůže a měkkých tkání pneumonie (zejména nemocniční pneumonie) Nežádoucí účinky viz. ostatní makrolidy kandidóza alergické reakce, pankreatitida a zvýšení transamináz linezolid nemá žádný vliv na QT interval trombocytopenie periferní neuropatie a optická neuropatie

Telithromycin ketolid vysoce acidorezistentní významně metabolizován neinhibuje cytochrom P450 Nežádoucí účinky viz. ostatní makrolidy Méně časté nežádoucí účinky bušení srdce neostré vidění vyrážky prodloužený QT interval

Linkosaminy inhibují syntézu proteinů působí bakteriostaticky Linkomycin a jeho derivát clindamycin jsou antistafylokoková antibiotika působí i na Bacteroides a jiné anaeroby jsou málo toxické Clindamycin penetruje dobře do kostní tkáně, šlach a kloubů. vhodný u stafylokokových osteomyelitid u infekcí necitlivých na jiná protistafylokoková antibiotika. Linkosaminová antibiotika jsou vyhrazena pro nemocniční použití Linkosaminová antibiotika jsou vyhrazena pro nemocniční použití u nemocných s infekcemi kostí a měkkých tkání nitrobřišní smíšení aerobně anaerobní infekce v kombinací s aminoglykosidy) hlavně u infekcí, které vznikly v souvislosti s chirurgickým zákrokem v dutině břišní.

CHINOLONOVÁ CHEMOTERAPEUTIKA baktericidní látky společný mechanizmus účinku tj. inhibice bakteriální gyrázy enzymu zodpovědného za správné splétání a rozplétání řetězců bakteriální NK v průběhu G fáze buněčného cyklu 4 generace podle antibakteriální aktivity průniku do tkání šířky antibakteriálního spektra

1. generace - kyselina nalidixová, oxolinová, pipemidová Chinolony 1. a 2. generace 1. generace - kyselina nalidixová, oxolinová, pipemidová 2. generace – ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, pefloxacin, norfloxacin, rosoxacin působí především na G-mikroorganizmy. Indikace:  terapie infekcí močových cest, kapavka schopnost rychlého vyloučení do UGT, a to asi 20% v nezměněné podobě s baktericidním působením v moči Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení neurotoxicita (nebezpečí křečí), bolest hlavy, závratě bolesti v kloubech KI: novorozenci, při epilepsii, v prvním trimestru gravidity Jejich sérová koncentrace je nízká a nedosahuje dostatečných hladin pro léčbu systémových infekcí. Pouze norfloxacin vykazuje vyšší terapeutické hladiny v některých tkáních, léčebně se však nevyužívá. Kyselina pipemidová (a norfloxacin) obsahuje ve své molekule piperazinový kruh. Je metabolizována cytochromem P450 v játrech a vykazuje proto významné lékové interakce, zejména při současném podání s teofylinem, cyklosporinem a některými nesteroidními antiflogistiky. Jednotlivé léky se nesmějí podat dětem do 15 – 18 roku věku. Důvodem je obava z možné inhibice růstu kloubní chrupavky, která byla pozorována v preklinických studiích u mláďat.

- gatifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin Chinolony 3 .generace - gatifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin Léky s těmito úč.látkami nejsou v ČR registrovány léčiva se širokým antibakteriálním spektrem G+(s výjimkou pneumokoků) i G- (včetně Klebsiella spp., Proteus spp. a Pseud. a.) chlamydie, mykoplasmata a M. tuberculosis v plazmě a tkáních dosahují „cidní“ hladiny tvoří chelátové vazby s vícemocnými ionty (současné perorální podání s antacidy, solemi železa nebo zinku snižuje vstřebanou frakci léčiva) současné podání některých nesteroidních antirevmatik může vést ke vzniku křečí Ciprofloxacin, enoxacin, pefloxacin obsahují ve své molekule piperazinový kruh a vykazují proto významné lékové interakce, zejména s teofylinem, cyklosporinem a některými nesteroidními antiflogistiky. Injekční formy jsou chemicky inkompatibilní se všemi beta-laktamovými antibiotiky a měly by se proto podávat odděleně.

Sparfloxacin - používán výhradně jako rezervní antibiotikum Účinný na většinu multirezistentních mikroorganizmů pneumokoky penicilin rezistentní meticilin rezistentní stafylokoky vankomycin rezistentní stafylokoky a enterokoky rezistentní anaerobní mikroorganizmy Indikace: infekcí horních a dolních dýchacích cest infekce UGT, kapavka infekcí měkkých tkání a kůže KI: ne dětem do 15 – 18 roku věku inhibice růstu kloubní chrupavky výjimkou je pouze cystická fibróza Jejich účinek snižují až antagonizují nitrofuranová antibiotika.

gemifloxacin, trovafloxacin, sitafloxacin Chinolony 4 .generace gemifloxacin, trovafloxacin, sitafloxacin Léky s těmito úč.látkami nejsou v ČR registrovány zesílená aktivita vůči G+ kokům a některým anaerobům Nežádoucí účinky chinolonů: alergické kožní reakce, fototoxicita nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem bolesti hlavy, vzácně křeče KI: pacienti mladší 18 let gravidní, kojící ženy, nemocní s epilepsií Po perorálním podání se vstřebává relativně dobře, jeho biologickou dostupnost snižují adsorpční antacida. Má velmi dobrou penetraci do tkání a tělesných tekutin.

Sulfonamidy strukturální analogy kyseliny paraaminobenzoové (PABA) - soutěží o vazbu na enzym, který ji inkorporuje do kyseliny listové syntéza kyseliny listové je pro mikroorganizmy esenciální  bakteriostatický účinek Indikace: dnes v kombinaci s trimethoprimem. blokuje metabolizmus již vytvořené kyseliny listové (její přeměnu na tetrahydrofolát) dihydropteorátsyntetáza dihydrofolátreduktáza PABA kyselina kyselina Puriny DNA dihydrolistová tetrahydrolistová Sulfonamidy Trimethoprim Farmakokinetika: velmi dobře pronikají do tkání a sekretů udržují zde účinné koncentrace déle než 12 hodin Eukaryotické buňky kyselinu listovou nesyntetizují, mají schopnost ji přijmout v hotové formě.

Nežádoucí účinky nauzea, zvracení alergické kožní reakce, fototoxicita hemolytická anemie, trombocytopenii, eozinofilii ojedinělý- Lyellův nebo Stevensův-Johnsonův syndrom selhání ledvin zkřížené alergické reakce s chem. podobnými diuretiky furosemidem a thiazidy mohou precipitovat v moči při neutrálním a kyselém pH krystalurie, hematurie, močová obstrukce prevence : dávat přednost ve vodě dobře rozpustným sulfonamidům (sulfisoxazolu) dostatečný přívod tekutin. alkalizace moče přívodem 5-15 g NaHCO3 per os

Vstřebávající se sulfonamidy vylučují se převážně glomerulární filtrací v odlišné míře jsou zpět reabsorbovány v renálních tubulech krátkodobé (po 4-6 hodinách) sulfisoxazol střednědobé (po 12 hodinách) sulfamethoxazol dlouhodobé (tj. 24 hodin) sulfamethoxidin s velmi dlouhou dobou účinku sulfadoxin – preventivně používán pro profylaxi a léčbu malárie 1x týdně, event. 1x 14 dní Nejužívanější kombinovaný lék je kotrimoxazol (tj. sulfametoxazol + trimetoprim) v BISEPTOLU, SEPTRINU infekce močových cest, sinusitidy, kapavka u pacientů přecitlivělých na beta-laktamy nokardiózy, schigelózy a tyfus

Nevstřebávající se sulfonamidy podávané per os ftalylsulfatiazol -  terapii infekčních průjmů s anaerobní etiologií - před chirurgickým výkonem na střevě sulfasalazin - terapii ulcerozní kolitidy ( štěpen bakteriemi na sulfapyridin a 5-aminosalicylát- protizánětlivý úč.). mesalazin s postupným uvolňováním účinné látky v horním jejunu podávané lokálně sulfatiazol - zejména k léčbě popálenin déletrvající aplikace může vést k alergickým projevům a vzniku rezistence

Nitroimidazolová chemoterapeutika metronidazol baktericidní na anaerobní infekce a protozoa - Trichomonas vaginalis - Entamoeba histolytica a - Giardia lamblia. Indikace Terapie sepse v břišní chirurgii a v dalších chirurgických oborech ornidazol a tinidazol mají podobné vlastnosti delší biologický poločas

Metronidazol ve formě p.o. a i.v. prostupuje všemi tkáněmi prostou difúzí dobře proniká do mozkomíšního moku koncentrace v buňkách se rychle přibližuje extracelulárním vylučování léčiva i jeho metabolitů se uskutečňuje hlavně močí zvyšuje citlivost nádorových buněk k záření. Nežádoucí účinky nevolnost, bolest hlavy, sucho v ústech nebo kovovou pachuť moč může být tmavá nebo červenohnědě zbarvena průjmy, zvracení a leukopenie flebitida Po metronidazolu se také objevují účinky podobné disulfiramu (antabusový efekt)

Claus Simon, Wolfgang Stille: Antibiotika v současné lékařské praxi D.Lincová, Hassan Farhali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie Mary.J.Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe: Pharmacology 2nd edittion-Lippincott‘s illustrated reviews

MUDr. Jolana Cermanová Ph.D. Ústav farmakologie cermanovaj@lfhk.cuni.cz Telefon: 495816283